Способ получения оптически активных кеталей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению оптически активных кеталей формулы I Вг-СОч нЛ Н СОРз QX Аг CH-RI X где Аг - фенил, замещенный килом или атомом галогена, нафтил, замещённый низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или атомом галогена; R - С1-С4-алкш1; R и RS одинаковые , гидроксигруппа, -OR4 или N - (Ry) (R) -группа, где низший алкил; Rj- и R - оба С -С -алкил; X - атом С1, J или Вг, гидроксигруппа , низшая ацилоксигруппа, 4-метилфенил-сульфонилоксигруппа или низшая алкилсульфонилоксигруппа; атомы углерода , помеченные звездочкой, находятся одновременно в R и S конфигурациях , которые используются в медицине. Получение целевых соединений ведут из L (+) или В(-)-винной кислоты или ее производного формулы R1-СО-СН(ОН)-СН(ОН)-CO-R3, где R и Rj имеют указанные значения, и соответствующего кетона или кеталя формулы (R-,0) (Ar)-C-(ORg) (CHX-R) , где Аг, R, и X имеют ук.азанные значения; R7 и Rg - С -С -алкил, в токе инертного газа в присутствии трифторметансульфокислоты или и три- i алкилортоформата . при 50-90 С (в случае использования кетона) или в присутствии тионилхлорида и метансульфокислоты при 65-125°С (в случае использования кеталя). Процесс ведут с выделением целевого продукта формулы I, где ,OR, .или переводят его в соединение формулы I, где , действием сильного основания с последующим подкислением или продзпст :формульГ I, где , переводят в соединение формулы 1, где N(R5)(R), действием амина. , § ш Oil Од Ф 1 оо ы

.СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТЬНЕСНИХ

РЕСПУБЛИН ду 4 С 07 D 317/30

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ "

К ПАТЕНТУ

В2-СО.,М М..Н

Ar СН-R

X (21) 3886209/23-04 (22) 05.04.85 (31) 7206А/84; 7207А/84 (32) 06.08.84 (33) IT (46) 15.10,88. Бюл. У 38 (71) Дзамбон С.п.А. (IT) (72) Клаудио Джордано, Грацьяно Касталди, Фулвио Уггери и Сильвия Кавиккиоли (ТТ) (53) 547.841.07(088.8) (56) ЕР У 0101 124, В1, кл. С 07 С 67/475, опублик. 1983.

Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, т.1, с.584. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ КЕТАЛЕИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, s частности к получению оптически активных кеталей формулы I где Ar — фенил, замещенный С1-С -алкилом или атомом галогена, нафтил, замещенный низшим алкилом, низшей ал- . коксигруппой или атомом галогена;

R„- С1-С4 алкил; Rq и К - одинако„,SU „„1431678 А 3 вые, гидроксигруппа, -OR или N— (R ) (Rq) -группа, где R, — низший алкил, R+ и R — оба С,-С,,-алкил, Х вЂ” атом С1, J или Br, гидроксигруппа, низшая ацилоксигруппа, 4-метилфенил-сульфонилоксигруппа или низшая алкилсульфонилоксигруппа; атомы углерода, помеченные звездочкой, находятся одновременно в R u S конфигурациях, которые используются в медицине.

Получение целевых соединений ведут из L (+) или D(-)-винной кислоты или ее производного формулы

К, СО СН(ОН) Сн(ОН) СО К, где R и R имеют указанные значения, и соответствующего кетона или кеталя формулы (R O) (Ar)-С-(OR>) (СНХ-R„), где Аг, К, и Х имеют указанные значения; R и R — С1-С "алкил, в токе инертного газа в присутствии трифтор" метансульфокислоты или Н ЯО и три. алкилортоформата . при 50-90 С (в случае использования кетона) или в присутствии тионилхлорида и метансульфокислоты при 65-125 С (в случае использования кеталя) . Процесс ведут с выделением целевого продукта формулы I, где К =К =ОК,.или переводят его в соединение формулы I, где R =К =ОН, действием сильного основания с последующим подкислением или продукт

Р формуль I, где R <=R>=OR, переводят в соединение формулы I, где К =R>=

=N (Rg ) (R(), дейс тв ием ами на, 1431678

Изобретение относится к способу получения новых оптически активных кеталей, которые используются в качестве промежуточных продуктов в син-, 5 тезе альфа-арилалкановых кислот, являющихся ценными противовоспалительными и болеутоляющими средствами, как например ибупрофен, фенопрофен или напрокссн. 1О

Пель изобретения — получение но, вых оптических активных кеталей, поз воляющих получить оптически активные альфа-арилалкановые кисло.:ы с эквивалентной или с повьппенной оптической чистотой относительно исходных кеталей.

Пример 1. Кетализация 2-бромо-1 — (б-метокси-2-фенил) -пропан-1-она с 2 (R), 3 (8) -цигицрокси-сложным диме- 20 тиловым эфиром L (+) -бутанцикислотыциметилтартрат.

Смесь 3-бромо-1 †(б-метокси-2-наф-. тил)-пропая-1-она (1,465 г;0,005 моль)

1.(+) — диметилтартрата (7,5 г) триметоксиметана (2,5 г, 0,0236 моль) и трифторметансульфокислоты (0,075 г;

О „000 5 моль ) перемешивали под действ ием азота при 50 С в течение 60 ч. Ðåаг ирующую смесь вылили в 1 О - ный 30 воджй раствор углекислого натрия и экстрагировали цихлорметаном. Орга-. ническую фазу промывали водой и вы1 ,сушивали сульфатом натрия. Испарени1, ем раетворителя под пониженным дав-лением получили сырье, которое очистили хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексан:диэ пиловый эфир = 8:2) .

Получили смесь двух диастереоизо- 40 меров 2- (1-бромэтил) -2- (б-метокси-2нафтил) -1, 3-диоксолан-4 (R), 5 (R) сложного диметилового. эфира 1и 2 дикарбоновой кислоты (О, 9 г; 0, 002 моль) в соотношении 1:2=1: l (определенное 45 Н-ЯМР 200 МГц) . Н-ЯМР (200 МГц, CDC1, -тетраметилсилан), д d (÷/òûñ):

Диастереоизомер 1 (кРБ): 1,68 (d, ЗН, = 7,5 Гц); 3,54 (S, ЗН) 50 з,90 (s, зн); 4,08 (s, зн);

4,48 (q, 1Н; 3=7,5 Гц); 4,94 (2Н, ABg, Д .1 =26,8, 3=7,2 Гц); 7,1-8,0 (6Н ароматические протоны), Диастереоизомер 2 (RRR): 1„.64 (d, 55

ЗН, 3=7 5 Гц); 3 58 (S, 3H); 3,89 (s, зн); 4,08 (s,çí); 4,50 (g, !н, 3=7„5 Гц); 4,89 (2Н, ABg„<4 =36 зь

Л=б,з Гц); 7,1-8,0 (бН, ароматические протоны).

