Гидрохлорид 4-амино-3-окси-3-фенилбутановой кислоты, обладающий гипертензивной активностью

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

C00HAЛИСТИЧЕОИИХ

l%CAYS JIHK

I (1В !1И

SU, А1

ГОСУДФРСТОЕННЮ КОМИТЕТ ССС1»

flO ДЕЛАМ ИЭОЬРЕТЕНИЙ И OTHPbtTMA

ОПИСАНИЕ ИЗОбРЕТЕНИЯ " :/ . К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1.

1 (21) 2990100/23-04 .(22) 08. 10.80 ,(46) 07.10.88. Вщл. Ф 37 (71) Ленинградский государственный недагогический институт им. А.И Гер- цема и Волгоградский государственный иедицинский институт (72) В.b.Ïåðåttàëìí, О.С.Васильева,.

А.А.Смирнова, H.È.Çîáà÷åâà» Г.В.Ковалев, И.Н.Твренков» Т.H.Ñåðõà÷åâà н N.Ì.Фо»Мн (53) 547.466(088.8) . (56} Авторское свидетельство СССР

Ф 245996» кл ° А 61 К 31/325»21 Обе63

ai> 4 С 07 С 101/30, А 61 К 31 195 (54) ГКЛРОХПОРИД 4-Ажио-3-ОКСИ-3-ФЕНИЛБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ

ГИПЕРТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Гидрохлорид-4-амино-3-оксм«3-

-фенилбутановой кислоты формулы

Оп

I йС .-М,К -СН,— С- СИ СОок

1 (.6Н5 обладающий гипертензивной активностью.

1 2

Изобретение относится к классу, НК-спектр, cM . 1690, 1740 {С О); аминокислот, к производному гамма- 3200-3650 (ОН, NH) . амикомасляиой кислоты, а.именно к Стадия 2. Гндрохлорид 4-амино-3гидрохлориду 4-амино-3-окси-3-фе- -окси-4-фенилбУтановой кислоты. нклбутановой кислоты, который обла- . О, 1 г (О, 005 моль) этилового эфира дает гипертезивной актинносч.ью> 2-этоксикарбоннл-4-ацетиламино-3-окИзвестно соединение, имеющее близ- си-3-фенипбутановой кислоты кипятят кую структуру к данному веществу, - - c 10 мл раэбанленной НС1, (1: 1) с об- гидрохлорид 4-амнно-3-фенилбутано- 10 ратным холодильником в течение 9 ч. вой кислоты (фенибут), который не об- Гидролкзат фильтруют через пористый ладает заметным действием на уровень стеклянный Фильтр, упаривают в вакуартериапьного давления. Кроме того, уме 10-15 мм рт.ст. Выделяют 0,06 г, предлагаемое соединение обладает в (88K) гидрохлорида 4-амино-3-окси-3"

2"3 раза меньшей токсичностью, чем 15 -феннлбутановсй кислоты с т.пл. 172 С о фенибут. Синтез этого соединения яв- .. (Разложение). ляется двухстадийным и заключается . Найдено,М: С 52, 13; Н б, 14„ в получении этилового эфира 2"зток« .. И 6,01. сикарбонил-4-ацетиламиио-3-окси-3- С, Н, N0>C1

-фенилбутановой кислоты путем взаимо-20 Вычислеио,X: С 51,83; Н 6,04; действия броммалонавого эфира с сд- Н 6,04.

-ацетнламиноацетофеноном в присут- HK-спектр (перфтор, масло),см" ствии цинковой пыли в безводном орга- .,1720 (С О); 2700-3700 (ОН, ОН), ническом растворителе нри нагревании Гидрохлорид. 4-амнно-3-окси-3-фес последующим выделением продукта 25 нилбутановой кислоты обладает отчети пснжедующим гидролизом его соляной ливым гипертензивным свойством,спокислотой. собностью повышать насыщение мозговой . Пример 1. Стадия 1. Эти- . ткани кислородом, снижает тонус моз

° ловый эфир 2-этоксикарбонип-4-ацетнл, . говых сосудов н увеличивает мозговой амино-.3-окси-З-Фенипбутановой кисло- 3Q кровоток. . ты. Это вещество среди аналогов ГАИК

Смесь 3,59 г (0,015 моль) бромма-, единственное, которое имеет относилононого эфира и 1,45 г цинковой пы- тельно высокую гипертенэивную актнн-. ли в 12 мл безводного бенэола иагре- ность и низкую токсичность (А) вают на водяной бане. И нагретой 2084 мг/кг).

