Способ получения производных тиазолидиндиона

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных тиазолидиндиона формулы М сн с - с(о) -тш - с(о) - S, где М -. группа формулы пСвН - Q-(C(L}- C CRj-X-CRrT при низший алкил, циклогексил, замещенный низшим алкилом, циклогексенил, замещенный низшим алкилом, фенил (он может быть замещен С1, метилтиоили метоксигруппой) или тиенил; или низший алкил; X - кислород или сера; Z - гидроксиметилен или карбонил; m 0-I; п 1-2, понижающих содержание глюкозы и липидов в крови, что может быть использовано в медицине для лечения диабета, гиперлипемии. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут реакцией соединений формулы М - СНО, где М - имеет указанные значения,и формулы СН,-С(0) - NH - С (О) - И в присутствии пиперидина в среде этано-. ла при кипячении (5 ч). Выход 48,2- 91,2%. Новые соединения снижают содержание в крови глюкозы на 31-66%, . триглицеридов на 29-60% при их использовании в смеси с пищей в количестве 0,001-0,005% против 10% и (-13%) для циглитазона. 7 табл. ko О5 00 СГ5

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

RO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 40281? 6/ 23-04 (62) 3966456/23-04 (22) 29.09.86 (23) 02.10.85 (31) PCT/JP85/00179 (32) 09.04.85 (33) МС (46) 07.11.88. Бюл. В 41 (7i) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД ()Р) (72) Канадзи Merypo и Такеси Фудзита (JP) (53) 547./89.5.07(088.8) (56) Гетероциклические соединения./

/Под ред. Р.Эльдерфильда. -<М.:Иностранная литература, 1961, т.5, с.556557. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАЗОЛИДИНДИОНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных тиазолидиндиона формулы М— си= с — с(о) — m — с(о) з группа формулы и„SUÄÄ 1436876 АЗ (51)4 С 07 1) 417/12 4! 7/14//А 61 K 31/425

Г \

Саи - О-(СН )„-(Z) С СВ -Х- ж - при R< — низший алкил, циклогексил, замещенный низшим алкилом, циклогексенил, замещенный низшим алкилом, фенил (он может быть замещен Cl метилтио- или метоксигруппой) или тиенил; R -Н или низший алкил; Х вЂ” кислород или сера; Z— гидроксиметилен или карбонил; m = 0-1; п = 1 2, понижающих содержание глюкозы и липидов в крови, что может быть использовано в медицине для лечения диабета, гиперлипемии. Цель — создание новых более активных соединений укаэанного класса. Процесс ведут реакцией соединений формулы М вЂ” СНО, где M — имеет казанные значения,и формулы СН -С(0) — NH — С(О) — в присутствии пиперидина в среде этано-, ла при кипячении (5 ч). Выход 48,291,2Х. Новые соединения снижают содержание в крови глюкозы на 31-66Х, .триглицеридов на 29-60Х при их использовании в смеси с пищей в количестве 0,001-0,005Х против !ОХ. и (-13Х) для циглитаэона. 7 табл.

1436876

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных тиазолидиндиона, обладающих способностью понижать содержание в крови глюкозы и липидов, что предполагает воэможность применения этих соединений в медицине в качестве терапевтических средств для лечения диабета, гиперлипемии и их осложнений.

Цель изобретения — получение новых производных тиазолидиндиона, обладающих усиленной способностью снижать со-15 держание в крови глюкозы и липидов.

Пример 1. Смесь 4- (2-(5-метил-?-фенил-4-оксазолил) этокси) бензальдегида {5 г), 2,4-тиазолидиндиона (3,8 г), пиперидина (0,32 мл) и эта" 20 иола (100 мл) кипятят при перемешивании в течение 5 ч. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и получают 5-j4 (2-(5метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)бен- 25 зализал) -2,4 тгиазолииинлиои (5,1 г;

76,8%). Перекристаллизацией из смеси хлороформ - этанол получают бесц1зето ные иглы с т.пл. 213-214 С.

Проводят элементный анализ.

Вычислено, %: С 65,01; Н 4,46;

N 6,69.

С1тН!8 N„04S

Найдепо1 % С 64981 Н 4у559

N 6,78.

Пример ы 2-15. Проводят по методике примера 1, получая искомые соединения, приведенные в табл,1н

Исходные содержания получают по методикам, описанным в примерах 1626.

Пример 16. Смесь бутиламида (19,88 г) и 1,3-дихлорацетона нагревают 1,5 ч при 130 С. После охлаждения смесь разбавляют водой, нейтрали- 45 зуют водным раствором бикарбоната нат" рия и экстрагируют этиловым эфиром.

