Способ получения производного апоморфина

 

Изобретение относится к химии и фармакологии, конкретно к получению производных апоморфина и монокарбоксилцеллгалозы, и может найти применение в медицине при лечении алкоголизма . Изобретение позволяет получить водорастворимое производное апоморфина с повышенной биологической активностью за счет того, что монокарбоксилцеллюлозу, содержащую 16,6% карбоксильных групп, обрабатывают апоморфином в присутствии аскорбинпвой кислоты в среде смеси воды и этанола при объемном соотношении компонентов смеси 1:1 и массовом соотношении монокарбоксилцеллкшозы, апоморфина и аскорбиновой кислоты 5-50: :2,94-30:3-15. 4 табл. «е (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТ1 ИЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„! 432063 А 1 (51) 4 C 08 В 15/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

» и 1:.;-...

»аг», »» p g 1»»» g f y g

f7 .с»

r»

»

133 »»»»»»» 0 1- :1(ф (21) 3920933/23-05 (22) 16.05.85 (46) 23.10.88. Бвл. Ф 39 (71) Минский государственный медицинский институт (72) А.И.Балаклеевский, E.Ï.Захарцевв, И.В.Маслова, Л.И,Гапановнч, Т.Г.Гурло и Р,Л.Ханина (53) 667,728.8 {088.81 (56) Машковский N.Ä. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1978, 1 ч., с. 196-197.

8aldessarini R.J., Агапа I.Ú., Kula N.S., Campbell А. and Harding M.—

Prec1inical studies of the pharmacolo=

gy of aporphines. In„ Àðîmîrðhinå

and 0ther Dopaminemimetics", vol, 1 (Editors I.L.lease, I.U.Corsini), Raven Press, New York, 1981, р. 219228. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

АПОИОРФИНА (57) Изобретение относится к химии и фармакологии, конкретно к получению производных апоморфина и монокарбоксилцеллвпозы, и может найти применение в медицине при лечении алкоголизма. Изобретение позволяет получить водорастноримое производное апоморфина с поныненной биологической активностью за счет того, что монокарбоксилцеллвпозу, содержащую 1б,б карбоксильных групп, обрабатывают апоморфином в присутствии аскорбиновой кислоты в среде смеси води и этанола при объемном соотношении KQMIIo- Я нентон смеси 1:1 и массовом соотношении монокарбоксилцеллюлозы, апоморфина и аскорбиновой кислоты 5-50:

:2,94-30:3-15. 4 табл.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1432063

Изобретение относится к химии и фармакологии, кокуретнО к получению проиэнодных апоморфина и моиокарбоксилцеллюпози, и может найман примене ние в медицине при лечении алкоголизма.

Целью изобретения является получение нодорастворимого целевого продукта с повышенной биологической активHOCTbN4

Пример 1, Получение монокарбоксилцеллвлози, 100,7 г целлюлозы в виде медицинской марли помещают в окислительную смесь, состоящую из

350 г диоксида азота (N>0<) и 450 r четыреххлористого углерода, ныдержи1 о вают 24 ч при 15 С, периодически перемешиваяя.

Полученный препарат окисленной цел 2(}

1 лвлозы — мококарбоксилцеллюлоза (МКЦ)отмывают от окислов азота нодой до отрицательной реакции на нитрат- и нитрит-ионы и сушат при 50 С до постоянной массы. титрованием опредРле- 25 но, что препарат содержит 16,6/ кар боксильнь1х групп, полная объемная емкость 3,69 мг-экн/г. При степени полимеризации от 45 до 300 и мол.м.

МКЦ от 8000 и до 52000 а.е.м., число 30 кеохнслекных р -I2-глюко зидных элементарных звеньев макромолекулы целлюлозы в МКЦ составляет 46, общее число окисленных ангидроглюкуронатных элементарных звеньев макромолекулы МКЦ составляет 54 из 100 зненьРн МКЦ.

Пример 2. K 500 мг МКЦ, полученной по примеру 1, приливают 75 мп

0,05 н.раствора NaOH в нодно-этанольной смеси при обьемном соотношении 40 воды и этанола 1:1. Смесь МКЦ и раствора периодически перемешивают в течение 3 чo Через 3 ч образовавшуюся натриевую форму МКЦ отфильтровывают промывают 4М-ким водно-этанольВ 45 кым раствором, просушивают между листами фильтровапькой бумаги и опускают н раствОр апОморфина, при ГО то нленного следунжщм образом: 294 мг апоморфина гидрохпорида и 154 мг аскорбиновой кислоты растворяют B смеси, состоящей из 25 мл 483-ного этанола

H 2 5 MH О, 05 H водно-эт аколького (объемное соотношение води и спирта 1 1) раствора NaOH,В этот раствор вносят полученную натриевую соль МКЦ и