Пример 2. Приготовление диастереомерной смеси 2-(1-бромэтил)-2(б-метокси-2-нафтил) — 1,3-диоксолан4(R) 5(R) дикарбоновой кислоты в соотношении 1:l.

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1— бромэтил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3циоксолан-4(R), 5(R)-диэтилового эфира 3 и 4 дикарбоновой кислоты (приготовленного способом, описанным в примере 1) (21,18 r 0,014 моль; соотношение 3;4=1:l), едкого натра (3,52 г; 0,088 моль), диметоксиэтана (35 мл) и воды (35 мл) выдерживали, перемешивая при комнатной температуре, в течение 2 ч. Реагирующую смесь. разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли хлористым водородом до рН 1 и экстрагировали диэтиловым эфиром.

Органическую фазу промыли водой и сушили сульфатом натрия, Испарением растворителя при пониженном давлении получили два диастереоизомера

2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил) — l,з-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты 5 и 6 (16 г;

0,0367 моль; выход 85,5 ) в соотношении 5:6=1:.1 (определенного "Н-ЯМР

200 МГц) .

Образец, полученный этерификацией в диэтиловом эфире с диазометаном, дал смесь двух диастереоизомеров 2(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)l,з-диоксолан-4(R) 5(R)-диметилового эфира 1 и 2 дикарбоновой кислоты в соотношении 1:2=1:1 (определено препаративной тонкослойной хроматографией (ПХ) HPL С и "Н-ЯМР 200МГц).

Пример 3. Приготовление 2-(!в хлорэтил)-2- (6-метокси-2-нафтил)-1, 3диоксолан-4 (R) 5 (R)-диметилового эфира дикарбоновой кислоты.

Смесь 2-хлор-1-(6-метокси-2-нафтил) -пропан-1-она (1 2, 4 г; О, 005 моль), 2 (R), 3 (R) -диметилового эфира, диоксибутандикислоты (75 г) и триметоксиметана (25 г; О, 236 моль), нагревали до 50 С, В раствор добавляли трифторметаисульфокислоту (2,4 r;0,0!6 моль).

Реагирующую смесь выдерживали под действием азота при 50 С в течение

45 ч, затем ее обрабатывали способом, описанным в примере 1.

1431678

Очисткой полученного сырья (19,2 г) хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексан:

:диэтиловый эфир =б:4) получили смесь 5 диастереоизомеров 7 и 8 (5, б r) в соотношении 7:8 = 52:48 (определенного

ПХ); Н- р (200 МГц, СВС1 -тетраметилсилан), д (ч/тыс):

Диастереоизомер 7 (RRS): 1, 49 (d, 3H,, J-6,65 Гц); 3,48 (S, ЗН); 3,85 (S, 3H); 3,89 (S, ÇH);Ф 4,41 (g, 1Н, 36, 65 Гц); 4, 95 (ABg, 2Н, J=á Гц);

7, 1-8,0 (6Н, ароматические протоны) .

Диастереоизомер 8 (RRR), 1,47 (d, ЗН, 3=6,65 Гц); 3,53 (S, ÇH); 3,83 (SÔ 3H); 3,89 (Sý ÇH); 4,44 (g, 1НФ

J=6,65 Гц); 4,92 (ABg, 2Н, J=á Гц);

7,1-8,0 (6Н, ароматические протоны).

ПХ анализ проводили на Hewett Packara instrument. Модификация 1084/8 с UV детектором различных длин волн колонна: Браун Лабс RP8 (5 мкм), раз25 меры 250х4,6 мм; растворитель А: вода, поток 0,96 мл/мич; растворитель

В: метанол, поток 1,04 мл/мин; темо пература растворителя А; 60 С; температура растворителя В: 40 С; температура колонны: 50 С; длина волны:

254 нм; впрыскивание: 10 микрометров

3 мг/мл раствора в ацетонитриле; время удерживания: диастереоизомера 7:

12,46 мин; диастереоизомера 8:

13,21 мин. 35

Пример 4. Приготовление 2(R) гидрокси-3 (R) — f 2- (6-метокси-2-нафтил -пропанол j-диметилового эфира этандикарбоновой кислоты.

Раствор тетрафторбората серебра (2,4 г 0,0123 моль) в 1,2-дихлсрэтане (8 мл) добавляли в инертной атмосфере, в течение 15 мин в раствор двух диастереоизомеров 7 и 8 (4,09 г, 0,01 моль) в соотношении 7:8=52;48 при перемешивании и при 15 С. Реагирующую смесь нагревали до 50 С, выдерживали при этой температуре в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, 50

Раствор разбавляли дихлорметаном (60 мл), промывали водой (2 х100 мл) и высушивали сульфатом натрия.

Испарением растворителя при пониженном давлении получали сырье, кото- 55 рое после очистки хроматографией в колонке (силикагель, растворитель для элюирсвания и-гептан:диэтиловый эфир: 2:8) привело к .смеси двух диас-. тересизомеровых эфиров А и В (2,9 г;

0,0074 моль; выход 74X) в соотношении А:В=52:48 (определенного Н-ЯМР

200 МГц) .

"Н-ЯМР (200 МГц, СВС1з-тетраметилсилан), d, (ч/тыс) .

Диастересизомер A(RR): 1,62 (d, ЗН, 3=8 Гц); 3, 22 (S, ЗН); 3,83 (S, 3H); 3,92 (S,. ÇH); 3,21 (d, 1Н, =7, 2 Гц); 3, 95 (g, 1Н, J=8 Гц); 4, 68 (сЫ, 1Н 3ся- он =7, 2 Гц, 3 сн- „, =2,47 Г)

5.37 (d, 1Н, 3=2,47 Гц); ?,1-7,8 (6Н, ароматический протон) .

Диастереоизомер В (RRR): 1,66 (d, ЗНр 3=9 Гц) 1 3 58 (S9 ЗН) р 39 72 (S

ЗН); 3, 92 (S, ÇH); 3, 24 (d, 1H, 3=

=7,5 Гц); 3,97 {g, 1Н, 3 8 Гц); 4,78 (сЫ, 1Н, 3сн-он =7,6 Гц, 3сн-сл

=2,47 Гц); 5,45 (d, 1H,J=2,47 Гц);

7, 1 7,8 (6Н, ароматический протон) .

Пример 5. Приготовление 2-(6метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты, Смесь двух диастереоизомерных эфи ров А и В (2,2 г; 5,64 моль; в соотношении А:B=52:48, приготовленной как это описано в примере 4), 1,2-диметоксиэтана (22 мл) и концентрироВаННоН хлористовсдородной кислоты (22 мл) выдерживали при 95 С в течение 2 ч. Реагируюцую смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметансм, Органическую фазу промывали водой и экстрагировали 10Х-ным водным раствором бикарбсната натрия, Основную фазу псдкисляют кснцентpHpoBaHHblM хлористым водородом и экстрагирснали дихлсрметаном. Органическую фазу промы,.пл водой и высушили сульфатом натрия. Испарением растворителя под пониженном давлением получили сырье 2-(6-метокси-2-нафтил) прспансвой кислоты, Аналитический чистый образец получили после очистки хроматографией в колонке (силикагель, раствсритель для элюирсвания гексан диэтилсвый эфир = 7: 3) . )4 3 2o = +2, 2 (0=1, хлороформ), П р и и е р 6. Приготовление 2-(1хлсрэтил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3дисксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты.