Экстракт промывают водой, сушат (NgS04) и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с использованием для вымывания смеси этилового эфира

50 и гексана (1:9) с получением в виде масла 4"хлорметил-2-пропилоксазода (10,7 г; 35,3% ).

ЯМР-спектр (CDC1,), g :0,97 (3H, триплет, I = 7,5 Гц); 1,79 (2Н, секстет, I = 7,5 Гц); 2,72 (2Н, триплет, I = 7,5 Гц); 4,47 (2Н, синглет); 7,53 (1Н, еинглет), 2

Пример 17. Смесь бензамида (60 r) и этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (49,4 r) нагревают о

2 ч при 120 С. После охлаждения к смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат

{М8804) и концентрируют. Остаток очищают хроматографированием на силикагеле с использованием для вымывания смеси этилового эфира и гексана (!:9), получают в виде масла этиловый эфир

2-фенил-4-оксазолуксусной кислоты (26,4 г; 28%), ЯМР-спектр (CDClg), 3 :1,27 (ЗН, триплет, I = 7 Гц); 3,68 (3H, синглет); 4,15 (2H, квартет, Е = 7 Гц);

7,4 (ЗН, мультиллет); 7,67 (1Н, синглет); 8 (2Н, мультиплет).

Пример 18. Смесь циклогексантиокарбоксамида (5 г), этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (5,74 r) и этанола (50 мл) кипятят

1 ч. После разбавления водой смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат (NgSO ) и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для вымывания смеси этилацетата и гексана (1:4), получая этиловый эфир 2циклогексил-4-тиазолуксусной кислоты в виде масла (6,3 г; 70,9%).

-<

ИК-спектр (неразбавленный), см

1735; 1255.

ЯМР-спектр (CDC1 ), 8: 1,28 (ЗН, триплет, Е = 7 Гц); 1,2-2,3 (100, . мультиплет); 2, 97 (1Н, мультиплет);

3,77 (2Н, синглет); 4,17 (2Н, квартет, I = 7 Гц); 7 (1Н, синглет) .

Пример 19. K перемешиваемой и охлаждаемой льдом суспензии литийалюминийгидрида (8,8 r) в сухом этиловом эфире в течение 1,5 ч прибавляют по каплям раствор метилового эфира

5-ме тил-2-ф е нил-4- о к с аз олуксус ной к ислоты (54 r) в сухом этиловом эфире. К полученной реакционной смеси при охлаждении льдом прибавляют по каплям этипацетат (20 мл) и затем осторожно добавляют воду (50 мл1, Выпавший белый осадок отфильтровывают, а фильтрат концентрируют с получением 2-(5метил-2-фенил-4-оксазолил! этанола в виде кристаллов (45,8 г; 96,2%). Перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана получают бесцветные стержни с т.пл. 73-74 С.

3 14368

Пример 20. 2-(2,5-диметил4-оксазолил)этанол (17 г) и 4-фторнитробензол (17 r) растворяют в N,Nдиметилформамиде (150 мл) и к полученному раствору прибавляют по каплям

60 -гидрид натрия в масле (6 r) при интенсивном перемешивании. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь пе- 0 реносят в воду (1 л), выпавшие кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этилацета" та и гексана с получением 4 — P-(2,5-диметил-4-оксазолил) этокси) нитробензола 15 (27,5 г; 87X) в виде бесцветных колонок с т.пл. 87-98 С.

Вычислено, : С 59,94; Н 5,58;

N 10,68.

С „Н,„1 1,0,. 20

Найдено, %: С 59,72; H 5,44;

N 10,63.

Способом, аналогичным приведенному, получены исходные соединения, представленные в табл.2. 25

Пример 21. Аналогично примеру 20 получают исходные соединения, приведенные в табл,3.

Пример 22. 2-(5-метил-2-фе/ нил-4-оксазолил)этанол (6 г) и 4-. 30 фторбензонитрил (5,4 г) растворяют в тетрагидрофуране (70 мл) и к полученному раствору при интенсивном перемешивании и охлаждении льдом прибавляют

60% гидрида натрия в масле (1,4 г ).

Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, после чего выливают в ледяную воду (0,5 л). Водную смесь нейтрализуют уксусной кислотой, образовавшиеся кристаллы отде- 40 ляют фильтрованием и получают 4-12(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси) бензнитрил (7 г; 77,5X),. Перекристаллизацией из смеси эфира и гексана по" лучают бесцветные призмы с т.пл. 119- 4б

120 С.

Вычислено, %: С 74,98; Н 5,3; N 9,2

С 1з Н1 И Оъ

Найдено, :С 74,9; Н 5,01; N 9,28.

