Способ получения пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения пиридиповых или фениловых соединений общей формулы

СОЮЗ СОНЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК ду 4 С 07 0 213/79

МЮ вФь

М

С5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3555527/23-04 (22) 03.02.83 (31) 8203261 (32) 04.02.82 (33) СВ (46) 07.11.88. Бюл. У 41 (71) Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72) Джио@фри Джордж Кокер и Джон Вилльям Аддисон Файнцли (GB) (53) 547.743. 1.07(088 .8) (56) Патент США Р 2712023, кл.260-296, 1955. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛОВЫХ

ИЛИ ФЕНИЛОВЦХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ГЩРОХЛОРИДОВ ИЛИ СЛОЖНИХ ЭФИРОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения пириднловых или фениловых соединений общей формулы (I): НС = СН-СН СН-Х-СН-CQK— =СН-НС=С К -НС=СН,где И-+СН-СН ЫК К;

Y-R„.-С(О)ОН; R, — простая связь или двухвалентная алифатическая углеводородная группа С,-С, необязательно содержащая двойную связь; К и К, одинаковые или различные — C„-Ñ = алкил

„.SU „„3436871 А Ъ или вместе с атомом N образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;

R4=H2, галоген, СТ-СФ-алкоксил, С1-СФалкил или трифторметил; Х вЂ” (-N=) или (-СН=), или их гидрохлоридов или сложных эфиров, которые проявляют антигистаминную активность. Получение соединений I ведут из сложного эфира или соли карбоновой кислоты формулы

H = R a с-сн-сн-нс=с-c(o)-б:йс-нс;снч

-Х=СН, где Y,Х,R, и R указаны вьппе, и реактива Виттига общей формулы (К ),Р=СНСН,-NR Ê,, где R - С,-С4-an" кил или фенил; R и К указаны выше, с послед пащим удалением сложноэфирной защитной группы гидролизом и выделением целевого продукта.в свободном виде, или их гидрохлоридов, или в случае необходимости соединения (I), где Р, — алифатическая углеводородная группа С -С, содержашая двойную связь, подвергают гидрогенизации.

Эффективная доза ЕД дпя соединений (I) равна 0,44 мг/кг. Продолжительность антигистаминной активности в дозе 11 мг/кг составляет 24 ч. 2 табл.

1436871

Изобретение относится к области получения новых пиридиловых или фе-ниловых соединений общей формулы

10 где R простая связь или двухва- 15 лентная алифатическая углеводородная группа С -С, необязательно содержащая двойную связь, 20 и R — одинаковые или различные и означают С,-С -алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;

R4 — водород, галоген, С,-С,-алкокси С1-С4-Ялкил или трифторметил;

Х -М или-СН-=, илиих гидрохлоридов,, или сложных эфиров, проявляющих антигистаминную активность.

Цель изобретения — разработка на >5 основе известных методов способа Io лучения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. (Е)-3-(6-(3-Пирро40 лидино-1- (4-толил) проп-1Е-енил) -2пиридил) акриловая кислота (соединение А).

Бутиллитий (50 мп 1,65 М в гекФ У

45 сане) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии. 2, 6-дибромтиридина (19,5 г) в безводном эфире (200 мп) при -50 С. После 0,75 ч добавили раствор 4-толунитрила (10 r в эфире) (50 мл); перемешиваюие продолжали при -50 в течение 3 ч. Смеси дали нагреться до -30 и обрабстали ее соляной кислотой (200 мп, 2N).

Осажденное твердое вещество собрали, „ промыли водой и перекристаллиэовали 55 из водного этанола, 2-Бромо-6-(4-толуоил) пиридин образовал бесцветные иглы (12,2 г), Т.пл.97-98 С.

Смесь 2-бромо-6-(4-толуоил) пиридина (200 г), этиленгликоля (85 мп), пара-толуолсульфокислоты (32 г) и бенэола (11 мл) кипятили с лонушкой

Дин-Старка до тех пор, пока выделение воды не стало очень медленным (примерно 20 мп воды за 16 ч) .

Охлажденный раствор вылили при перемешивании в смесь льда/воды, содержащую карбонат натрия (100 r). Бенэольный слой отделили, промыпи нодой, высушили сульфатом натрия и выпарили примерно до 500 мл. Охлаждение дало первый выход 2-(6-бромо-2пириднл)-2-(4-толил) 1,3 -диоксолана соединение (I) ), т.пл. 113-114 С (170 г) . Раэбавлением петролейным эфиром получили второй выход, точка плавления 109-112 С (34 г). Остаток после выпаривания (31 г) рециркулиронали.

Раствор соединения (I) (70 г) в безводном толуоле (800 мл) добавляли по каплям в течение 5 ч к перемешиваемому раствору бутиллития (1,6 И в гексане, 200 мл) и толуола (200 мл) нри температуре от -65 до -72 С н атмосфере азота. Через еще 30 мин при. температуре -70 С добавили в течение

35 мин безводный диметнлформамид (40 мп). Перемешивание продолжали н течение ночи при температуре от

-70 до -60 С.

Добавили соляную кислоту (2н, 400 мп), позволив температуре повыситься примерно до -10 С. Через

30 мин добавили двухнормальный аммиак (примерно 90 мп), чтобы довести значение рН до 7-8. Толуольный слой отделили и водную фазу экстрагировали эфиром. Смешанные органические жидкости промыли смесью воды и льда, высушили (MgS04) и выпарили под вакуумом ниже -50 С. При выдержинании при 3 С кристаллизовался альдегид

2 6-формил-2-пиридил)-2-(4-толил)-1,3диоксолан (63,9 г), т.пл, 52-63 С.

Альдегид, полученный выше (2,5 r),,растворили н 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и добавили к растнору фосфатного карбаииона, полученному нз триэтилфосфонацетата (2 r) и гидрида натрия (0,22 г) н том же самом растворителе. Смесь пермешивали н течение

2 ч, разбавили эфиром (25 мп) и об работали соляной кислотой (5, 2 M).