Следуя последовательности, описанной в примере 2, начиная со смеси двух диастересизомеров 2-(1-хлорэтил) 1431678

2- (6-ме токов= 2- нафzn, . — 1, 3 -диоксолан4(R), 5(R) дииетилового эфира дикарбоновой кислоты (38,4 г 0,094 моль, в соотношении 7:8=1:1 определенного

ПХ) получили смесь двух диастереоиэомеров продукта 9 и 10 (32,.5 г;

0„085 моль,- 9О,ОЕ выход) в соотноше9. 10-.1

Диастереоизоиерное соотношение определяли ПХ анализои, проведенным иа полученном образце путем этерификации с диазоиетанои.

"Н-ЯМР (СЗС1,-TGтрамет,"лсилан), (ч/ тыс):

Циа с тере ЗА:.зоиев 9: 1 9 4 (Й ф 3Н, З-6,.85 Р:,-;), 4,,4" (я, 1й,,1=6,85 Гц);

4>88 (АВ,g, J=6 1"ц) „ 7,0-.8,0 (6Н, ароматические протоны); 9, О (8, 2Н) .

Риастер."-.о - зоиер 1О: 1,4- (d, ЗН, (6H „аром . тические протоны); 9 „О (S, 2Н).

П р и и е р 7, Приготовление 2-(1бро лзтил) -2- (5-брома-6-ме такси-2-наф" тлл) —, 3-д локсолан-4 (R) „5 (R)-диэтилавого эфира дикарбоновой кислоты.

Раствор брома (13.,42 r .„0,084 моль) в четыреххлористои углероде добавляли по каплям в течение 1 ч в раствор двух диастереоизоиеров 2-(1-бромэтил)-2 †(6-иетокси-2-нафтил)-1 3-ди;оксолан-4(В.), 5(К)-дизтилового эфира 3 и 4 дикарбоиовой кислоты в соотно шени л 3:4--.1:1 (39,48 г;0,082 моль) н четыреххлористои углероде (475 мл), в»держивали, перемешивая при О С, в

0 инертной атмосфере. Реагирующую смесь выдерживали при О С в течение 1 ч; затем ее вылили в хорошо перемешанный 107.-иый водный раствор карбоната натрия (5ОО ил), Отделили органическую фазу. промыли ее водой (2"500 мл) и просушили сульфатом натрия. Испарением растворителя под пониженным давлением получили диастереоизомерную смесь 2-(1-бромэтил)-2-(5-бромо6-иетокси-2-.нафтил)-1,3-диоксолан4(Р,), 5(R)-.äèýòèëoéoãñ эфира 11 и

12 дикарбоновой кислоты (43,6 г, чистота 9ЬЕ и соотношение 11:12=1:1, опр деленное ПХ)„

П р и и е ""„- 8. Приготовление диастереоизоиерной смеси 2-(1-бромэтил)2-(б-иетокси-2-нафтнл)-1,3-диоксолан-4(Р),, 5(R)-11,N,N,N -амида тетраэтила Дикарбоновой кислоты

Смесь двух диастереоизомеров 2- (1бромэтил) -2- (6"метокси-2-нафтил) -1, 3диоксолан-4 (R), 5 (R) -диметилового эфира 1 и 2 дикарбоновой кислоты в соотношении 1;2=1:1. (12,5 моль; при" готовленная способом, описанным в примере 1), диэтиламина {27,5 мл) и воды (20 мл) выдерживали, перемешивая при комнатной температуре, в течение 15 ч. Растворители удалили при комнатной температуре при уменьшенном давлении, и к остатку добавили диэтиловый эфир (50 мл). Осадок профильтровали и высушили в вакууме. Получили диастереоизомерную смесь 2-(1бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4 (R), 5 (R)-N,N,N,N -амида тетраэтила 13 и 14 дикарбоновой кис20 лоты (11 моль; выход 88X) в соотношении 13: 14 1: 1 (определенного Н-ЯМР

200 МГц) .

Пример 9, Приготовление диастереоизомерной смеси 2-(1-ацетоксиэтил)-2-(5-бромо-6-метокси-2-нафтил)1-3-диоксолан-4(R), 5(R)- äèìåòèëoíîro эфира дикарбоновой кислоты.

2-Ацетокси-1,1-диметокси"1 †(5-броЭО мо-6-метокси-2-нафтил)-пропан (1 22 r

У °

3,46 ммоль) добавили - под действием аргона, к раствору, полученному нагреванием при 65 С смеси 2(R), 3(R)-диметилового эфира диоксиэтандикарбоновой кислоты (20 г),:тионилхлорида (1 мл) и метаносульфокислоты (0,03 r) .

Реагирующую смесь нагревали при 95 С в течение 30 мин; затем ее выпили в

10Х-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали в дихлорметане. Комбинированные органические экстракты проьыли водой, высушили сульфатом натрия, профильтровали и концентрировали в вакууме, Очисткой остатка хроматографией в колоние (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметан:гексан=9:1) получили диастереоизомерную смесь 2-(1ацетоксиэтил)-2-(5-бромо-6-метокси2-нафтил)-1,3-диоксолан-.4(R), (5R)диметилового эфира 15 и 16 дикарбоновой кислоты (0,7 г; 1,37 ммоль; выход 407) в соотношении 15:16=65:35 (определенного Н-ЯМР и ПХ), Кристаллизация метанола дала диастереоизомерную смесь в соотношении 15:16=95:5.

" H-ЯМР {90 МГц, СРС13-тетраметилсилан), Р(ч/тыс):

1431678

Диастереоизомер 15 (основной):

1,28 (ÇH, d, J=á Гц); 1,93 (3H, S);

3,47 (ÇH, S); 3,87 (ÇH, Я)1 4,00 (ÇH, S); 4,96 (2Н, ABg, 44 =12,35, J =

-"5 Гц); 5,38 (1Н, g, Л=б Гц); 7,237,30 (5Н, ароматические протоны), Диастереоизомер 15 (второстепен: ный): 1, 23 (ЗН, d, J=á Гц) 1 2, 05 (ЗН, S); 3,60 (ÇH, S); 3,87 (ÇH, S); 4,00 10 (3H, S); 4,90 (2Н, ABg, 4 д =22,96„

J 7 Гц); 5,38 (1Н, g, .Х=6Гц ); 7, 238,30 (5Н, ароматические протоны).

Пример 10. Приготовление диастереоизомерной смеси ?-(1-ацетокси- l5 этил)-2-(б-метокси-2-нафтил}-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)-диметиловоro эфира дикарбоновой кислоты.