55 доводят рН раствора до 8,4 с помощью

0,05 н.водно-этанольного раствора

Na0H. Растнор оставляют н темном месте при комнатной температуре на

3 сут, периодически перемешивая. Спустя 3 сут образовавшийся продукт отфильтровывают, проминают 48/-ным водним раствором этанола, сушат в темноте при комнатной температуре н течение 1 .сут. Выход продукта—

335 мг (67K). Содержание апоморфина, сорбиронанного МКЦ, рассчитывают по количеству азота н продукте, определенного по методу Кьельдапя. Препарат МКЦ вЂ” апоморфин содержит 70,7 мг апоморфина на 1 г MKII (7,07Х cophции апоморфина). Соотношение (н молях) апоморфина и МКП (С(20Н-группы) н среде инкубации 0,5 1,О. Соотношение (н молях) апоморфина и МКЦ (СООН-группы) н препарате MKIl,-апоморфин 1:16 (6,3/) . .После отминки МКЦ-апоморфина водой (pH 5) н препарате определяют 3, 97, сор биро ванно го ионной связью апоморфина. Это указывает на ионное связывание апоморфина с

3,4Х от нсех имеющихся н МКЦ карбоксильных групп или на ионную связь апоморфина с 1,8-?,0 ангидроглвкуронатными звеньями из общего числа

100 элементарных звеньев н макромолекуле МКП.

Пример 3. К 500мгМКП, полученной как н примере 1, приливают

75 w1 0,05 н.водно-этанольного (объемное соотношение 1:1) раствора ИаОН

7 смесь перемешивают н течение 3 ч, затем МКЦ отфильтровывают, проминают

48/-ным водным раствором этанола, отжимант между листами фильтрональной бумаги и опускают н 50 мл водно-этакольного раствора (объемное соотношение 1: 1), содержащего 294 мг апоморфина гидрохлорида и 154 мг аскорбиновой кислоты. рН среди смеси доводят насыщенным раствором бикарбоната натрия до 6,8. Реакционнув смесь оставляют н темноте íà 3 сут при периодическом перемешинании. Спустя

3 сут препарат IMJ-апоморфин отфильтровывают, промыв авт 487,-ним водным раствором этанола и высушивают в течение 1 сут при комнатной температуре н темноте, Выход 390 мг (78Х). Степень сорбции апоморфина на МКЦ равна 8,2/. Соотношение (в молях) апоморфина и МКЦ (СООН-группи) в среде инкубации 0,5:1,0; н препарате

МКЦ-апоморфин — 1: 13 5 (7 4Х1, После отмывки водой молекулярно-сняз анно го апоморфина в препарате определено

1432063

4,15Х остаточного апоморфина, что соответствует 3,8Х содержащихся н препарате МКЦ карбоксильных групп и указывает на ионный тип сорбции апоморфи5 на по 2 ангидроглюкуронатным звеньям из общего числа 100 элементарных звеньев макромолекулы МКЦ.

Пример 4. 5,0 r МКЦ, полученного как в примере l вносят. в 300 мп Ið водно-э т анол ьно ro (о бъ емно е соо тношение 1:1) раствора, содержащего 3 r апоморфина гидрохлорида и 0,315 г аскорбиновой кислоты. Насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до водят рН раствора до значения 6,8, полученную смесь оставляют на 3 сут при комнатной температуре в темноте, периодически перемешивая. Полученный

IIpPlIRpBT МКЦ апоморфин Отфильтроныва 2р ют, промывают 48Х-ным раствором этанола и высушивают при комнатной температуре в темноте. Выход 4,95 г (99Х).

Степень сорбции апоморфина на МКЦ равна 11,2Х, Соотношение (н молях) 25 апоморфина и МКЦ (СООН-группы) н среде инкубации 0,5:1,0; в препарате

МКЦ-апоморфин 1:9,9 (10,1/). После отмывки водой молекулярно-связанноro апоморфина в препарате MKII-апоморфин 30 определяют б,?, остаточного апоморфина, более прочно сорбиронанного ионной связью по карбоксильным группам

МКЦ, что соответствует 5 5 содержащихся н репарате МКЦ карбоксильных

35 групп и сорбции апоморфина по карбоксильным группам 3 ангидроглюкуронатных звеньев из 00 элементарных звенье н ми кр о мол е кулы МКЦ, Пример 5. 5,0 г МКЦ н виде 40 гемостатической марли промышленного образца вносят в 200 мл водно-этанольного раствора (объемное соотношение воды и спирта 1:1), содержащего 1,70 г апоморфина гидрохлорида и

0,132 r аскорбиновой кислоты. Насыщенным раствором бикарбоната натрия доводят рН до 5,7. Смесь оставляют н темноте на 1 сут при комнатной температуре, периодически перемешивая.