Органическую фазу отделили, промьнн

871 4 з 1436 водой, высушили и выпарили, Полученное масло растворили в этаноле (20 мл), содержащем концентрированную соляную кислоту (3 мл) и воду (3 мл) . После нагревания на паровой бане в течение

10 мин раствор разбавили ледяной водой, подщелочили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали эфиром.

Выпариванием получили (Е)-3-(6-(410 толуоил)-2-пиридил1акрилат(соединение (II)), который кристаллизовался . Из циклогексана в виде бесцветных дисков (1 г) т.пл. 108-111 С, Бутиллитий (10 мл, 1,64 М в гексане) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии бромистого трифенил-2-пирролидино-этилфосфония (7,2 г) в безводном толуоле (75 мл).

Через 0,5 ч добавили соединение {II)

20 (4,8 r) в толуоле (50 мл) . Суспензия, которая была первоначально оранжевой, стала темно-багровой, а затем медленно выцвела до желтого цвета при нагревании в течение 2 ч при 75 С. Охлажденный раствор разбавили эфиром (15д мл) и обработали соляной кислотой (50 мл, 2 M). Водную фазу отделили, промыли эфиром и подщелочили карбонатом калия (лед) и экстрагировали эфиром. Смесь изомерных сложных эфиров, полученных выпариванием, растворили в этаноле (100 мл), содержащем раствор гидрата окиси натрия (20 мт, 1N) и частично выпаривали на паровой бане при пониженном давлении в течение 5 мин. Остаточный водный раствор нейтрализовали серной кислотой (20 мл, 0,5 М) и выпарили досуха. Твердый остаток экстрагировали горячим изопропанолом (3х50 мл) и экстракты сконцентрировали до тех пор, пока не произошла кристаллизация. Полученное соединение (E) 3-(6-(3-пирролидино-1-(4-толил) проп-1Е-енил)-2-пи- 4> ридил акриловая кислота (соединение

А) после перекристаллизации из- изопропанола плавилось при 222 С (с разложением) .

Пример2. 3-,6-(3-Пирролидино-1-(4-толил) проп-1Е-енил )-2-пиридил пропионовая кислота (соединение Б) .

Раствор соединения (II) (3 г) в спирте (100 и.,, содержащий никель

Ренея (1 r), перемешивали в атмосфере водорода при комнатной темнературе и давлении дЬ тех пор, пока не поглотилось рассчитанное количество водорода (примерно 45 мин) . Восстановленный сложнь»й эфир выделили фильтрованием и выпариванием и очищали хроматографией иа колонке силикагеля, используя петролейный эфир в качестве элюента. Обработка этого сложного эфира реагентом Виттига по примеру 1 с последуюшим омылением дала смесь двух изомерных кислот, которые разделяли фракционной кристаллизацией из смесей этилацетата (петролейного эфира. Менее растворимый Е-изомер

3-(6-(3-пирролидино-1-(4-толил) проп-1Е-енил1-2-пиридил}пропионовая кислота (соединение Б) плавился при

156-157 С

Пример 3. (Е)-3-(6-диметиламино-1-(4-толил) проп-1F.-енил-2-пирид»»л)акриловая кислота (соединение В) .

Посредством обработки соединения (II) реактивом Виттига, полученным из бромистогo трифенилдиметиламиноэтилфосфония по примеру 1, получили смесь изомерных кислот, которые разделили фракц»»снной кристаллизацией из этилацетата, Менее растворимый

F.-изомер (F) 3-(6- ГЗ-диметиламино1-(4-толил) проп-1Е-eнил)-2-пиридил ). акриловую кислоту (соединение В) очищали кристаллизацией из изопропанола, т.лл. 222-225 С (разложение).

Пример 4. (Е)-3-(6-(Пирролиди«с-1-(4-талил) прon-1F.-енил j-2пирил»ьг I акриловая кислота.

Смесь 2-бромо-б-(4-толуоил) пиридина (56 г), этилакрилата (25 мл), триэтиламина (30 мл), ацетата палладия (II) (0,4 г), трифенилфосфина

{0,9 г } и ацетонитрила (50 мл), поместили в автоклав и нагревали при перемешивании при 150 С в течение б ч, После охлаждения твердый продукт раздробили, промь»ли водой и спиртом и перекристаллизовали из спирта, получив соединенн (II) (51 r) в виде бесцветнь»х призм. Т.пл, 110-112 С.

Бромистый трифенил-2-пирролидиноэтилфосфоний (72 г) суспендировали в безводном толуоле (750 мл) в атмосфере азота, охладили льдом и обрабатывали в течение 15 мин бутиллитием (100 m», 1,6 М в гексане), Баню удалили и переме»ш»вгние продолжали н течение 6 ч. Снова при ледяном охлгждении в течение 30 мин добавили соединение (II) (48 г), растворенное в толуоле (500 мл). Затем смесь нагрерое закристаллизовали из воды в бесцветные иглы, т.пл. 151-153 C (o6paботкой твердого вещества (ТТТ) соляной кислотой получили еще 0,9 г такого же материала), Посредством этерификации этой кислоты смесью этанола/серной кислоты после обычной обработки получили этиловый эфир 6-(4-толил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,8 г) в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось.

Обработка реактивов Виттига полученных из бромистого трифенил-2-пирролидиноэтилфосфония по примеру 1, дает после омыпения смесь двух геометрических изомеров, которые разделяют экстракцией горячим этилацетатом.

Нерастворимьй Е-изомер (названное соединение) после перекристаллизации из изопропанола плавится при 200202 С. Охлаждение этилацетатного раст-. вора по примеру .3 приводит к кристаллизации более стабильного Z-изомера, т.пл. 187-189 C.

Пример 6. (Е)-3- 6-Пирролидино-1- (4-трифторметилфенил ) -пр оп1Е-енил-2-пиридил J акриловая кислота.