2-.Ацетокси-1,1-диметокси-1-(б-метокси-2-нафтил)-пропан (23,5 г, 20

73,8 ммоль) добавили под действием аргона в раствор, полученный нагреванием при 65ОC смеси 2(R), 3(R)-дигидрокси"диметилового эфира этандикарбоновой кислоты (150 r), тианилхлорида (15,6 мл) и метансульфокислоты (О, 8 r, 7,4 ммоль) . Реагирующую о смесь нагревали при 95 С в течение

30 мин, затем ее вылили в 10%-ный воцный раствор бикарбоната натрия и экст-30 рагировали дихлорметаном. Комбинированные органические экстракты промыли водой, высушили сульфатом натрия, профильтрировали и концентрировали в вакууме. 35

Очисткой остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметан : гексан = 7:3) получили диастереоизомерную смесь 2-(1-ацетоксиэтил)-2-(6-ме- 40 такси-2-нафтил) - I 3-диоксолан-4 (R)

5(R)-диметилового эфира 17 и 18 дикарбоновой кислоты (15 г; 34,7 ммоль выход 47 ) в соотношении 17:18=64:36 .(определенного Н-ЯМР и ПХ) . H-ЯМР 190 МГц, CDC1> -тетраметилсилан), <" (ч/тыс):

Диастереоизомер 17 (основной):

1, 23 (ЗН, d,, =б Гц); 1, 95 (ÇH, S)

3,45 (ÇH, S); 3,83 (ÇH, S}1 3,88 (ÇH, 50

S); 4,90 (2Н, ABg ä =6,62, J=5,4 Гц);

5, 33 (1Н, g, J= б Гц); 7, 06-8,00 (бН. ароматические протоны) .

Диастереоизомер 18 (второстепенный): 1,20 (ЗН, d, Л=б Гц); 2,00 (ЗН, 55

S}; 3 57 (ЗН, S); 3 81 (ЗН, S); 3 88 (3H, S); 4,80 (2Н, ABg, 4 =15,54, J=6, б Гц); 5, 33 (1Н, g, Т=б Гц) р

7,, 06 — 8,0)0 (бН.. яромятическ??е лротоны) .

П р и и е р 11, Приготовление диястереоизомернай смеси 2- (1-гидрокси"-. —:- л) — 2- (б--мет к си--2-нафтиr ) — ., 3-диак салан-4 (R), 5 (R) -диме тило во го эфира дикярбоновой кислоты, Раствор диастереоизомерной смеси

2-(l-яцетоксиэтил)-2-(6-метокси-2нафт.-:.1) -1, 3-диаксолан-4 (R), 5 (R}-диметилового эфира 1? и 18 дикарбоновой кислоты в соотношении 17: l8=1:1

4,33 г; 10 ь1??Оль) в метаноле (20 мл)

;:,îáÿI.IIII? по каллям при комнатной температуре B ряств:?р едкогQ натра 4 г;

1000 ммаль) в воде (40 мл). Реагирующую смесь вь?дар."сивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем подкисляли концентрированным хлористым ВодОрОДОК и экстрягирОвяли ди этилавым эфирам„ Комбинированные органические экстракты промыли водой, высушили сульфатом натрия и профильтравывали, Испарением растворителя при понихенном давлении получили,циастереоизомерную смесь 2-(1-гидроксизтил)-2-(б-метокси-2-няфтил)-1.3диоксолаи-4(R), 5(R)-дикярбановой кислоты (3,.26 r,, Полученное сь рье добавили в раствор метансульфокислоты (0„086 г, 0,,9 ммоль) в метаноле (300 мл). Раствор нагревали ь сосуде с обратным халадильниксь Б течение 2 ч ахлЯДили при комнатной температуре, ра бавил?? дихлорь?етяном,300 мл) и вылили в воду (100 ? },. Органическую фа- зу Отделили. ?1ра?ц-1л?? водой II 2%-ным вадньм раствором бикарбоната натрия, высушили сульфатом натрия и профиль.-ровяли, Сыр?-е ".,åàêöÿè, полученное

??спярением ряс "-.Орителя при пони?кенном дявлени??,, -:. ристяллизировяли от метянОля для палj ?ения диястереоизо;ернай смеси 2--{!-гипраксиэтил)-2(6-метокси-? †.?!àôтил) — 1,3-диоксолан4 (R) „. 5 (R)--ди:.?эти)?Оного эфира 19 и 20 дикарбоновой кислоты (3 г, 7, 7 ммоль; вых-од ??%1 в саат =-ошенич 19:20 = 56"-44 ("-. ре еленного Н-ЯМР}, Н-ЯМР (90 МГц, СПС,"|.-тетряметилсилан), .с (ч/ть?с);

Диастереаиза..ер 19 (о=казной);

1. 06 (3H., d. Л=б Гц):. 3, 13 (1Н, с1, =7 „5 Гц);" ",. 30 (31-1, S); 3,83 (ЗН, S) 3,90 (Зн. 8) < 4,! б (lH, dg, 1431678

10 сн-сн =6 Гц, J сн-он =-7,5 Гц); 5,06 (2Н,ABg, л 0 =11 77, J=4,2 Гц); 7,138,00 (6Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 20 (второстепенный): 1, 1 3 (ЗН, d, 3=6 Гц); 3, 13 (1Н, д, J=7,5 Гц); 3,56 (3H, S);3,82 (ЗН, S); 3,90 (ЗН, $); 4,16 (1Н, а8 . сн-сн = 6 Гц, сн-сн =7 5 I U) 4 97 (2Н,ABR =?94,3=15 I U);7,13-10

8, ОО (6Н, ароматические протоны) .

Пример 12. Приготовление диастереоизомерной смеси 2- j 1- (4-метилфенилсульфонилок си ) — э тил j- 2- (6-ме токси-2-нафтил) -1, 3-диоксолан-4 (R), 15

5 (R)-диметилового эфира дикарбоновой кислоты.

Раствор 1,1-диметокси-2-(4-метилфенилсульфонилокси) — 1-(6-метокси-2нафтил)-пропана (15 r; 34,8 ммоль) в 20

l,2-дихлорэтане (100 мл) добавили по каплям под действием аргона в раствор, о полученный нагреванием при 95 С смеси 2(R), 3(R)-дигидрокси-диметилового эфира этандикарбоновой кислоты 25 (75 r), хлорида тионила (7,5 мл) и ме танс ульфокисло ты (О, 37 г; 3, 8 ммоль) .