Способом, аналогичным приведенно- 50 му, получены исходные соединения, представленные в табл.4.

Пример 23. Смесь 4-12-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)бензинитрила (6,5 г), сплава никеля Ренея (6,5 г) и 70%-ной муравьиной кислоты (100 мл) кипятят 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давле76 4 нии. К остатку добавляют воду, полученную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат (И8804) и концентрируют. Полученное маслянистое вещество хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, и из фракций, вымытых смесью хлороформа-гексана (1:1 об/об.), получают 4(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси бензальдегид -в виде кристаллического вещества 1,5, г; 78,5X). Перекристаллизацией из смеси эфира и гек-.сана получают бесцветные иглы с т.пл.

82-84 С.

Вычислено, : С 74,25; Н 5,57;

N 4,56.

С„Н, ИО, Найдено, X: С 74,47; Н 5,53;

N 4,34.

Способом, аналогичным приведенному, получают исходные соединения, представленные в табл.5.

Пример 24. Смесь 4-хлорметил5-метил-2-фенилоксазола (3,12 r), 4гидроксибензальдегида (1,83 г),карбоната калия (2,28 г) и диметилформамида (40 мл) перемешивают 1 ч при о

110 С. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и получают 4-(5-метил-2-фенил — 4-оксазолил)метоксибензальдегид (4,4 г;

99,8X). Перекристаллизацией иэ смеси эфира и гексана получают бесцветные призмы с т.пл.112-113 С.

Вычислено, : С 73,71; Н 5,15;

N 4,86.

Cig Н iyN03

Найдено, X.: С 73,87; Н 5,26;

N 4,81.

Способом, аналогичным приведенному, получены исходные соединения, представленные в табл.б.

Пример 25. Смесь 4-бромацетил-5-метил.-2-фенилоксазола (7 г), ицианофенола (3 г), карбоната калия (6,9 r) и метилэтилкетона (100 мл) кипятят 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют воду (100 мл) и эфир (100 мл). Перемешивают и отделяют образовавшиеся кристаллы фильтрованием. Перекристаллизацией из смеси хлороформа и этанола получают 4-12-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-оксоэтокси бензонитрил

5 14368 (6,3 r," 78,8 ) в виде коричневатых призм с т,пл.202-203 С.

Пример 26. К суспензии 4- 2(5-метил-2-фенил-4-оксаэолил)-2-оксоэтокси)бенэонитрила (5,5 г) в метано-.

5 ле (100 мл) и N,Н-диметилформамиде (50,мл) прибавляют боргидрид натрия (0,654 мг), после чего перемешивают

1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и образовавшиеся кристаллы отделяют фильтро" ванием с получением 4-12-гидрокси-2(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси| бензонитрила (5,1 г; 92,7%). Перекрис-15 таллиэацией из ацетона получают бесо о цветные иглы с "т.пл.176-177 С.

Проводят испытание производных тиазолидиндиона, Действие, снижающее содержание глю- 20 козы в крови и липидов (ТТ 1 в плазме, на мышах.

Мышам KKA (мужские особи, возраст

8-10 недель, в каждой группе по 5 мышей) дают испытуемые соединения в ви- 25 де диэтической смеси в количестве

0„001Z или 0,005 в порошкообраэной диэте СЕ-2 (CLEA japan l а с,, Токио) в течение 4 дней. Зверьки имеют свободный доступ к диэтическому питанию 30 и воде. Из орбитальных веноэных сплетений мышей отбирают образцы крови.

Глюкозу крови определяют методом оксидаэ глюкозы, триглицериды (ТГ) плазмы определяют ферметивно, с ис35 пользованием продажного набора для испытаний Cleantech TG-Skit (latron).

Соответствующие измерения используют для подсчета в соответствии с приведенным уравнением: 40 измерения для измерения для контрольной обработанной грунпы группы х 100, (измерения для контрольной группы)

Полученные результаты испытаний производных шиазолидиндиона на снижение глюкозы приведены в табл.7, где для сравнения приведены данные для 50 известного соединения аналогичного химического строения.

Как видно из табл.7, предлагаемые соединения показали статически зна-. чительную активность по снижению содержания глюкозы в крови или/и снижения содержания ТТ, в то время как контрольное соединение в дозировке, 76 б применяемой в данном испытании, не проявило значительной активности.

Таким образом, предлагаемые соединения проявляют действие по снижению в крови содержания глюкозы и липидов у млекопитающих (например, мьппей, крыс, собак, кошек, обезьян, лошадей, человека) и проявляют в низкой степени токсичность с точки зрения как острой, так и подострой токсичности.