2-Бр омо-6- (4-трифт ор ометилб е из о-. ил) пиридин, т.пл. 66-68 С, полученный из 2,6-дибромопиридина и: 4-трифторметилбензонитрила по примеру 1, превратили по примеру 4 в (Е) этил3-(6-(4-трифторометилбензоил)-2-пиридил)-акрилат; т,пл. 129-132 C. Последующая обработка реактивом Виттига по примеру 1 дала после омыпения и кристаллизации из изопропанола (Е)-3-6- 33-пирролидино-4-(4-трифто-( рометилфенил) проп-1Е-енил 1-2-пиридил ) акриловую кислоту, т.пл. 223225 С (разложение) .

Пример 7. (Е)-3- (6-(3-Пирр олиди но-1- (4-мет окс ифенил ) -пр оп-1 Еенил )-2-пиридил ) акриловая кислота.

Метоксибензонитрил превратили в

2-бромо-б-{4 -метоксибензоил) пиридин, т.пл. 1il6-118 С, а затем в (Е)этнл-3-(6-{4-метоксибензоил)-2-пиридил)акрилат, т.пл. 99-100 С и после этого в (E)-3-(6-(3-пирролидино-1(4-метоксифенил) проп-1Е-енил 12-пиридил ) акриловую кислоту, которая образует бесцветные кристаллы из изопропанопа, т.пл. 231-232 С {разложение) .

Пример 8..(Е)-3-(6-(1-Фенил3-.пирролидинопроп-1Е-енил) -2-пиридил fакриловая кислота.

5 1436871 вали в бане при 75 С в течение 2 ч.

На следующий день при ледяном охлаждении добавили соляной кислоты (500 мл, 2 И) . Водный слой отделили, промыпи эфиром, подщелочили гидратом окиси аммония (на льду) и экстрагировали эфиром. Сушка и выпаривание дали смесь основных эфиров (46 г). Добави" ли концентрированной серной кислоты (75 мп) и смесь поместили в масляную баню при 150 С, где ее перемешивание (. в течение 5 мин. После быстрого охлаждения, смесь осторожно добавили к метанолу (500 мп) . После кипячения с обратным хсподилькиком в течение

1 ч раствор выпарили до 200 мп под вакуумом, выпили в иэбьггочное количесгво льда и подщелочили гидратом окиси аммония. Экстракция простым эфиром, 2п высушивание промытых экстрактов и выпаривание дали темное масло (39 г) .

Добавили этанол (750 мп) и раствор гидрата окиси натрия (150 мп, 1 M) и смесь нагревали на паровой бане при 25 пониженном давлении, чтобы как можно быстрее удалить спирты. К оставшемуся водному раствору добавили серную кислоту (150 мл, 0,5 М) и нейтральный раствор выпарили досуха под вакуумом. 30

Оставшееся твердое -вещество экстраги» ровали горячим изопропанолом {4x200 мп) .

Частичное выпаривание и охлаждение дали 19 г (Е-)-3- (6-(3-пирролидино-1(4-топил) проп-1Е-енил)-2-пиридил 1, ЗБ акриловую кислоту, т,пл . 220-22 С (разложение).

Пример 5. 6-(3-Пирролидино1-(4-толнл) проп-1Е-енип )-пиридин2-карбоновая кислота. 40

Раствор соединения (Х) (7 r) в безводном толуоле (80 мп) добавляли по каплям в атмосфере азота к перемешиваемому раствору бутиллития (1,6 М в гексане, 20 мл), охлажденного ниже -60 С. Через 3 ч при этой температуре добавили твердую углекислоту (25 г).

Смеси дали нагреться до 10 С, обработали солянОЙ кислотОЙ (2 M 20 мп) .и отфильтровывали от небольшого коли- 50

° честна твердого вещества (III), Толуольный слой отделижя и с.концентрировали, оставив масло (7 x). Его нагревали на паровой бане в течение 10 мин с 6 М соляной кислотой {10 мп), содержащей достаточное количество спирта, чтобы получить прозрачный раствор. Охлаждение и разбавление водой дало клейкое твердое вещество, котоПо примеру 7 бенэонитрил контактировали с 2,6-дибромопиридином, чтобы .получить 2-брома-б-бензоилпиридин, т.пл . 56-62 С, из которого после даль5 нейшей обработки получают (E)-этиловый эфир 3-(6-бензоил-2-ттирйдил) акриловой кислоты, точка плавления 3436 С. Обработка реагентом Виттига дает (Е)-3-(6-(1-фенил-3-пирролиди- 10 нопроп-1Е-фенил)-2-пиридил)-акриловую кислоту, которая образует белые призмы из этилацетата, т.пл. 180-182 С (разложение).

П Р и м е Р 9. (E)-3-(3-Пирролидино-1 (4-толил) -прап-1-енил 1 бензойная кислота.

К перемешиваемой и охлаждаемой суспензии бромистого трифенил-2-пир20 ропидиноэтилфосфония (17,6 г) в тетрагидрофуране (96 мп) добавили порционно раствор бутиллития в гексане (28 мп, 1,6 М), причем температуру поддерживали при 0 С. После дальней- 25 шего перемешивания в течение 30 мин о при 0 С добавили по каплям раствор

3-метоксикарбонил-4 -метилбензофеноl на (10, 16 r) в тетрагидрофуране (50 мп) и смеси дали нагреться до комнатной 30 температуры, а затем смесь нагревали при 55 С в течение 18 ч. Большую часть тетрагидрофурана выпарили под вакуумом, добавили воду и разбавленную соляную кислоту и смесь промыли эфиром. Прозрачный водный раствор подщелачили 2н. раствором карбоната натрия и осажденное масло экстрагировали эфиром. Посредством хроматографической очистки на колонке силикаге- 40 ля, используя в качестве элюата смесь хлороформа-метанола (50:1), получили смесь (F)-и (Z) ôîðì метилового эфира 3-(3-пирролидино-1-(4-толил) nponi-енил бензойной кислоты в виде 45 твердого вещества кремового цвета (9,8 г) . Раствор у азанного сложного эфира (1,34 r) в этаноле (8 мл) и 2н. раствор гидрата окиси натрия (3 мп) перемешивали при комнатной температу- 50 ре в течение 3 ч. После добавления

2н, соляной кислоты (3 мтт) раствор выпарили досуха, Остаток экстрагировали кипящим этанолом (2х20 мл), оставив нерастворимый остаток, который промыли водой, чтобы получить (Z)-3(3-пирролидина-1 †(4-талип)-прап-1— енил бензойную кислоту (300 мг), которую закристаллизовали из метанола

1436871 8 в виде бесцветных игл, точка плавления 238-240 С (разложение) (хпоргидрат, тачка плавления 205-207 С) . Этанольный экстракт выпарили досуха и остаток перекристаллизовывали из мета1 нала. получив бесцветные призмы (285 мг), точка плавления 210-215 (разложение), (F) -3-(3-пирролидино-1(4-талип) прон-1-енил бензойной кислоты (хлоргидрат, т.пл. 180-182 C) .