Реагирующую смесь нагревали при

125 С в течение 1 ч и в течение этого времени отгоняли l 2-дихлорэтан, 30

Затем реагирующую смесь вылили в

107-ный водный раствор бикарбоната натрия и зкстрагировали дихлорметаном. Комбинированные органические экстракты промыли водой, высушили сульфатом натрия, профильтровали и концентрировали в вакууме, Очисткой остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметан . гексан=щ

=8:2) получили диастереоизомерную смесь 2- (1-(4-метилфенилсульфонилокси)-этил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4(R), 5(R) диметилового эфира 21 и 22 дикарбоновой кислоты (10,8 г; 19,81 ммоль; выход 57Х) в соотношении 21:22=40:60 (определенного Н-ЯМР и ПХ), Диастереоизомер 22 (основной):

1,40 (ЗН, д, Т=б Гц); 2,30 (ЗН, S) 50

3,43 (ЗН, S) 3,81 (ЗН, S); 3,90 (ЗН, S); 4,80 (2Н, $); 4,90 (1Н, g, 3

=6 Гц); 6,90-7,80 (IÎÍ, ароматические протоны

Диастереоизомер 21 (второстепенный): 1,37 (ЗН, d, J=á Гц); 2,26 (ЗН, S); 3„43 (3H, S); 3,83 (ЗН, S); 4,76 (2Н, S); 4д90 (IHó gó 3=6 IU); 6,907,80 (10Н. ароматические протоны), Очисткой хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметан:гексан=l:1) получен чистый основной диастереоизомер 22.

Пример 13. Приготовление диастереоизомерной смеси 2- (1-метансульфонилоксиэтил) -2- (6-метокси-2нафтил)-1, 3-диоксолан-4 (R), 5 (R)-ди" метилового эфира дикарбоыовой кислоты в

Раствор 1, 1-диметокси-2-метансульфонилокси-,l-(á-метокси-2-нафтил)-пропана (24 г, 68 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (140 мл) добавили. по каплям под действием аргона в раствор, полуо ченный при нагревании при 95 С смеси 2(R), 3(R)-дигидрокси диметилового эфира бутандикислоты 120 г тионилхлорида (12 мл) и метансульфокислоты (О, 6 г; 7,4 ммоль). Реагирующую смесь нагревали при 125 С в тео чение 1 ч. За это время отгоняли 1,2дихлорэтан. Затем реагирующую смесь вылили в 107.-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Комбинированные органические экстракты промыли водой, высушили сульфатом натрия, профильтровывали и концентрировали в вакууме.

Очисткой остатка хроматографией в колонне (силикагель; растворитель для элюирования дихлорметана: гексан=8:2) получили диастереоизомерную смесь 2-(1-метансульфонилоксиэтил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4(К), 5(R)-диметилового эфира 23 и 24 дикарбоновой кислоты (20 г; 42,7 ммоль, выход 637) в соотношении 23:24=63:37 (определенного Н-ЯМР и ПХ). Кристаллизация метанола дала диастереоизомерную смесь в соотношении 23 (RRS) 24(RRR)=80:20. Н-ЯМР (90 ИГц, CDClg -тетраметилсилан), д (ч/тыс):

Диастереоизомер 23 (RRS) 1 38 (ЗН, d, J=6 Гц); 2,93 (3H, $); 3,37 (ЗН, S); 3,90 (3H, S)3 4,80 (lн, g, J=

=6. Гц), 5,03 (2Н, ABg, Д4 =5,09, 3=

=4, 2 Гц); 7,-07-8, 00 (6Н, ароматические и ро то ны)

Диастереоизомер 24 (RRR): 1,38 (ЗН, d, 36 Гц); 2,93 (ЗН, S);3,53 (ЗН, $); 3,80 (ЗН, S) 3,90.(ЗН, S)

4,80 (IН, g, Лб Гц); 4,97 (2Н, ABg, Lld =11,94, 3=6,3 Гц); 7,068,00 (6Н, ароматические протоны).

Пример 14. Приготовление 2(6-метокси-2-нафтил)-метилового эфи1431678

12 ра пропановой кислоты из диастерео иэомерной смеси 2-(1-метансульфонилоксиэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4(R), 5(R)-диметилового эфира дикарбоновой кислоты в соотношении 80:20.

Лиастереоиэомерную смесь 2-(1-метансульфонилоксиэтил)"2-(6-метокси2-иафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)— диметилового эфира 23 и 24 дикарбоновой кислоты в соотношении 23:24=

80:20 (1 r, 2,13 ммоль), метанола (7,5 мл) и воды (2,5 мл) нагревали в запаяной трубке при 150 С в течение 5 ч. Реагирующую смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром, Комбинированные органические экстракты промыли водой, >0 высушили, профилътровали и концентрировали в вакууме.

Очисткой остатка хроматографией в колонне получили 2- (6-метокси-2-нафтил)-метиловый эфир пропановой кис- 25 лоты (0,4 г; 1,64 ммоль, выход 77X).

Т.пл. 88 С. fo() =+48,02 (0=1X, хлороформ).

"Н-ЯМР (200 МГц) анализ, осуществляемый в CDC1 с использованием реа- 30

3 гента перемещения (европий Ш три— (3-)энтафторпропилгидроксиметилен -акамфорат), показал энантиомерное соотношение S(+):R(-)=80:20.

Пример 15. Приготовление 2(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты из диастереоизомерной смеси 2(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)1, 3-диоксолан-4(R) 5(R)"дикарбоновой кислоты. 40

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1бромэтил)-2- (6-метокси-2-нафтил)-1, 3диоксолан-4 (R), 5 (R) -дикарбоновой кислоты 5 и 6 в соотношении 5:6=1:1 (12,75 г; 30 ммоль) и водного раст- 45 вора (180 мл), приготовленного растворениемм К НРО 4 (26, 1 г), КН <РО 4 (5,7 r) в воде (384 мл), нагревали о при перемешивании, при 100 С в течение 21 ч. Реагирующую смесь охлаждали при комнатной температуре (рН 3,7) подкисляли концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 100 мл). Комбинированные органические экстракты промыли водой и высушили сульфатом натрия. Испарени» ем растворителя при пониженном давлении получили сырье 2-(6-метокси-2нафтил )-пропановой кислоты, которое очистили хроматографией в колонке (силикагель, раствориТель для элюирования гексан:диэтиловый эфир =1:1).

Получили чистую кислоту (4,83 г;

21 ммоль, выход 707) в 50Х. оптической чистоте (энантиомерный избыток).

Т.пл, 154-155 С.

ПХ анализ показал энантиомерное соотношение S (+) : R (-) 75:25.

Энантиомерное соотношение подтверждено Н-ЯМР (200 МГц) анализом, осуществленным способом, описанным в примере 14, на соответствующем метиловом эфире.

Пример 16. Приготовление 2(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты из 2-(1-бромэтил)-2- (6-метокси2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(R)—

N,N,N,N амида тетраэтила дикарбоновой кислоты.

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1бромэтил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4(R), 5(R)-N,N,N,N амид тетраэтила 13 и 14 дикарбоновой кислоты в соотношении 13:14=1:1 (1,07 г;

2 ммоль) и воды (4 мл) нагревали при перемешивании при !00 С в течение

16 ч (кислотная рН). После операций, описанных в примере 15, и, очистки хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексан: диэтиловый эфир = I 1) получили чистую 2-(6-метокси-2-нафтил)пропановую кислоту (0,124; 0,54 ммоль, выход 277) с 40Х. оптической чистотой.

Т.пл. 154-155 С. Pg) = +26,4 (C=1X хлороформ), Энантиомерное соотношение S(+)

R(-) .=70:30 подтверждено ПХ и Н-ЯМР анализами, осуществленными способом, описанным в примере 15.