-35 смеСИ при ивают несклько милпнт- Влияние данного со,динения на . ц + . сердечно-сосудистую систеМу испытыноацетофенона в 12 мл безводного тет- ват на кр ах и кошках, Живот рагидрофурана. Послефачала реакции .. наркотизируют жмбуталом (50 мгукг постепенно прикапывают несь Раствор 40 вйутрибрюшинно). Уровень системного . . артериального давления (CAg) регитрируют в общей сойной артерии обычным" . ют.смесь при нагрева и на водяной . Рт РР ь о о Д л н способом. Минутный объем крови (МОК) бане в.течение 1,5 ч, затем охлажда.ют до 5 С и разлагают 40 ма 2Ж-ной определяют методом тер чодилюцин; ОбУксУсной кислоты Смесь экстРагиРУют 45 щее, периферическое .. сопротивление эфипомю эфирные вытяжки пРомывают +o (ОПС) рассчитывают по формуле Виг« лодкой водой, 5Х ÿèì раствором ИаЯСО, .герса. Ударный объем (УО), работу снова холодной водой-и.сушат над без-.. левого желудочка (рдЖ) определяют

@ 0q P+c+Bop++ отгоняют расчетным caocoaoM Q

Выдепяют 3,33 г.(643) зтиповОго эфи ца судят по ЭКГ которую регистрира 2-этоксикарбонил-4-eQe>>

g 4,40, 4,36,, свободном понедении, другой в наружную яремную,вену для введения данВычислено,g:. C 60 50; 6,811 ного вещества. Животных берут в опыт через 2-3 дня после операции. ВлияМ 4,15., с

1428750 ние соединения на мозговое кровооб- определяют в еляют в опытах на белых мышах, ращение изучают методами реоэнцефа- Данные обрабатывают по методу Миллера> лографии и флуометрии (РКЭ-.2), Ре- : и Тейнтера. гистрацию интенсивности кровотока . 5 Резу

Рез льтаты испытаний. в сосудах мозга реографической мето- В опьггах на наркотизированиых крыдикой осуществляют с помощью реогра- сах отмечают отчетливо р д а т отчетливое продолжитель-, ение САл после внутривеннофа типа 4-РГ-1А на 4-канальном эн- ное повышение САл цефалографе (4ЭЭГ-3). Под. нембута- го введения с д

1 е ения соединения В !868678 в ловым наркозом (50 мг/кг) предвари- 10 дозах 10, 25, 5

25 50 100 и 200 мг/кг. тельно отпрепаровывают мягкие ткани головы в двух .точках лобной и в ном виде представлены в табл.1.

Влияние соединения на уровень сис" двух точках затылочной области вывотемного артериального давления и продят игольчатые электроды диаметром ол тельность cocóäècòoão действия

1-2 мм для регистрации суммарного: 5 дол%и ел из чеяо также на наркотизированных кровотока моэгав орбитально-затылочном изу и ненаркотизированных кошках в своотведении. Интенсивность кровенаполнения оценивает"ся по реографиче- бодном поведении. ьном обь- В табл.2 приведены данные об измескому индексу I, относительному o аньм сосу ов судят по показат "" А/т "- " " " " 1868678 нием соединения Р

В табл.3 приведены данные об измести анакротической фазы реограмм к длитель .Ости всего. сердечного ци денни под вли вь аженно" в ПРоцентах Тота ный 25 9 1868678 д эе 50 иг/кг (ср„ние изучают методом флоуметрии с исполь . гя эованием электромагнитного расходоследуемого соединения были проведен одной внутренней сонной артерии.