Дополнительные количества отдельных иэомеров получили соответствующей перекристаллизацией остатка из фильтрата.

Пример 10. 4-(3-Пирролидино1-(4-толил) -прап-1-енил j коричная кислота. !

Смесь 4-брома-4 -метилбензофенона (6,9 г), этилакрилата (2,65 r) ацетата палладия (II) (100 мг), трифенилфосфина (225 мг) и триэтиламина (2„65 r) в ацетонитриле (20 мл) нагревали в авток.таве из нержавеющей стали в атмосфере азота при 155 С в течение 5 ч. После охлаждения добавили воду и осажденное твердое вещество перекристаллизовали из метанола, получив бесцветные пластинки (2,5 г), т.пл. 105,5-106,5 С, этило- вого эфира 4-толуолкоричной кислоты.

Дополнительное количество этого материала выделили выпариванием маточного раствора с последующей хроматографической очисткой остатка, растворенного в ди.слорметане, на колонке двуокиси кремния.

Посредством реакции указанного кетона (5,9 г) с фосфораном, полученным из бромистого трифенил-2-пирролидиноэтилфосфония (8,8 г) в условиях, описанных .в примере 14, получили неочищенную смесь (Е) — и (Z) -форм этилового эфира 4-(3-пирролидина-1-(4-толил) прап-1-енил) коричной кислоты (4,3 r) .

Раствор указaííîão неочищенного сложного эфира в этаноле (43 мп) и

2н. раствор гидрата окиси натрия (20 мп) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После нейтрализации 2н. соляной кислотой (20 мп) раствор выпарили досуха, а остаток кипятили с этанолом. После удаления нерастворимого хлористого натрия фильтрат охладили и осадили кристаллы (1, 1 г) (Е) — 4-(Е)-3-пирролидино-1-(4-толил) прап-1-енил коричнай кислоты,, которую закристаллизо1436871

10 вали из метанола н виде маленьких бесцветных призм, т.пл. 225-230 С (разложение) (хлоргидрат, т.пл. примерно 250 С (разложение), Этанольный

5 маточный раствор выпарили, а остаток хроматографировали на колонке силикагеля в растворе хлороформаметанола (1: 1), получив чистую (Е) -4- ((Z) -3пирр олиди но-1- (4-т олил ) и р on-1-е нил) коричную кислоту (1,1 г), которую закристаллизовали из метанола в ниде бесцветных призматических игл, т.пл.

210-220 С (разложение) (хлоргидрат, т.пл. 230-235 С (разложение) „

Пример 11. 3-(3-Пирролидино-1-(4-метоксифенил) -проп- 1-енил 3 хор ич ная кислота . (Поср едс т вом р е акции 3-бр омо-4 метоксибензофенона с этилакрилатом 20 (5,3 г) получили этиловый эфир 3-(4метоксибензоил) коричнай кислоты, т.пл . 71-71, 5 C (5,6 г) .

Указанный кетон (3,1 г) контактировали с фосфораном, полученным из 25 бромистого трифенил-2-пирролидиноэтилфосфония (4,4 г) н условиях, описанных в примере 14 чтобы получить неочищенную смесь (Е)- и (Z)-форм этилоного эфира 3- 3-пирролидино-1:- 30 (4-метоксифенил)проп-1-енил j коричной кислоты (4,3 г).

Эту неочищенную эфирную смесь гидролизовали водным этанольным раствором гидрата окиси натрия по примеру

14, чтобы получить смешанные карбоновые кислоты. Смесь разделили с помощью повторных кристаллизаций из этанола или из смеси метанола и эфира, получив (Е)-3- p(Z)-3-пирролидино-1(4-метоксифенил) проп-1-енил ) коричную кислоту в виде маленьких бесцветных призм, т,пл., 215-.220 С (разложение) и (E) -3- ((Е) -З-пирролидино-1-, (4-метоксифенил)проп-1-енил коричную 45 кислоту в виде бесцветжах игл, т.пл.

220-225 С (разложение).

Пример 12, 3- (3-Пирролидино1- (4-хлорфенил) пр оп-1-е вил) коричная кислота. 50

3-Бромо-4 -хлорооензофенон (т„пл.

118-119 С), полученный из хлористого

3-бромобензоила и избытка хлорбензола в присутствии хлористого алюминия (5,9 г), и этилакрилат (2,1 r), контактировали н условиях по примеру 17, получив этиловый эфир 3-(4-хлорбензоил) коричной кислоты (4.,1 г), т.пл.

98-99,5 C. Указанный кетон (2,1 -) обработали фосфораном, полученным из бромистого трифенил-2-пирролидиноэтипфосфония (2,9 г) по примеру 14, получив смесь (E)-и (Z)-формэтилового эфира 3-(3-пирролидино-1-(4-хлорофенил)— проп-1-енил1коричной кислоты (1,6 r) .

Эфирную смесь гидролизовали, используя водный этанольный раствор гидрата окиси натрия по примеру 14. Полученную смесь карбоновых кислот (1,5 г) разделяли на колонке силикагеля в смеси хлороформа и метанола (1:1), получив (Е) -3- ((Е) -3-пиррслидино-1(4-хлор офенил) проп-1-енил)коричную кислоту, т.пл. 178-181 С и (E) -3- ((Е)—

3-пирролидино-1-(4-хлорфенил) проп -1еьмл) коричную кислоту, т.пл. 193195 С.