Пример 17. Приготовление 2(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты из. 2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси2-нафтил)-1, 3-диоксолан- 4(К), 5(R)дикарбоксиловой кислоты.

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1— хпорэтил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1,3диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты 9 и 10 в соотношении 9:10 =

=1:1 (324 ммоль) и водного раствора (168 мл) К НРО (1 4, 6 r) и КН РО (38,19 г), имеющего рН 6, 6, нагревали при перемешивании при 98 С в тео чение 110 ч. Реагирующую смесь охлаждали. при комнатной температуре (рН

5, 7), подкисляли концентрированной

НС1 до рН 1 и экстрагировали диэтиI i E,31 . ЛОВЫЧ ЗттнрС" (- "". -О ."- ;тт,. :; - :Г-=т.-":ЧЕСт- :.у(С! фаэ g зкстрягиро вяли l 0% Вьтм ВОДным ! раствором бикярбонатя натрия (Ат(50 мп ) . Комби1птр О Банные Водные э к!".. тр акты под— ки сляли ДО 1. Н 1 и э1сс т! ряг лр Ов али ди I p этилодьт! 1 эцт1т (! o;,, ((т - Д мл (1Соз тб1(нит»т (Вяит-,т1С1 rip! я!111«1ЕС»хуЮ (1ттяэу (1рОМЫПИ gOДой > ri ËILHIIH С УЛЬфа Т т11 HB!."РИ Sr H КОН"центрйровяли в Вэкууме, 10

0,» ТЭ вЂ”, -,=, :((8 r ) ° 2 цт,т,яЕтот(.СИЭТЭт« (72 «."„тт .. r ОнттЕ -I (pFi 3oBBHir лв НС j„ ( л

МЛ т (I —,. р ЕВ Э,тн т(ртА Irp«МЕЩ«тв Э тгт1 при 75(1 т««етте!«ие 2 r! тто; fir o ря(то TISH Оеэ Г(-р тюшей смес11.

KBI Э": O Олт.,сан(", В rr т! 1МЕВ Е )",О(1ИС I "» тСИ -«--,;т-т(1Эл От Ip(I);:т.-, В rOy!OHKЕ; С.тгтдутСЭ т Лт т-э Г ";с(OPI! Т -,, r«ПЯ . (11С(ЦРО1ва);1дв

r Birr»Grr," j!HтЭ-(«тт-; -(((.ттГ .- тз «тт! =7" 1; irO!т"(Гтн/г ... „Си т

P (. т(" 1(ОВ«j»: „, »iQ t "(7 .: ",8 1 r1 < --(11 т кои тш

»О1». т "

„с т =- э,, 0 (= .. Io, ХЛОрофорМ,., Эктя НТИОМЕВНОЕ СООТНОШЕ тттт Е Б (+1 :

8.(--)=7(,, 26 i! oð .âåpæäñ:1-;о и", и н--Я(т: Д5т

Янапнэ Э:-Д (, О СУЩ = СТВЛЕ1«П-тт;11Я,1. К аш ЭТО

ОПИ С я НО B Ст "Зтт!хл(зтт Е 1 5

П р и и e p 8, месь, ;Вух диас.,(рoоиэот !еpnò! 2 — (1 — хт "op 3ò1111 - 2 1 6-;«тет

Ок си=- 2-11я(1тт-"- тл) -!, "--(11ок сстттас(--1 (В ),. 0

5(Л.)-,ст,итса.: боновой кислот!-: 9 и 10 в соотноше1".тпт 9:10=) .1 (10 .моль} и

Вод-;-O-«-! ВЭ iÃВ»оря (", (О „"«тт« 1- (- . 1 Q, С(: и гидроок(с.ь натри" (1 г; . Нмсюше: с

ВН j! 9,, !.. »Ii!S! 111;щ В т» ОС (,тд... (Обря 1 Гвтт,! ,1( холодттльн ...11с Ом H тет1е11е 2 0

Реа Гиртющую смесь Ох»падили Irp! i комнатной температуре (pH 3, 6) и обрабо эли . IO CO601 OIIHCB-I !Ibli«1 в IrpHI(r(("»

Ре 17 с,тО

Получиль чистую 2-: (6-м:- такси-2-няфТИЛ) -ПрогтяттСтВ ((ттт Кт(r- !ОТу Н 62% ОП т;л-. ческой йс тот .

,:I j =. - :- АО,r} (С--- .%„ -ларофопм) .

З,i;!нт::.; I(p-;.Ое соo:ò.ноше(:ие 8(+):

R(- 81,:;.. -„, ..-. „,-...-„-,,;J::« „. 9-:Pã ан.(-С(1ЭЭМИ„ОСУ(твствттвттНЬ11 ;::1 IrßIK ЭтО описано В г(римере 1(5.

1»! р и .r:е ="р (9 Смесь ц(тух диастер ЕОИЭО(Мс.т. O —;. .-, 1— - .6(тэт i»»»HZ i -2 («ápo-МО-О-Мгтс:;:СИ-2- Няа!-..1Л)-1, 3--дИОКСИЛЭН4(R), „":(,-Дикарбоновой .-:.-::::error i 25 и 26 В соо 1. Ноше:-т(1и 2r5 i 26=- (: 1 (2 52 1

5 ммОль приГОтОВленнОй спОсобОм

ПрИМЕря 2 Нят;;.тттpsr днас.т Ер ЕОИЭОМ 5 ров 11 ..": (и Водно о ря(:.;.Твора

1 70 мтт) ((Н, РО 1 1 0 ) т.т I (тттросткиси s нятр тя (1. -, 1" ) „1=мею11 еs"o! ВН 6, наГр вэ riH и()и 90 С В "(чек(1и«50 ч р Ре«

6 «т 14

" гир;-ющую ст ес.: а- - » Пу пи IipH комнатной температуре (pB 5,9) и обрабатывали способом по примеру 15.

Получили чистуттт 2-(5-бромо-6-метокси-2-нафтил)-пропановую кислоту (0,83 г; 2,7 ммоль, выход 54%) в 70% оптической чистоте, Т,пл..166-168 C.

В3 II — + 29,4 (С вЂ” 0,5% хлороформ), энантиомерное соотношение Я (+)

R(--) — -85: 15 подтверждено ПХ и Н-ЯМР анализами. Осуществленньп1и как описано В примере 1 5, Пример 20, Смеси двух диастереоизсмеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- .;(..), 5(R)-дикарбоновой кислоты 25 и

?6 В соотношении 25:26 = l:1 (2,52 r, 5 .моль) и водного раствора (70 мл)

:;сН РО., (10 r) и гидроокиси натрия ::.0,5 г), имеющего рН 5,15, нагревали . pH 90 C в течение 52 ч, Реагирующую смесь охлаждали при комнатной темпе" рятуре (рН 4,40,) и обработали способом описанным = примере. 15.