В отдельной серии экспериментов изучено влияние соединения на напря- OHC FSN ча т ту е ч жение кислоРода в стРУктУРах голов- ний (ЧСС), УО. Установлено, что . ного мозга и бедренной мышце крыс. опытах на кошках данное со имение

35 oKa9bt8aeT еще более выраженное гНперфй ЬР-7. Рабочим электродом служит тензив ое действие. электРод с диаметРом Рабочей повеРх- дан е о влиянии соединения нос™ О, 2 мм, изготовленный иэ плати- Р 1868678 в дозе 25 и 50 мг/кг на осны высокой чистоты (99 99%) . Элек- новные показат ли центр ьной гемотродом сРавнениЯ (вспомогательным 40. динамики в опытах на кошках (по 5 наЯвлЯеТсЯ каломельный электРод. зУ- б ений с ка ой дозой) иведены чаемое соединение вводят в дозе .

50 мг/кг внутрибрюшинно в виде водного РаствоРа. В каждом опыте на- Таким образом, полученные данные пряженне кислорода определяют в се 45 в опытах на крысах н кошках свиде ми точках (общее количество 210)., тепьств,"ют.о том, что соединение

В отдельной серии экспериментов иэу- ш 1868678., в дозах 10 25 50 100 чают кислотно-щелочное Равновесие по- и 200 мг/кг обладает отчетливьгм и сле внутрибрюшинного введения веще- продольжительн гипертензивным дей,ства в дозе 50 мг/кг в виде водного 50 ствием. -Доза 100 мг/кг являлась ми раствора из расчета ов 1 мп иа 10 г . Ммм,ьной дозой, при введении которой а Оп еделение .параметРов кисло уже наблюдается выраженное повышение веса. предел но-щелочного равновесия проводят по САд. Наибольший гипертензивный эффект эквилибрационной методике АстРупа отмечают после введения исследуемого . иа анализаторе кислотно-щелочного соединения в дозах 25,50 и 100 мг/кг

"АВС-1 Acid-Âaâå Сатй". . .особенно при его введении ненаркоам Гипе тенэия в фирмы Radiometer. СореаЬа8еппопу ;. тизированным кошкам. иперт ченные данные статис этих опьггах развивается постепенно и тываются. Острую токсичность (Ыув): ; сохраняется в течение 3-4 ч.

1428750 рах головного мозга, для сравнения также регистрируют напряжение кислорода в бедренной мышце (табл.б). . Полученные данные свидетельствуют о том, что после введения соединения В 1868678 выраженно и статистически достоверно пЬвышается на.пряжение кислорода в тканях головного мозга. В то же время повышение напряжения кислорода s бедренной мышце выражено менее значительно.

Известйо, что на тонус мозговых сосудов существенное влияние оказывает изменение рН крови. Для выяснения действия соединения з 1868678, на показатели кислотно-щелочного равнове- сия, и газовый состав крови проведена отдельная серия экспериментов, суммарные данные которой прн введении соединения и дозе 50 an/êã представлены в табл.7.

Исследуемое вещество вызывает не:значигельные изменения кислотно-ще-. лочного статуса организма, статистически недостоверные, находящиеся в предепах нормы.

Таким образок, уф„p-дизамещенного соединения У 1868678 в сравнении с феннлбутом появляются новые фармакологические свойства - отчетливые гнпертензивные свойства, способность повышать насыщение мозговой ткани кислородом, снижать тонус мозговых сосудов и.увеличивать мозговой кроваток.. Это вещество среди аналогов

ГАИК единственное, которое имеет относительно высокую гипертенэивную активность и низкую токсичность.

Таблица

Ю Ф O&W\

Изменение САД, 3 к исходному, .через период, мин

Копичество

Доза, мг/кг

В момент 5 15 .,30. 45 введения

60 опытов

+41 6, 1, +1013 + 1 1+4 4

+917 +18+4, 7 +14+4 3

+ +

10 .6

+16+3,9 +9+5

Ф

+ 1;544, 1 +12+3 +10«4

+5+2,4

+15+3, 2 +1913,5 +17+4

50 5

Повышение САД при введении соеди- . нения Р f868678 происходит вследствие. увеличения сердечного выброса. ОПС меняется менее значимо и., как правило, кратковременно. ЧСС в опытах на кошках практически не меняется, а

УО возрастает параллельно изменениям

КОК. РЛЖ значительно возрастает в первые 30 мин, а в последующем она 10 уже существенно не отличается от исходной, В отдельной серии экспериментов е на наркотизированных крысах изуча ют влияние соединения В 1868678,на мозговое кровообращение методом реознцефалогра4ии.