Пример 13. 3-(3-Диметиламино-1-(4-толил)проп-1-енил)коричная кислота.

3-Бромо-ч -метилбензофенон превратили в этиловый эфир 3-(4-толуоил) коричной кислоты, т.пл. 86-87 С, а затем в смесь (Е)- и (Z) -изомеров этилового эфира 3- (3-диметиламино1-(4-толил)- проп-1-ения 1 коричной кислоты. Посредством гидро.-.иза этой эфирноч смеси и разделения смеси карбоновых кислот кристаллизацией получили (F) -3- ((Е) -3-диметиламино-1 -(4толил)проп-1-енил ) коричную кислоту, т.пл. 200-205 С, и (E) -3- Г(Е) -3-диметиламино-1-(4-толил) проп-1-енил j коричную кислоту, т,пл. 200-205 С.

Пример 14. 3-(3-(3-Пирролидино-1-(4-толил) прon-1-енил) фенил J пропионовая кислота.

Этиловый эфир 3-(4-толуоил) коричной кислоты (3, 0 r ) в э тилацетат ном растворе (90 мл) встряхивали с водородом в присутствии Рэней никелевого катализатора до тех пор, пока не поглотилось немного больше чем 1 мольэквивалент водорода. После удаления катализатора фильтрованием остаток растворили в дихлорметане (200 мп), добавили манганат барин (14 r), и смесь перемешивали при 50 С в течение 2 ч. Отфильтрованный раствор выпарили, получив чистый этиловый эфир 3- (3- (4-толуоил) фенил )пропиононой кислоты в виде желтого масла.

Порция, гидролизованная разбавленным водным спиртовым раствором гидрата окиси натрия, дает соответствующую карбоновую кислоту, точка плавления

137-138,5 С.

1436871

Указанные кетоэфиры превратили с помощью смеси изомеров этилового .эфира 3-(3-3-пирролидино-1-(4-толил)проп-1-енил ) пропионовой кислоты в

{E)-3- (3-3-пирролидино-1-(4-толил)5 проп-1-енил) пропионовую кислоту, т.пл. 138-140 С, и в (Z)-3-f3-3-пирролиди но-1-(4-толил) проп-1-енил ) beнил-пропионовую кислоту, которую не выделяли в чистом виде, Пример 15. Изомеризация . этилового эфира (E)-6-(3-пирролидино-1-(4-толил)проп-1-енил-2-пиридил акриловой кислоты, 15

Указанный сложный эфир (13,9 г) смешали с 907-ной (вес/вес) серной кислотой (28 мл) и смесь нагревали при перемешивании при 130 С в течение 3 ч. После охлаждения смесь постепенно выпили в этанол (300 мп) при охлаждении. Затем раствор нагревали с обратным холодильником в течеl ние 1 ч и сконцентрировали примерно до 1/3 его первоначального объема под 25 вакуумом, а затем вылили в избыток толченого льда. Затем добавили водный аммиак, чтобы высвободить свободное основание, которое экстрагировали эфиром (500 мп), экстракт промыли водой (2х250 мл), рассолом (100 мл) и высушили. После фильтрования и концентрирования под вакуумом получили красный твердый продукт (11,9 г, 857), растворили его в ацетонитриле (50 мп) и охладили в холодильнике, получив почти белое твердое. вещество, которое отфильтровали и сполоснули небольшим количеством холодного ацетонитрила.

Этот материал представлял собой существенно чистый Е,E-изомер (7,5 r).

Пример 16. 6-16-(3-пирролидино-1- (4-толил) пр оп-12-енил )2-пиридил -гекс-5Е-еновая кислота.

Бромистый 4-карбоксибутилфенилфос- 4> фоний (12,8 r) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемому раствору димсила натрия, полученного из диметилсульфоксида (30 мл) и гидрида натрия (2,8 г, 507.-ной масляной суспензии).

Через 5 мин добавили раствор 2-(6формнл-2-пиридил)-2-(4-толил)-1,3диоксолана (9,9 r) в тетрагидрофуране (20 мл), и смесь перемешивали при

45 С в течение 2,5 ч. Охлажденную смесь разбавили водой (100 мл), промыли эфиром, подкислили соляной кислотой (лед) и экстрагировали хлороформом. Зкстракты тщательно промыли водой, высушили и выпарили досуха.

Остаточное масло (20 r) нагревали в этаноле (100 мл), содержащем соляную кислоту (50 мл, 2 М) в течение 40 мин.

Неочищенную кислоту, выделенную путем выпаривания, этерифицировали смесью метанола и серной кислоты, и сложный эфир очищали перегонкой, т.кип. 200-210 C. После обработки этого сложного эфира реактивом Виттига по примеру 1 получили смесь кислот, из которой названное соединение выделили кристаллизацией из этилацетата в виде беловатых призм, т.пл.

118-121 С.

Пример 17. 6- f1-(4-Хлорфенил } -3-диметиламинопр опил )-2-пиридинкарбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору 2,6дибромопиридина (100 г) в безводном эфире (1 л) в атмосфере азота при

-70 С добавили ло каплям в течение

2 ч раствор н-бутиллития (270 мп, 1,7 И в гексане).

Спустя erqe 0,5 ч в течение 1 ч добавили раствор пара-хлоробензальдегида (65 r) в безводном эфире (500 мп) . Реакционной смеси дали нагреться примерно до 0, а затем вылили в водную соляную кислоту (1 л, 4н). Эфирньп слой отделили, а водный слой экстрагировали двумя дополнительными порциями (300 мп) эфира. Смешанные эфирные слои промыли водой (500 мп), высупмли (Na SO<) и сконцентрировали, получив сироп. Неочищенньп продукт подвергали хроматографии на силикагеле с хлористым метиленом, получив

oi -(6-брома-2-пиридил-) 4-хлорбензиповый спирт (93,8 r) точка плавления

64, 5-65 С; тонкослойная хроматография

R у (силикагель: 1: 1 гексан-этилацетат)

О, 56. m (80 1Н ц, CnC1,); S 4,39 (a,1H);

5,71 (d, 1Н); 7,04-7,51 (m, 7Н).