Получиr!H чистую "-(5-бромо-6-метокси-2-няфтил)-пропановую кислоту (0,72 г," 2,33 ммоль, выход 4,7%) в

;!8% оптической чистоте. Т,пл.1681 /р r»

1(1) = +28,. 8 (С=О, 5%, хлороформ) . эня11томерное соотношение s (+): к (-) =

=8(I:16 подтверждено ПХ и Н-ЯЫ аналиэятя1, как это описано в примере 15.

Пример 21, Приготовление диа" стереоиэомерной смеси 2(R)-гидрокси3(В.) †-(6-метокси-2-нафтил)-пропаноил)-диметиловога эфира бутандикислоты, PястВОр триэтилямина (4,45 г;

0,044 моль) в дихпорметане (10 мл) добавляли по каплям при — 10 С в течеНИЕ 5 «. H II CMer..e 2 (R), (К) -rtHI Hgpокси-диметилового эфира бутандикислоты (44, 5 г; О,, 25 моль) и дихлорметана. (90 мл). К полученной смеси добавили по каплям при -10 С в течение

20 мин раствор 2-(6-метокси-2-нафтил)-хлорттц пропионила (5 г; 0,02 моль)

-; дихлорметане (25 мл) . Реагирующую смесь вылили в 10%-ный водный растВор бикарбоната натрия (200 мл) и э к с тр агиров али дихлорме таном (100 мл): Органическую фазу промыли разбавленной водой НС1 и высушили сульфатом натрия, Испарением растворителя при пониженном давлении полуI 43! 6?8 чили сырьевую диастереоизомерную смесь 2 (R) -гидрокси-3 (R) — (2- (6-метокси-2-нафтил) пропаноил )-диметилового эфира А и В бутандикислоты (5,5 r) в соотношении А:В=l:1 (определенно-5 го Н-ЯМР) . Н-ЯМР (200 ИГц, CDC1 "тетраметилсилан), К(ч/тыс): все данные идентичны данным для диастереоизомеров

А и В примера 4.

Кристаллизация метанола, индуцированная чистым кристаллическим диастереоизомером А, дала чистый диастереоизомер A(RRS). T.ïë. 77-79 С. !5

fgt7y = + 73,7 (C I7o, хлороформ).

Пример 22. Получение диастереоизомерной смеси диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(К)-ди- 20 карбоновой кислочы.По каплям в атмосфере аргона раствор l,l-диметокси-2-бром-l-(6-метокси-2-нафтил) пропана (11,8 г, 34»8 ммоль) в 1 2-дихлорэтане (100 мл)25 приоавляли к раствору, полученному на-: греванием при 95 С смеси диметилового эфира 2(R), 3(R)-диоксибутандикарбоновой кислоты (75 r), тионилхлорида (7,5 мл) и метансульфокислоты (0,37 г,30

3,8 ммоль ), Реакционную смесь нагревали при 125 С в течение 1 ч и в тео чение этого времени отгоняли 1,2-дихлорэтан.

Затем реакционную смесь выливали в 10Х-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлормета.ном.

Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над 40 сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель» элюент дихлорметан:гексан=8:2) получали диастерео- 45 изомерную смесь диметилового эфира

2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(R) 5(R)-дикар.боновой кислоты 1 и 2 (7,2 г,15 ммоль, выход 437) в соотношении 1:1 (опре- 5< делено Н-SIMP и ЖХВД). (Пример 23. Получение диастереоизомерной смеси диметилового эфира 2- (1-иодэтил) -2- (6-метокси-2-нафтил) -1, 3-дно ксолан-4 (К), 5 (R) -дикарбоновой кислоты.

Раствор l,l-диметокси-2-иод-1-.(6метокси-2-нафтил )пропана (13,5 г, 34, 8 ммоль) в 1, 2-дйхлорзтане (!00 мл) по каплям в атмосфере аргона прибавляли к раствору, полученному нагреванием при 95ОС смеси диметилового эфира 2(R), (3R)-диоксибутан" дикарбоновой кислоты (75 г), тионилхлорида (?,5 мл) и метансульфокислоты (0,37 r, 3,8 ммоль). Реакционную о смесь нагревали при 125 С в течение

1 ч, отгоняя в это время 1,2-дихлорэтан. Затем реакционную смесь вы:ивали в !OX-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали ди" хлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом.Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель1 элюент дихлорметан:гексан=8:2) получили диастереоизомерную смесь диметилового эфира 2-(1-иодэтил)-2-(6"метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(R), 5(К)"дикарбоновой кислоты 25 и 26 (5,29 r, 10 ммоль» выход 29 . ) в соотношении

1:1. Н-SIMP (200 МГц, CDC1> -ТМС)» с" (ч/млн):

Диастереоизомер 25 (RRS): 1,80. (ЗН, дублет, J=7 Гц); 3,44 (ЗН, синглет); 3,84 (ЗН, синглет); 3,90 (ЭН, синглет); 4,58 (IН,квартет,J=7 Гц);

4,95 (2Н, АВ-квартет, Л 4 =20,70, 4

=6 Гц); 7,8-8,0 (6Н, мультиплет).

Диастереоизомер 26 (RRR): 1,80 (ЗН, дублет, =7 Гц); 3,58 (3H, синглет); 3,84 (ЗН, синглет); 3,90 (ЗН, синглет); -4,58 (1Н, квартет, J=.7 Гц);

4,87 (2Н, AB -квартет, Л 4 = 46,04, J=6, 8 Гц); 7, 8-8, 0 (6H, муль тилле т) .

Пример 24. Кетализация ди-этилового эфира 2-бром-1-(6-метокси2-нафтил)-пропан-1-она 2 (К), 3 (К)-диоксибутандикарбоновой кислотой (Ь(+)диэтилтартратом) .

Смесь 2-бром-1- (6-метокси-2-нафтил) пропан-1-она (1,465 r, 0,005 моль)

Ь(+)-диэтилтартрата (10 г), триэтилортоформата (3 r) и серной кислоты (1 r) выдерживали при перемешивании

) о в атмосфере азота при 90 С в течение

60 ч. Реакционную смесь выливают в

1ОХ-ный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном.

Органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получали сырой продукт, который очищали колоночной хромато17

1431678

l8 графией (силикагель; элюент гексан: диэтиловый эфир=8:2).

При этом получали смесь двух диастереоизомеров 27 и 28 диэтилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2нафтил)-1,3-диоксолан-4(К), 5(R)-дикарбоновой кислоты (0,96, 0,002 моль) с соотношением 1:1 (определено с помощью Н-ЯМР, 200 МГц) . f0 Н-ЯМР (СРС1 -ТМС) (200 МГц)2

Диастереоизомер 27 (RRS), д (ч/млн)

1»04 (триплет, ÇH, 3* 7 Гц); 1,31 (триплет, ÇH, J=7 Гц); 1,65 (дублет» ÇH, J 6,8 Гц); 3,92 (двой- 15 ной квартет, 2Н, J 11,3 Гц, 3=7 Гц);

3,98 (синглет, ÇH); 4,3 (квартет,2Н, =7 Гц); 4,48 (квартет, IH, J 6,8 Гц); ,88 (АВ-квартет, 2Н, 3 6,5 Гц); 7,2,2 (6Н, ароматические протоны ). 26

Диастереоизомер 28 (RRR),d (ч/млн} 1,09 (триплет, ЗН, 3 7 Гц); 1,62 (дублет, ÇH» .3=6,8 Гц); 3,98 (син1лет, ЗН); 4,29 (квартет» 2Н, 3

", 7 Гц); 4,85 (АВ-квартет, 2Н, J = 25

<6»5 Гц); 7,2-8,2 (6Н, ароматические протоны).