Суммарные данные, представленные в табл.5, свидетельствуют о .том,что соединение Ð 1868678 в дозах 50 и 20

100 мг/кг выраженно увеличивает реогра@ический индекс и относительный обьемныйпульс,уменьшает тонус це" ,ребрапьных сосудов (уменьшение А/Тх х1003 на 20-303). Указанные измене- 25 ния показателей РЗГ позволяют считать, что соединение В 1868678 увеличивает кровенаполнение мозга и уменьшает тонус мозговых сосудов.

В отдельных экспериментах, в кото.рых регистрируется суммарный кроваток в магистральных артериях мозга методом фпуометрии, также отмечено,, что соединение Р 1868673 выраженно увеличивает мозговой кроваток, что согласуется с данными РЭГ. В целях дополнительной оценки влияния исследуемого соединения на мозговое кровообращение изучают его влияние на напряжение кислорода в структу+9+5 +13+5 +10+6, 3

1428750

Продолжение табл.1

° В«В

Изменение САД, Х к исходному, через период, мин, 5 15 30 45

Доза, мг/кг

В момент введения е

Ю Ю

° ° в

+1425 +1914,5 +1814,5

t11t4 +13+4 +16+3,7

ЮВВ

«««««»

+15+4 +15+4"

100. 4

+9Ф6

-3+ 8

+16+3, 7 +14+3

200 4 е

Статистически достоверные изменения САД.

Таблица 2

ЮЮЮЮ « ° ° « Ю Ю»

° В

Изменение САД, Х к исходному, через период, мин

180

В момент введения

+13+4 ..: +14+3 +15+4 . +12 4 +1 1+ 5 +9t3

+бй5

+17t5 +16+7

+20+4

+14+6 tt8t9

+20+4

50, 4

+813,Таблнфа3

° в ««в юв юв ° вюююювв«вю .Изменение САД, а к исходному, через период, мнн

Ю ° ВЮ ЮВ Ю Ю йв«

10 30 . 60 90 . . 120 l80 240 . +27 10 +20з6 +14%9

Ю«Ю

Иснодное САД, мм рт.ст.

1 момен введения,,1 г, 10819 3 t23t6 . + 2847:+28t7 +2818» +24t18

В «в В«ВВ

Таблица 4 зменения показателей кровообращения, Ж к исходным еличинам, аесае введения соединения через время, мин

Показа тели гемодинами

Доза, мг/кг

30 .. 60 120 180

ФВ««в«вю»ЮВФЮ«

Ю ЮВВЮЮ ЮЮВВ

25 +21 fб,7 +1014,6 +14 4, 1 +23+7,9

+17+6

+14t7 2 50 +16+3,3 +17+6,2 - +19+5 . +15 9

+1Ж6,3

:, +9+6

". МОЕ вв

Колич ест«. во опытов

Копи чест во набл дений

25 +ЗОЮ,2 +32+9 " +8+6

"1

3428750

Продоакение табл.4 ввюеамюююю

Доэ Й.р

ai /кг м4йнЬеа юае еааа не еее Цо

Фел

Ее юаееаваа аааеююавмевююмавюм «еевеваеевюююеаююмеееюю»«еааеаеюев» ев»евеваеа»а авю

Изменения показателей нровообрещения, 3 к исходным

«еличинам, восле введении соединения иерез время, мин юавюав«ае Звнеююююевеа аваеюмаееаеаюю юаеюаееааеюююеаа 0 ЗО Ьо . МО 180

° Вюаееамм анею ю»еа

° ееюавеенваеваеаавюа ююююююевюмюав еаа юе мюююа юае мо

36l

50 . 24+5,8" . +18%5 3 +12+7,+. +5 7 . +2+9 4

° .. °

ОЦС:

25 : +1ЩЭ:: —:.,24+5 2 : +818, 4, . +19+7» . 4»б

ww&&l&owwa e&la маеваае еаваемм«»ееамюеамаеа » м ю»юмююю»м»»» евае

50 .. -7Я,+: ..: -.И6,4.-: +б3ф,5...е. +928,+ +1М8 ,!