С Н BrC1NO

Рассчитано,7: С 48,27; Н 3,04;

N 4,69.

Найдено, 7: С 48,32; Н 3,05;

N 4,67.

Бензгидрол (88 г) растворили в хлористом метилене (400 мп) и добави»

Ли к перемешиваемой суспензии хлороформата пиридпния (120 r) в хлористом метнлене {500 мл). Через 22 ч растворитель декантировали и остаточ13

14368 71

14 ный ил промыли четырьмя порциями (250 мп) эфира. Смешанные органические слои отфильтровали через флоризил (500 r) и выпарили. Пушистый твердый остаток (78,6 r) перекрис гаплизовывали из смеси гексана-хлористого метилена, получив 2-бромо-6-(4хлоробензоил)ниридина (71,8 г), т.пл.

83,5-84 С. Тонкослойная хроматография R((сипикагельь 4: 1/гексан:этилацетат) 0,48.

ЯМР (80 МГц, CDC1 7,26; 8,16 (m, 7Н) .

Рассчита, X: С 48,боь Н 4,72; 15

N 2,38; Cl 11,96; Вг 26,95

С Н BrC1NO

Найдено, %: С 48,70; Н 4,68;

N 2ь4 ; Cl 11,92; Br 26,87

Раствор н-бутиллития (60 мл, l,55 М 2 в гексане) добавляли по каплям в течение 45 мин к перемешиваемой суспензии бромистого (2-диметиламиноэтил) трифенилфосфония (38,1 r) в безводном тетрагидрофуране (500 мп) в атмосфе- 25 ре азота. Спустя еще 1 ч при комнатной температуре добавили по каплям раствор 2-бромо-б-(4-хлорбензоил) пиридина (27,3 r) в безводном тетрагидрофуране (200 мп) . Смесь перемешали при комнатной .температуре в течение 20 мин, затем нагрели с обратным холодильником в течение 80 мин, охладили до комнатной температуры и выпили в воду (500 мп), Эфирный слой

35 отделили и водную фазу экстрагировали тремя дополнительными порциями эфира. ,Эфирные слои смешали, промыли водой, высушили (Mg SO<) и выпарили, получив масло, которое растерли с гексаном 4р (500 мп). Гексановый слой декантировали и сконцентрировали, получив неочищенную смесь изомерных Z- u E †алкенов, которые разделяли хроматографически на силикагеле с использованием 45 смеси 95:5/хлористого метилена:метанола (E, 7, 53 г; Z 15, 19 г) . Затем отдельные изомеры повторно хроматографировали на:, силикагеле с использованием этилацетата. (Z) -2-Бромо-б- gp (1- (4-хл орфе нил) -3-диме тил ами ноаллил 1пиридин с т.пл. 56-62 С имел R(0,41 на силикаг еле (метанол) .

ЯМР (80 ИГц, СВС1 ); S 2„25 (S, 6Н) ° Зь 1 1 (с1ь 2Н); б ь 26 (t, 1H); 7,04-55

7,64 (m, 7Н).

Рассчитано, %: С 54,64; Н 7,97;

N 4,69; Cl 10,08; Br 22,73

С «Н « ВгС1И

Найдено, %: С 54,71; H 7,99;

N 4» Сl 10,0? Вг,- 22,69. (Е) -2 — Бромо-6- (1-1-(4-хлорфенил)—

" -диметиламиноаллил)пиридин с т,пл, 69-70 С имел R 0,52 на силикагеле (метанол) .

ЯМР (80 МГц, CDC1,); S 2,22 (S,6Í);

2,94 (с1ь 2Н); 6,76 (сЫ, 1Н); 7,027,45 (m, 7Н).

Рассчитано, %: С 54,64, Н 7,96;

N 4,59; Сl 10,08; Br 2?ь?3 с1 н Вгсю

16 4

Найдено, Х: С 54, 55; Н 7,99;

N 4 56; Сl 10,10; Br 22,78, К раствору (7) -алкена (1ь 1 r) в безводном тетрагидрофуране (7 мп), который пер емешивали в атмосфер е азота при -70 С, добавили по каплям в течение 15 мин раствор н-бутиллития (2,0 мп, 1,5 M в гексане), Спустя еще 15 мин при -70 С раствор обработали газообразным углекислым газом, затем раствору дали нагреться до комнатной температуры и растворитель удалили под вакуумом. Остаток растворили в воде (10 мп) и после добавления газообразного хлористого водорода (3,1 ипь 1 н.) растворитель удалили под пониженным давлением.

В результате хроматографирования остатка (силикагельь 3:1/хлористый метилен/метанол) получили (Z) -б- (1 †(4хлор офенил) -3-диметиламиноаллил 1пиридин-2-карбоновую кислоту; тонкослойная хроматография R r 0,26 (силикагель, 3: 1/хлористый метилен: метанол) .

ЯМР (60 Мгц, СВС1,), 2,38 (Б, 6Н);

3,64 (cl, 2Н); 6,08 (t, 1H) 7,0-8,3 (m, 7Н); 8,9 (широкий, обменный).

Это соединение (0,30 r) подвергали восстановлению в этаноле (150 мч) над

10%-ным палладированным углем (1,9 г) в течение 72 ч. Катализатор удалили фильтрованием через слой Целита, а фильтрат выпарили досуха под пониженным давлением Остаток подвергали хроматографированию на силикагеле в метаноле (в тонкослойной хроматографии получено R = 0,32 на силикагеле в метаноле), и продукт затем очищали обраще нно-фаз о вой хр омат о графи ей (С, 55:45/ метанол:вода),. В результате этого получили.б- (1 — (4-хлорфенил) -3-диметиламинопр опия,"-2-пиридинкарбоновую кислоту (О, 14 г) в виде дигидрата (С с использованием

55:45/метанол:вода) .

16

1436871

ЯМР (80 МГц, CDC1, ); S 2,30-2,70 (m, 2H); 2,85 (S, 6H) накладывается .на 2,70-3,15 (m, 2Н); 3,83 (широкий, обменный); 4„40 (широкий триплет, 1Н); 6,90-7,45 (m, 5H); 7,68 (dd, 1Н);

8,13 (d 1Н).