Спустя l сут препарат МКЦ-апоморфин отфильтровывают, промывают 48/-ным водным раствором этанола и высушивают при комнатной температуре н темноте. Выход 5,00 r (1ООХ). Степень сорбции апоморфина на %Щ ранна

11,6Х. Титрованием определено, что препарат ИКЦ (гемостатическяя марля) содержит 20,8Х карбоксильных групп, полная объемная емкость (ПОЕ)

4,54 мг-экв/г. Соотношение (в молях) апоморфина и МКЦ (СООН-группы) в среде инкубации составляет 0,25: 1,0, в препарате МКЦ-апоморфин 1: 11 7 (8,6/). После отмывки водой молекулярно-связанного апоморфина в препарате

MKLI-апоморфин определено 7,0Х апоморфина, сорбированного ионной связью по карбоксильным группам МКЦ, что соответствует 5,2/, содержащихся в препарате МКЦ карбоксильных групп или 4,3 ангидроглюкуронатных звеньев из 100 элементарных звеньев макромолекулы МКЦ.

Растворимость получаемых соединений н воде и физиологическом растворе показана в табл, l.

Биологическая активность полученных соединений представлена в т абл. 2-4.

В испытанных дозах (0,2-0,5 мг/кг в сутки в пересчете на апоморфиноснонание) препарат МКЦ-апоморфин не обладает токсическим действием на организм жинотных. Содержание апоморфина н МКЦ составляет 9,6-11,2Х, МКЦ-апоморфин вводят животным 1 раэ в 3 дня, апоморфин HCI вводят животным ежедневно.

Формула изобретения

Способ получения производного апоморфина, включающий обработку карбоксилсодержащего соединения апоморфином, отличающийся тем, что, с целью получения водорастноримого целевого продукта с повышенной биологической активностью, в качестве карбоксилсодержащего соединения используют монокарбоксилцеллюпозу, содержащую 16,6 . карбоксильных групп, а обработку проводят в присутствии аскорбиновой кислоты в смеси воды и этанола при объемном соотношении компонентов смеси 1:1 и массовом соотношении монокарбоксилцеллюлозы, апоморфина и аскорбиноной кислоты 5-50:?,94-30:1 32-3,15 °

1432063

Т ° Ьи ° де

Ьдзатака растзореииа ирак>ц>атоэ Ви>а эре>Вази вксаоаацаи!

Ьиезарат!

5 Ваиз 2 е

1 сут

° а 1 Ьа 1 ба 1 6а

1 ба 1 6 ° 1

45>0

7,67

6,75

51 Э Ьl 54

61,0 . 10,2 6Ь

72,0 13,07 87

S7 6 9 ° 15

60,0!

О,Ь

9,45

7>3 Э,ОО 20 6,0

83,!

13,Э! 89

ll 85 79

l 2,90 86

10,8

72,0

12,48

8,4

11 ° 25 75,0 11,25

75 0

12 ° 1Ü 81,2 !2 ° 50

83>3

12,0 80

11 ° 7 76

12>31 82

11,85 79,0

1Э,15 87.,0

78>еаарат иерастзории в воде

Ь р а и е ° а ° н °, 6а - ивмеэевие ласса образца, г.

NKO - иоиокарбоксипиеллалова> содериааан 20-2П карсе«сидении групп

Таблипа?

Времи наблхииенил в неделях

i (авеле>о>е 2 (авода>о>е

3 г препарата) Г препарата) (до ваада° ин препарата) 42 ° 40 t 3 ° 12 ъ0,5

43>60 >+ 2>?8

43 ?и т 3,68

43 60 + 5,36

36,60 2 7,96

НТа

Ьовтрола - Ьииааологаеесвий раствор, 0,2 нн>

ВИИДИЗИ>и>

) 0>s

«O>S

ВО>5!

09 В! 13>0

27>0i + 2,60

113,0

2t 32 + 2,36

Н Т а, 31,68 Т 3>84

i?>О + 5>44

6юмирбаи -ИС1, 0,2 иг/аг в су и к!В зод«оаз>о со ns

70,1

>0 ° 2

86 ° 5

132,5

67,3

36>ООТ 2>44

25 ° 12 + !>04

26 88 + 2>04 н+а

МЩ-аиюнорбаз, 0>2 >sr/«ã в сутки ° ппдзовиио со,05 со,05

7i> >7

74,7

69,8, 1 00

34,40+5,80

18!Ц-аииииорЬии э дэви, 2,0 иг/кг э сутвиВ ° вод» иеа

29>bb 2 4,96

29,72 2 3,84

30,40 + 2,20 нТ °

>0,5 р0,5 ъ0,5 со,оl! lS,7

100,6

10? ° ?