ЧСб;: .::,;. : :. 25 - +8+7,5 - 4647 " . +бф7.: - +М7 +И8

° еа»»»»»»»юм«еввевн нФЕа вйбаеюмммю ее«ее «еа ° »» в.»»a»»»»»a»»»»»»»ю» а юю»еа

5О -З и . -.5+ - +i48. +а8 . +Ц0,3

, е е

I "

I с

25 +5845,3, +24+6:,9 +3+7,6 . +4+7 +15+3,8

»«ее»маеюммеймае»юм»веавваммеа»М енвваюеа»мм»»»»»»»»е ° в»»»»»а

50 +26+9,8.::: +2349,6. . +Ямб; .: .,:0»8 . -419,2

,а .., . в

PJN . .:::; : 25;:+2744в8 : . +2216»5 +7+9 9 +16240@7 + 838в3 авва«евам» ° е»вю»»ююм»в»ай»юмю»аеюеаюа е«ееюевюев«еее еаа ° юю аее»юю «юе ° е» ю «ае вю»е» ,, 50 +39»7,1 -,-+17О,.); +1.6+7,3 ., +30»9 +8+8

«е еаавааавевавйий мююавееаеам»ю»юю@вюме«йаамаеееавамм«аа Енаеа» мю а»»»»»»»»«»»«»»»»»»»»»»»»в»аее i е.

Й р й,м е ч а н и е; "+" - уэелияение, "..-" ..-. .уменыение "+" — изменения нокаэате4ей, статиестичфски.:достоеерные (Р z 0,05), 1 .,,, ° е

Таолкца3

Ъ

М. ае

f е.- — -е

° доаае Иакакаккй.кокааатакай: раеоэкцафалеррафщк, и к какошкам заквакай марав каркод,.кк» щ /a : нее»"в»

5,: ., . ::.,.:::: .,: ..;И.., aaoI «в «»е ЬЕ ««a a«a«««е В«в « « «a a««o . @»00 р

1 О .-. -.3;ж,9:-8,4+7,З -И,:4ИЭ,О В,И+В,З:.. 2,В+З,9. З„9+4,7. 4,0Е+3,"6 В,в+0,3 .50.,:;. ™3 6+4,8 -t6,8+4,2 «0,3+1 0 ™l 2+0,6 4;.1+1,8 -9,7+4,3 -ЭД+!2,3 -2+0,7

f .200 ;, «9,8+1,6 -25,7+2,7 4,3+5,14 0+1,0 . 4,9+2, 2. «35,,4+4,3 -39,8+6)7 0,410,7

/ в е.

° е««ее» aaaa « «а ««««a«»«aaaaa

«еееф4еееев

° /. Ц Р Е.еК а Ч В К. К а А a - УГОП КаКИОКа .аааатВЛаКОй К ВКаКРОтКааСКОй фаза аРКВОй. е е е

1428750

)2 а

11РОДОЛаЕяЮГЕ табл.5 (° ЮЮ Ю

° o»o)IH Ю ЮИ ° И ° е и ФЗЬивваиил воваеателай раоэвцафалогра@ии) 2 к «офолввн Ъмличивам, чарва «àþ«îä) иив ееюеееюааююееюю ю юе аюе июЮю Ю Ю Ю И ВЮ

30 45

РР2. 1002 . е

РРХФ р 1002 (6. сб

10 2,4+6,6 -1,5+13,3

-6+10, 7

50 9)3+4)3 4,0+5,7

12, 1+9,4

200 1)6+2)0 22)8+0)7

40

3аалм в ° 6

Измвяввмв мвлраввммл ewenopone, se) рт.er,.весла еведвлмл севдммвлмв э nose 5O и)/кг

ФтатввтФм» »Ю. y0) ° стра)(туре» телевик е анна, »»

Делаю фатва»