Рассчитано, Х: С 57,54; Н 6,53;

N 7,89; Сl 9,99

Найдено, Х: С 57,68; Н 6,52;

N 7»86» Сl 10»10 °

Пример 18. Этил-3-(6-(4-толуоил) -2-пиридил (проп аноат ) 2) .

Смесь, состоящую из этил 3-j6-(4толуоил)-2-пиридил(акрилата)) (1,50 г), три-н-бутиламина (60 мп) и 107--ного палладиевого катализатора на угле (2 г) перемешивали при комнатной температуре, постепенно добавляя 98Х- 20 ную муравьиную кислоту (8 мп). После добавления смесь при перемешивании нагревали до 100 С и выдерживали при такой температуре в течение 3 ч или до завершения восстановления, которое 25 определяли методом ГИХ.

Затем охлажденную смесь разбавляли эфиром (500 мп) и катализатор отфильтровывали. Затем фильтрат промывали 2N водным раствором HCl, затем водой (2x50 мп) и наконец насыщенным водным рассолом (150 мп) и сушили над

Na S0< В результате фильтрации и концентрирования в вакуууме получали оранжевое масло (41,1 г), которое очищали дистилляцией в пленочном выпарном аппарате с образованием соединения в виде желтовато окрашенного масла (32,0 r» 63X). и р и и е р 19. 3-(6-(4-Толуоил)- 40

2-пириднл)пропановая кислота (3) .

Смесь, состоящую из полученного эфира (17,6 г), 2н. водного раствора гидроокиси натрия (50 мп) и этилового спирта, денатурированного метанолом 46 (50 мл), нагревали с обратным холо-. дильником при перемешивании в течение 1 ч. Полученный в результате раствор частично концентрировали в вакууме и оставшийся раствор экстра- б0 гировали эфиром (100 мп). Затеи водный раствор охлаждали льдом и подкисляли путем постепенного добавления концентрированной НС1, Полученное в результате бежевое твердое вещест во отфильтровывали и сушили в вакууме над СаС1,. Выход целевого соединения составил 15,27 г (967)» т.пп.

114-115 С, Затем полученное вещество превращали в натриевую соль согласно следующей методике, Кислоту (13,45 г;

0,05 М) при нагревании растворяли в водном 1М растворе НаОН (50 мл).

Полученный раствор фильтровали и затем концентрировали досуха в вакууме. К полученному сиропообразному остатку добавляли некоторое количество этанола и смесь концентрировали досуха в вакууме и такую операцию повторяли с образованием бежевого твердого вещества. Полученное твердое вещество обрабатывали ацетоном, фильтровали и затем сушили в вакуумной печи при 100 C. Полученное в результате кремовое твердое вещество весило 11,94 г (827) .

Пример 20. 3-(6-(3-Пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил)-2-пиридил пропановая кислота, Суспензию 2-пирролидиноэтил-трифенилфосфоний бромида (11,0 r»

0,25 М) в сухом тетрагидрофуране (60 мп), в атмосфере азота охлаждали до 0 С и обрабатывали н-бутил литием (1,60 М раствор в гексане, 16 мп;

0,025 М) и полученную смесь перемешивали при 0 С в течение 1,5 ч. Натри- ° евую соль (7,28 г; 0,025 М) затем дсбавляли в виде твердого вещества одной партией и систему промьвали

ТГФ (15 мл) . Затеи смесь перемешивали и давали нагреваться до комнатной температуры в течение 1 г, при этом желтый цвет. смеси обесцвечивался до бежевого Затем смесь нагревали до

65 С при перемешивании в течение 1 ч.

После охлаждения добавляли воду (100 мп) и полученный в результате раствор экстрагировали эфиром (2х100 мл), затем водную фазу нейтрализовали путем добавления 1N водного раствора НС1 (25 мл) и полученный в результате раствор экстрагировали хлороформом (Зх80 мп). Объединенные экстракты сушили над М8$0 и затем фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием бледно-оранжевой смолы. Полученный материал обрабатывали эфиром с образованием мягкого твердого вещества, которое отфильтровьвали и промывали эфиром с образованием 7,0 г (80X) продукта.

Согласно анализу, выполненному методом тонкослойной хромаграфии (силикагель/метанол)ь показано, что продукт состоит из пары изомеров и этот ре17

1436871 зультат подтвержден ЯМР-методом. Дальнейшая обработка смеси изомеров ацетоном давала белое кристаллическое вещество, которое отфильтровывали и промывали ацетоном. Вес белого твердого вещества составил 3,54 r в анализе этого вещества, проведенный

ТСХ- и ЯМР-методами, показал, что он представляет собой основной иэомер. 10

Перекристаллизацией из ацетона получали белые иглы (2,73 г), т.пл. 155156 С.

Элементный анализ после сушки в вакуумной печи при 60 С дал следующие 16 результаты:

Вычислено, %: С 74,44; Н 7,53„

Я 7,89

С„Н„Н,0

Найдено, %: С 74,46; Н 7,57; 20

М 781.

Пример 21. Этиловый эфир (Е) -3- (б- Е3-ацетокси-1- (4-топил) пр оп1Е-еннл )-2-пиридил акриловой кислоты.

Смесь 1,0 r этилового эфира (Е)- 25

3- (6- j1-ацетокси-1-(4-толил) -проп-2енил)-2-пиридил акриловой кислоты и 50 мг бис(бензонитрил) палладий (II) хлорида растворяют в 25 мл ацетонитрила и в атмосфере азота кипя- ЗО тят 24 ч с обратным холодильником.

При концентрировании в вакууме получают темно-красное масло, содержащее смесь стереоизомерных ацетатов, Хроматографирование этой смеси на сухой колонке с 50 r сипикагеля с элюированием смесью гексаиа и эфира (1: 1) и отбором фракций дает частичное разделение изомеров. Из одной фракции .выделяют светло-желтые иглы Е,,Е-изо- 40 мера (О, 16 r) с т.нл. 86-97 С. Из других фракций посредством концентрирования и растирания с гексаном получают дополнительное количество (О, 14 r)

Оба образца идентифицируют методами тонкослойной хроматографии, ИК- и

ЯМР-спектроскопии как Е, Е-изомер указанного соединения.

