3,3-ди-трет-бутил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетра-гидро-1,2,4, 3- @ -триазафосфориний хлорид, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса везикулярного стоматита

 

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в чааности в 3,3-ди-трет- 3,3-ди-трет-бутил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тет4 рагидро-12,4.3- А -триазафосфориний хлориду, который обладает противовирусной активностью и может найти применение в медицине. Цель - получение более активного соединения в отношении вируса везикулярного стоматита. Получение целевого соединения ведут из ди-трет-бутил-аминогидразинофосфрний хлорида и пировиноградной кислоты в бензоле или толуоле лри кипячении в течение 1,5 ч Выход 92%. Т.ПЯ 180° С (разложение). LD 5000 мг/кг. Предлагаемое соединение полностью подавляет репродукцию вируса везикулярного стоматита в отличие от рибамидила. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Ci (,фЭ

CO

СР

4 (21) 4099587/04 (22) 2507.86 (46) 30.12.93 Бюл. Ма 47-48 (71) Черниговский филиал Киевского политехнического института им.50-летия Великой Октябрьской социалистической революции; Институт органической химии АН УССР; Новосибирский государственный медицинский институт (72) Кулиш В.П„. Койдан Г.Н„Пинчук AM.; Евстропов

АН:, Яворовская В.E.. Красовский АН. (54) 3,3-ДИ-ТРЕТ-БУТИЛ-6-МЕТИЛ-5-ОКСО-2,3,4,5-ТЕТРА-ГИДРО-1,2,4,3- Л -ТРИАЗАФОСФОРИНИЙ ХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ

ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ B 0TНОШЕНИИ ВИРУСА ВПИКУЛЯРНОГО СТОМАТИТА (19) SU (11) 1433004 А1 (51) 5 C67F9 547 А61 КЗ1 675 (57) Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности в 3,3 — ди — третЗЗ-ди-трет-бутил — 6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тет4 рагидро-12.4,3 — Л -триазафосфориний хлориду, который обладает противовирусной активностью и может найти применение в медицине. Цель — получение более активного соединения в отношении вируса везикулярного стоматита. Получение целевого соединения ведут из ди-трет-бутил-аминогидразинофосфоний хпорида и пировиноградной кислоты в бензоле или толуопе при кипячении в те— чение 1,5 ч Выход 92%. Тлл. 180 С (разложение).

L0 5000 мг/кг. Предлагаемое соединение пол50 ностью подавляет репродукцию вируса везикулярного стоматита в отличие от рибамидила. 2 табл.

1433004

Сн 3

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с Р-С-связью, а именно к 3,3-ди-трет-бутил-б-метил-5-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4,3- il -триазафосфо4 риний хлориду, формулы

+Р" (трвтв СiНц) P М С1, который обладает противовирусной активностью и может найти применение в качестве препарата для экспериментальной терапии рабдовирусной инфекции, а также в качестве модельного вещества для целенаправленного синтеза противовирусных средств.

Целью изобретения является повышение противовирусной активности в отношении вируса везикулярного стоматита.

fl р и м е р 1. 3,3-Ди-трет-бутил-б-метил5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4,3-Я -триазафосфориний хлорид.

К раствору 0,01 моль (2,30 г) ди-трет-бутил-амино-гидразинофосфоний хлорида в

30 мл бензола или толуола при механиче. ском перемешивании прибавляют 0,01 моль (0,88 r) пировиноградной кислоты. Реакционную смесь кипятят с насадкой Дина-Старка в течение 1,5 ч (до полного прекращения отделения воды), охлаждают до 5-7 С, выдерживают при этой температуре 5-6 ч, осадок отфильтровывают.

Выход 2,57 г (92ф).

Вновь синтезированное соединение— бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, низших спиртах, ацетоне, устойчивое в обычных условиях хранения.

П р и и е р 2. Определение токсичности нового химического соединения (ХС) проводят в культуре фибробластов эмбриона человека (ФЭЧ). Для этого к питательной среде 199 добавляют различные количества химического соединения, начиная с 5000 мкг/мл и менее. Наблюдения за культурой ФЭЧ ведут в течение 4 сут с ежедневным просмотром. За максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого

ХС принимают его наибольшее количество, которое не вызывает дегенерации клеток культуры ФЭЧ. Рабочая доза (РД) составляет 4/2 МПД, Результаты определения максимально переносимой дозы (МПД) предлагаемого соединения в сравнении с рибамидилом — эта5

55 лоном сравнения, препаратом широкого спектра антивирусного действия представлены в табл. 1.

Пример 3. Определение противовирусной активности к PHK-содержащим вирусам Коксаки А 13 (Floret), Коксаки 8 4 (Powert), ECHO 11 (Gregory), везикулярного стоматита (Indiana) и ДНК-содержащему вирусу простого герпеса I типа (Л-2) проводят по методу De Clereg et al.

Тест-вирусами в дозе 1000 ТЦДщ /0,1 мл заражают культуры клеток ФЭЧ и Нер-2 с инкубацией 1 ч при 37 С. Непосредственно после адсорбции вирус сливается, клетки промываются средой 199 и в пробирки вносится среда поддержки, содержащая различные концентрации исследуемого препарата. Наблюдение ведут на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатического действия вируса в опыте при "срабатывании" его в контроле позволяет считать в данной концентрации препарат активным.