30 40 60 75 90

45 ене- .15 вс)1т вввеев дае ( имв

СЭ,6 41)5 41)В 4З,В

45,4 46,7 47 ° 5 б9,2 46)1

43)1

3)ОЭ 4)42 4)67 S ° 1 4)91

3,60. 3,60 3,56 3,56 3,03 ф - . 3,41 5„10 5,4В 4,54

ЮЮ» ЮЮЮЮ

Ф

31 34,3 37.7 40 9 42,4 ф 2 4)70 3)47 3)60 ф . 30,71 43,62 43,66 45,39

0+0) 6 3,1+4,7 0,9+6,1 . -21,4+7,7 -1,бв0,9

17)4+9)9 +3,2+0,7 .-11)4+0,12 -33+9 1 . 8, М12,3 "6,1+1,Э

0)0)6 5+5,9 23,1+6,8 . 23,!+10,1 -0,440,3 нанна Ванна нина»» aaa ° Вайаtaaa (а »анни) анен aa ° введвммл черве) мк(46,10 44,7 45 ° 1 39,67 43 ° 24 41,6 43i3 45,6 45,3 б1,9

5)4В . 5,61 5,41 5,4 t . 5) 76 5,68 4,66 5,04 Э (9 5,17

1428750

0О оъ мь о ф

Ю ьа

«»3 и

A а« .«Ч

«Ч м

Ю»

CI

° ь о.

Ф3

° е м л о

° ь м

3»Ъ л

03

Я 3

33Ъ

Ф

° ь о

«Ч

33Ъ

Ф

4t

«»Ъ

Ю

«3Ъ

00 л

+I м

° Ь

Ю м

Ф

Ю л

° фь

3»

30 ф о О ф

О х ж о а

О

3 ф

»

Х 03

«Ч

«»I м

Ф

»О м

Ь о а! л

Ю

»О

«Ч

° ь

Н »О

° ь

° ь о а3

»30

° ь

tl о

3 Ъ

° \ л

«»3

М

М

I л О1

О 00

«ьЪ

« Ъ

Ф

Ф Ъ

+I ° м

3«Ъ

74

- а

° ь о,. 00

° \ м

0 о

0О

° ь м а3

Ю

+I

В

Ю»

< 3

° ь

Ф"Ъ

° \

33Ъ л

° Ь о

i !

«Ч

+3

° Ю

Ю

»I

3Ъ

Ю

+3 чЭ л

3Л

° ь

-э о

«3» ьь м

»3

° ь аО

° ь

СьЪ

«0

МЪ е

«»3 н чЪ

« Ъ

МЪ

Ci

Се о

t3 о

«ьЪ

«3Ъ о

»Ct

1 ° а3. о ьь

«Ч ьь

Cl

+!

Ю м

«Ч л

° ь

Cl

«Ч

Ь

Ф

ФьЪ

«ьЪ о

° ь

Ф

«»Ъ о сО о м

Ф

° \

33Ъ

«Ч 2

° ь о

+3

4 3ь

3«Ъ м

° ь о

Ф

«ь 3 м

° \

»ь3 %

Ф

«Ч м е. а3

МЪ

O л

33Ъ ф л . Эь о

+!

»О Э

t °

Ф\

3«Ъ л

° ь о

43

ЪО . о

«ььЪ

Ф

С0

Ю о

М л

«Ч

Л ь

O о

-н

«Ч

33Ъ

33Ъ

КЭ

Itl о

Я

«3Ъ

° !.

3 » °

Ю о

° и м

00 о а3

«ь!.«. 3

C3 м о. а

С:

+I

МЪ

Ф !

° ь

»ь»

3»Ъ о

00 о

00 о° \

С3

+3

3/Ъ

Ф Ъ

Ф

3»»

° ь

Д м. о м мЪ

Ф Ъ

Фь л» о а о

+I . Ф3

0О «3Ъ

3»Ъ ...3»Ъ

° ь еь

3»» Л

03Ъ

«ФЪ

° ь

3! а . ф

j 1 3

a). -"3 .. !) ьЪ й

I но.

«О «.

ov o.

I0 C4 $.

° е ф

° еьg Х

el О 03

0! 0!

g ©g ©Ф

30 жоц еао

Ы ффф

0Сф ф. о фЗ ь0 Q I

И2 0!

33! Рь CI ф 30И ф ф еФ о ! 0»ь

Я

О, х

° »ь 0!

Се й(5 03 х О о х

° е

Ig

О

Ю CC

Х !

Ç «É

О 00

03

0t, а