Пример 25. Кетализация 2бром-1-(4-(2-метилпропил)фенил)-про-, пан-1-она диметиловым эфиром 2(R) . 30

3(К)-диоксибутандикарбоновой кислоты (L(+)-диметилтартратом).

Смесь 2-бром-1-(4-(2-метилпропил) вменил)пропан-1-она (1,345 r, 0,005 моль), 1.(+)-диметилтартрета 35 .(7,5 г), триметилортоформата (2,5 r, 0,0236 моль) и трифторметансульфокислоты (0,075 г, 0,0005 моль) выдеро живали при перемешивании и 90 С в атмосфере азота в течение 48 ч. Реак- 4р ционную смесь выливали в 10 -ный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органичес" кую фазу промывали вОдой и сушили над. сульфатом натрия, Выпариванием растворителя при пониженном давлении получали сырой продукт,. который очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент гексан : диэтиловый эфир = 8:2). Получали смесь двух 50 диастереоизомеров 29 и 30 диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(4-(2метилпропил)фенил)!»З-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (0,64 r, 0,00175 моль) в соотношении 1:1 (on" ределено с помощью Н-ЯМР 200 МГц).

НЯМР (CDC1 -ТМС) (200 МГц

Диастереоизомер 29 (RRS), с (ч/млм);

0,87 (дублет, 6Н, J=6,4 Гц); 1,61

{дублет, ÇH, 3 7,1 Гц); !,84 (триплет, IН, JcN-сн "6,4 Гц 3сн сн, 7,1 Гц); 2,45 (дублет, 2Н, 3 7,1 Гц), 3,53 (синглет, ÇH); 3,84 (синглет, ЗН); 4, 38 (квартет, I Н, J=7, Гц);

4,9 (АВ, 2Н, 3 5,9 Гц); 7-7,4 (АА ВВ

4Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 30 (RRR), (ч/млн), 0,87 дублет, 6Н, 3 *6,4 Гц); 1,58

{дублет, ЗН, J 7,1 Гц); 1,87 (триплет, IH» - сн-сН, =6,4 Гц» Зсн сн, 7»1 Гц); 2,53 (дублет, 2Н, J 7 1 Гц);

3,6 (синглет, ÇH); 3,83 (синглет, ЗН)

4,41 (квартет, IH, 3=7,! Гц); 4,85 (АВ, м2Н, J=6,5 Гц); 7-7,4 (АА ВВ

4Н, ароматические протоны).

Пример 26. Кетализация(2"бром3-метил-1-(4-хлорфенил)бутан-1-оиа диметиловым эфиром 2(R) 3(Н)-диоксибутандикарбоновой кислоты (Ь(-)-диметилтартратом).

Смесь 2-бром-3"метил-l-(4-хлорфенил)бутан-1-она (1,38 r, 0,005 моль)

Ь(+)-диметилтартрата (7,5 г), триметилортоформата (2,5 r,0,0236 моль) и трифторметансульфокислоты (0,075 г, 0,0005 моль) выдерживали в атмосфере азота при перемешивании и 90 С в о течение 60 ч. Реакционную смесь выливали в 1ОХ-ный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом получали сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией (сил псагель; элюент гексан . диэтиловый эфир = 8:2), Получали смесь двух диастереоизомеров

3! и 32 диметилового эфира 2-(1-бром2-метилпропил)-2-(4-хлорфенил)-1,3диоксолан-4(R) 5(R)-дикарбоновой кислоты (1,09 г, 0,0025 моль) в соотношении 1:1 (определено с помощью

"Н-ЯМР, 200 МГц).

Предлагаемый способ позволяет получить кетали альфа-замещенных кетонов формулы

Ar-C0-CHt

Х с !.(+)-винной кислотой или П(-)-винной кислотой.

Используя в качестве кетализующего агента L(+)-винную или D(-)-винную кислоту, селективно получают в качестве основного изомера целевую оптически активную альфа-арилактив1!

431678

14—

15—

16—

17

18

19

20— пример пример пример пример пример пример пример отношение энантиомеров S (+): R(-) 80: 20 — 75:25

70:30

74:26

81:!9

= 85:15

84:16

tl

ft

11

Il

tt >—

R2 СО » м Н. C

0 0

AI СН-9! 1

R,O OR.

Ar CH - R, 1

30

ВНИИПИ Заказ 5355/58 Тираж 370 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ную кислоту. В примерах !4-20 показано, что исходя иэ кеталей с оптически активной винной кислотой в ре.зультате получают арилалкановые кисПри использовании в ранее иэвест15 ных способах катализирующих агентов, отличных от винной кислоты, получали лишь рацемические с -арилалкановые кислоты.

Формула изобретения

Способ получения оптически активных кеталей формулы I где Ar — фенил, замещенный С,-С -алкилом или атомом галогена, нафтил, замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или атомом галогена;

Rs — С1-С1-алкил;

R< и R> — одинаковые, гидроксигруппа, 5

К

-OR,< или N

R6 группа, где R4-низший алкил;

R u R — оба С -С -алкил

5 6 1

Х вЂ” атом хлора, иода или брома, гидроксигруппа, низшая ацил" оксигруппа, 4-метил-фенилсульфонилоксигруппа или низшая алкилсульфонилоксигруппа;

50 атомы углерода, помеченные звездочкой, находятся одновременно в R u S конфигурациях, отличающийся тем, что лоть н форме смеси, обогащенной целевым иэомером, как правило (+)-изомером:

1. (+) или Э(-) -винную кислоту или ее производное формулы II

R 2 СΠ— СН вЂ” СН вЂ” СО -R 1 !

OH OH где R< и R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кетоном формулы III

Ar-С-CEI-R

1 >

II

0 Х где Аг, R и Х имеют укаэанные значенияр или с кеталем формулы IV где Ar, R, и Х имеют указанные значения

Rq u RII — 01-С 1-алкил, в токе инертного .газа в присутствии трифторметансульфокислоты или серной кислоты и триалкилортоформата при 5090 С в случае использования кетона формулы III или в присутствии тионилхлорида и метансульфокислоты при 65125 С в случае использования кеталя формулы IV выделяют целевой продукт формулы I, где К =R =OR, или переводят его в соединение формулы I, где

R -R -OH, действием сильного основания с последующим подкислением, или продукт формулы I где К =8. =ОК переводят в соединение формулы I где

К

R>=R>=N действием амина.

К6