Исследование противогриппозной активности ХС проводят в развивающихся куриных эмбрионах с использованием вируса гриппа A (Au Ru 3H3 М 2).

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что предлагаемое соединение имеет МПД в культурах клеток ФЭЧ и Нер-2 ° равную 250 мкгlмл. В рабочей дозе, равной

125 мкг/мл, соединение задерживает репродукцию вируса везикулярного стоматита. Величина химиотерапевтического индекса (ХТИ) составляет 8.

В качестве эталонасравнения используют рибамидил.

8 табл. 2 представлены сравнительные данные оценки противовирусного действия предлагаемого соединения и рибамидила в отношении вируса везикулярногостоматита в культуре ФЭЧ, Таким образом установлено, что в рабочей дозе 50 мкг/мл (МДП 100 мкг/мл) рибамидил не оказывает влияние на репродукцию вируса везикулярного стоматита.

ЛДм для 3,3-ди-трет-бутил-б-метил-5оксо-2,3.4,5-тетрагидро- l,2,4,3- 4 -триаэа4 фосфориний хлорида, определяемая путем однократного внутрибрюшинного введения половозрелым беспородным мышам массой

18-20 r, составляет 5000 мгl кг, Физико-химические свойства 3,3-дитрет-бутил-б-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4,3- il -триазафосфориний хлорида:

4 мол.м, 279,775; т.пл. >175 С (разложение); после многократной перекристаллизации

1433004

Таблица 1

Обозначения. ++++ Дегенерация 100 клеток

++ Дегенерация 50,ф клеток — Отсутствие дегенерации клеток

Таблица 2

Обозначения. + Подавление репродукции вируса — Отсутствие подавления репродукции вируса. из метанола >180 С (разложение): ЯМР р бр.м.д. 70 (в метаноле).

Найдено, $: P 10.85; CI 12.72; N 14,80, Формула изобретения

З,З-Ди-трет-бутил-6-метил-5-оксо-2,3,4 а ,5-тетрагидро-1,2,4,3 - А -триазафосфориний хлорид формулы

II г (тост -С Н ) Г " ° Cl .

;,! Г т:я !!

Вычислено, ; P 11,07; CI 12.67; N 15,02, (56) Калнынь В.А. и др. Устойчивость вирусов к химиотерапии. Рига. 1984, с, 40.

Ь обладающий противовирусной активностью в отношении вируса везикулярного стоматита.

3,3-ди-трет-бутил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетра-гидро-1,2,4, 3- @ -триазафосфориний хлорид, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса везикулярного стоматита 3,3-ди-трет-бутил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетра-гидро-1,2,4, 3- @ -триазафосфориний хлорид, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса везикулярного стоматита 3,3-ди-трет-бутил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетра-гидро-1,2,4, 3- @ -триазафосфориний хлорид, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса везикулярного стоматита 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым производным фосфорил- или тиофосфорилгидразинотриазинов общей формулы (I) где R - хлор, метилокси, этиламино, трет-бутиламино, 2-хлорфениламино или 0,0-диэтилтиофосфорилгидразино; R1 - хлор, метилокси, амино, этиламино, трет-бутиламино, 0-метил-0-этилтиофосфорилгидразино, 0-0-диэтилтиофосфорилгидразино или 0-этил-0-(4-хлорфенил)тиофосфорилгидразино; R2 - этил или 4-хлорфенил; Х - кислород или сера, которые обладают свойствами регуляторов роста растений и могут найти применение в сельском хозяйстве

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к способу получения новых производных циклотрифосфазена общей формулы I: где где R- -CH2C CCH CH2 или -CH2C C CH2 Эти соединения, а также полимеры на их основе могут найти применение в качестве компонентов в композициях для высокоэнергетических топлив

Изобретение относится к медицине, касается хронического вирусного гепатита у детей

Изобретение относится к эфираы замещенных аминокислот, в частности к этилсвому эфиру М-2-флуоренсульфонил-0-пропиоНил-трео-0, L-фенилсерина (ЭФС), который может найти применение в медицине.Цепь - создание новых производных указанного ряда, проявляюидих противовирусную активность в отношении вируса ECHO Г

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к триэтиламмоиий-2,2,5-трифенил-1,3,2,5-диоксаборонатафосфоринану (ДБФ), который обладает антивирусной активностью и может найти применение в медицине

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым N, N-ди(2-хлорэтил)-N'-морфолил-N''-циклогексилтриамидам фосфорной кислоты общей формулы I ON- где R - Н или COOC2H5-цис, которые обладают противовоспалительной активностью и могут найти применение в качестве активных флоголитиков в медицине и экспериментальной химиотерапии

Изобретение относится к педиатрии

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к этиловому эфиру цис-4-N- ( N', N' -диметиламидо- N'' -этиленимидофосфорил)-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (1), обладающему противоопухолевой активностью, который может найти применение в биологии и медицине

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с С-Р-связью, конкретно к новым 2-аммониозамещенным этилиден-1,1- дифосфоновым кислотам общей формулы I R-CH2CH где R3N+ триметиламмониевая группа незамещенная, 2-амино-, 4-амино-, 3-карбокси- или 2-метилзамещенная пиридиниевая группа, хинолиниевая, 1,5-диметил-2-пиразолиевая, 1-метил-3-имидазолиевая или 1-( -дифосфоноэтил)- 3- бензимидазолиевая группа
Наверх