Пример 22, Этиловый эфир (Е)-3-16-(3-пирролидин-1-(4-толил)— проп-1Е-енил)-2-пиридил)акрияовой кислоты.

Смесь 182 г Р,E-ацетата, 6 мг тетракистрифенилфосфинпалладия (0), 2,5 мг трифеннлфосфина и 0,05 мп пир- 55 ролидина растворяют в 2,5 мп ацетонитрипа и нагревают при 75 С в атмосфере азота в течение б ч. После охлаждения смесь выливают в 25 мл воды и подкисляют, добавляя 5 мп 2н. соляной кислоты.

Нерастворимый материал, содержащий непрореагировавший ацетат, экстрагируют 15 мл эфира — этот экстракт после высушивания и концентрирования в вакууме дает 100 мг выделенного ацетата.

Затем водный слой нейтрализуют, добавляя водный аммиак, затем экстрагируют 20 мп серного эфира, экстракт промывают 10 мп воды, 5 мл солевого раствора и высушивают. При концентрировании в вакууме получают 50 мг Е, Е-изомера указанного соединения в виде медленно кристаллизующегося масла, которое после растирания с петролейным эфиром (40-60 С) дает 26 мг белого твердого вещества. Это вещество идентифицируют методами тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии как Е, Е-изомер указанного соединения.

Антигистаминная активность.

A. Антигистаминная активность

in vitro.

Продольную мьнпцу выделили из неповрежденного илеума морской свинки (самец 250-400 г) и поместили в баню для органов при натяжении 300 мг.

После установления равновесия в течение 1 ч получали зависимости кумулятивной концентрации — реакции к гистамину. После промывания ткани инкубировали в течение 1 ч-с исследуемым соединением, а затем проводили опыт с второй зависимостью концентрации гистамнна — реакции

Сдвигание вправо зависимости концентрации реакции, полученное при действии антагонистов, использовали для построения графиков Шильда.

Регрессия

Log(dz-1) от Logj8), где dr — р ав ноактив ная реакция в присутствии и в отсутствии антагониста; (В ) — малярная концентрация антагониста, позволяет оценить рА,, т.е. отрицательный логарифм концентрации антагониста, из-за которого контрольная зависимость реакции от концентрации гистамина сдвигается на 2-х вправо.

В табл. 1 приведены результаты ис- следования антнгистам нной активности

In чх го; в табл. 2 — результаты антигистаминных испытаний.

14368 71

20

Б. Антигистаминная активность in

vivo.

Морских свинок (Hortleg, самцы, 300-350 г) не кормили в течение 20 ч

5 а затем им вводили через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединения. Через 1 ч после введения дозы морских свинок помещали в чистую

1 пластиковую камеру, которую насыщали 1О и непрерывно загазовывали 0,25Х гистамином иэ аэрозольного распылителя.

Определяли признак гистаминной анафилакции у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движения 1 животом, цианозы или потери ориентации) . В исследуемых условиях контрольные животные коллапсировали в среднем в течение 33 с. Эффективную дозу

ED для защиты от гистамина рассчи- 20

50 тывали на основании анализа. В этом опыте ED, показывает, что при конкретной дозе 507 животных полностью защищено от воздействия гистамина во время проведения испытания (через 2Б

1 ч после введения дозы) . Полную защиту определяют как отсутствие гистаминных симптомов в течение

6 мин в аэрозольной камере (примерно

10Х время коллапса контрольных живот- 30 ных) .

Кроме того, найдено, что соединение А может обеспечить очень длительную продолжительность антигистаминной активности (например, 11 мг/кг перорально представляет собой эффективную дозу защиты в течение 24 ч). формула изобретения

Способ получения пиридиловых или фениповых соединений общей формулы где R„

О

П (zzz) (Rg) Ð = СНСН, NR R

R, 40 и В имеют указанные значения, с последующим удалением сложноэфирной защитной группы гидролизом и вь делением целового продукта или в случае необходимости соединения (I), 45 где R — двухвалентная алифатическая углеводородная группа С, -С, содержащая двойную связь, подвергают гидрогенизации.

BlC0014 ",х с=с;"

2 2 3

Таблица! рА

8,6

N-пирр олидино

СН

СН

С1

9,2

То же

9,0

СН

А (Е)-2-CH--СНСО Н

Б -2-СН СН СО Н (F) -2-СН=СНСО Н (Е)-2-CH=CHCO Kt — простая связь нли двухвалентная алифатическая углеводородная группа

С,-С, необязательно содержащая двойную связь;

R u R — одинаковые или различные и означают С -С -алкил ипи вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое ипи пиперидиновое кольцо;

R — водород, галоген, С -Салкокси, С,-С вЂ . алкил или трифт ор метил, Х -N= или - СН=, или их сложных эфиров, отличающийся тем, что сложный эфир или соль карбоновой кислоты общей формулы

С Х

RicooH

Rg где Х, R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Виттига общей формулы где Rg — означает С,-С -алкил или фенил;

1436871

2) 22

Продолжение табл. 1

8,49

8,94

10,4

6,9

-2-со н

СН=диметил амико

8,1 (Е)-2-СН=СНСО Н

-2-СО Н

8,2

N-диметиламино

СН

СН

8,9

Г (Е) -2-СН=СНСО Н

СН-диметиламино

8,8

СН

Та блица 2

Соединение Эффективная доза ED

5e мг/кг перорально

Трипр олиди н

5 77

0,44

0,17

1,7

Составитель И. Бочарова

Техред А. Кравчук

Корректор С. Шекмар

Редактор А. Козориз

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, И-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5662/58

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, (Е)-2-СН-СНСаян (е)-2-снснсо н (е)-г-сн=снсо,н (е)-2-сн=снсоисн,со,н

СГ, ЕН, СН,