172,3

7 ° б и «и ° 3

lip«»««обливании а наделах

Ca««et«° вские показ ат ели

Ьводилаие препарата> лови>> способ введеииа

2 (ваада препарат

1 (введение

Ви>епарата) (до а|ео««« преврата ) 33 20 Т 3 ° 92

38,40 т 4,76

41,60 + 4 ° 64 ъО ° 2

35,60 + 6,0

49,60 + 5,44 йовтрозь - klbg

2 иг/кг з сутИз ° ПОД!ВОЗИ>О

Н2 а

>О ° 2 >0> l ъб ° I

83 ° Ь

67,0

77 ° 4

71,8

36,80 Т 3,40

40 ° 52 Т 4>48

21>40 Т 5 ° 20

> с0,01

31 ° 20 у 7,04

56,00 2 7,08

7bOl-аабВ>орбаи, 0,2 иг/кг э сутки ° эо диоюио н t °

7 0,05 с0 01

4O>0S

72,4

43>6

65.7

55 7! 00

Щ ОВВВ ЗОД >ИОЕ а>ВО иа>рфВ>за > попу%за» юъ\ во квэестИО>ВУ СЗО» аобу

6 ° 4 0>90 6 1 >5 10 3>75 25 б ° 4 1 ° 50 10 2>23 15 6 ° 10 34 8>64

7>3 2>10 14 4,5 30 6,15 41 .

8>5 2>25 15 5>0 33, 8 5 6,00 40 Ь 25 55

9,5 2;40 16 5,25 35

9,5 7,42 49,5 9,00 60

112,0

32,40 Т 2,72

>0>5

l02 ° 3

26,88Т 2 ° 60

<0>05

38,80 2.1,68

>О ° ?

107,7

51,?0 Т 3 ° 40

1432063

Продолвчзяе таба. 5

Вводи>е>е препарата, Aos>t, способ введение

Сатистнческие лохаввтелн

Время небл>в>ение ° неделях

2 (введеян яре пар ат а ) О(чо авеre>st>t препарата ) ! (введение препарате!

Воятрола - НЕП>

7,0 >а /кг в сутан ts>A коамо

35,84 + 4,56

44 ° 40 + 4 ° 82

39 ° 60 + 5 ° 52 37>20 + 2>80 34 ° 20 i 3>64

Н+a ъ0,2

>0,2

7Oi1

77,0

83,8

89,2

80,6

45,20 2 7 ° 58.

49,80 + 5>40

3!>60 + 5,24 40 ° 40 + 3 ° 96

Н + °

108(-епоюр8ма, 0,7 мг/кг в сутка, подкокмо т0,5

oÎ,1 с 0,05

92,6

82 ° 8

64, 80

29,20 2 3,48

36 0O t 4 20

31,20 g 3,12

36,00 т 3,32

Н+ а

Впонор4мк НС1, 0,7 мг/кг в сутки подков>>о,30>5 х0,2 ъ0,1

88,7

127 7

100

81 1

100

Таблкца4

СтатистичесBsoAr>ste препарата ° доем, способ введения

Время яеблмдеяня в непеллх

0(до введение (1 (введенна препарата) 1 препарата) 2 (введена препарата кис лохах ат ели

46,80 8 5,60 34 ° ОО 6 3 ° 52

48,80 т 5,84

Н+ м тО>5 тО,!

104,0

45 ° 20 + 7,28

51 ° 20 + 6,00

ЮШ, 5 мгlкг в сутки, подкокяо

Нуа ч0,5 т0,5

94,0

89,0

ВВ,О

79,7

3Z,ОО + 2,40

14,40 + 2,60

45 ° 20 В 5,40

34 80 2 2 ° 56

15>60 т 3 ° 40

Н В а

lOOl- а>юнор4мн, 0,5 нт /кг в сутки подковал

70,05

60,OS

70,8 сО,ОО! с0,001

77,0

32,0

34 ° 5!

ОО

Составитель В ° Большунова

Техред М.Дидык Корректор И.Муска

Редактор Г.Волкова

Заказ 5391/19 тираж 434 Подписное

ВПИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб>в д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 контроле - 4нвмологическмд раствор >

0,2 мп, подxorso

73 ° 00

40,8t! + 5,12 тО,!

48 00 т 4 ° 48 ъ0,5

103,0

44,00 В 4,76

53,60 + 4,60 ч0,5

109,8

46,00 т 3,60

-0,1

4%,6O 2 3>52 т0,5

106,0

48,00 + 4,00 ъО ° 5