Таким образом, производные тиаэолидиндиона представляют интерес для лечения гиперлипемии, диабета и их осложнений у человека. Что касается способа их употребления,то обычно их применяют перорально в таких дозировочных формах как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и т.д., а также они могут быть введены парентерально в таких доэировочных формах как растворы для инъекций, свечи и лепешки в зависимости от конкретного случая. В случае применения в качестве терапевтического средства для лечения диабета или гиперлипемии соединение может быть назначено взрослому пациенту для перорального приема в дозировке 0,1

10 мг/кг в день или парентерального введения в дозировке 0,005-10 мг/кг в день, причем указанные дозировки желательно применять один раз в день или от двух до четырех раз в неделю с . перерывами.

Формула и з обретения

Способ получения производных тиазолидиндиона общей формулы где К вЂ” низший алкил, циклогексил, замещенный низшим алкилом, циклогексенил, замещенный низшим алкилом, фенил или фенил, замещенный атомом хло" ра метилтио- или метоксигруппой, или тиенил;

В водород или низший алкил

Х вЂ” кислород или сера;

Z — гидроксиметилен или карбонил1

m 0 или 1; и,= 1 или 2 о т л и ч а ю щ и -й с я тем, что соединение общей формулы

ЛХ 2 имеют укагде К1, R<, Х, Z, тип занные значения, О

Таблица I

Π— (z) — (сн,)„- о - с =(— (П

L 1

Пример

Раствори- Выход, тель пе- X рекристаллизации

Этанол- 81,6 хлороформ

215-216

Метанол- 89,9 хлороформ

235-237

90,6

210-211 То же

244-246

80,5

ДМФАвода

6 X / С Н . О

7 (— сн о

Этанол- 71,9 хлороформ

175-176

82,7

217-218 То же

214-215 Этанол- 91,2 дихлорметан

8 С1 сн, о

СИ,8

183-187 Этанол- 67,0 хлороформ

СН О оси, 10СН О / сн, о

243-244 ДМФА-водами 83,1

221-222 Этанол- 48,2 хлороформ

62,7 —.СО- 1

234-235 То ке о сн, ОН

-СН 1

13, / СН> О.

252-253,5 Метанол- 58,6 хлороформ з ©. 4 (5, Q

1436876 8

/ 1 СдО подвергают взаимодействию с соединением формулы

О емпераура лавлео ия, С

1436876

9 ю

56,0

М СН 2СН О / ЯО Я

ВЛх В

Растворитель перекристаллиэации

Выход, I.

R, 70,0

Метанол-эфир

СН

71,3

Метанол

СН, сс —

50,2

112 — 113

92,2

92,0

Масло

СН3

Метанол

80,1

Эфир-дексан 47,6

62 — 63

73,2

Метанол

70,6

Этилацетат- 75,7 гексан

С1Н5

Н

67,8

То же

9I,6

Этанол

С,Н, 1 13 — 114

Этилацетат- 82,1 гексан

Эфир-гексан 77,6

89 — 90

С,о, СН, сн

14 Н сн, о

СН

15 СН О

Температура плавления, С

101 — 102

101 — 102

102 — 103

94 — 95

70 — 71

61 — 62

63 — 64

62 — 63

71 — 72

Продолжение табл.1

172"! 75 Этанол- 53, 1 хлороформ

158-159 То же

Таблица 2

l2.2436876

70,5

Масло

0 сн

69,1

121 — 122

Метанолдихлорметан

0 сн3

74,7

107 — 108

Метанолвода сн3

0 сн

79 — 80

85,4

Этанол

СНЗ

Этанол-хлоро- 91,5 форм

124 — 1 25 сн сн о

Эфир-гексан 58,0

89 — 90 сн

Метанол-ди- 74, 2 хлорметан

137 — 138

Таблица 3

Г

Выход, Температура плавления, оС

Растворитель перекристаллизации т

80,3 сн

Масло сн, ао,а

153 — 154 Этилацетат 94,7 сн, 87,5 сн с ь

112 — 113 Этилацетат 92,4

111 — 112

90, 0

СНЗ г - — СН g Ъ з Д( г С1 сн,з

104 — 105 Метанол

Продолжение табл.2

13

1436876

Т а б л и ц а 4 н,сн,о,, су

Растворитель пеRa

Выход, Ж рекристаллизации

75,5-76,5 Эфир-гексан 57,7 сн

67,8

90-91

128,5-130 Эфир-гексан 65,8

105-106 Эфир 59,6

134-135 Эфир-гексан 74,9

CH„

11О-111,5 -и83,1

0 сн

СНф сн, 0

90,3

128-129 Ацетонгексан

89-91

Эфир-гексан 74,8 сн

СН 0

Масло

59,7 си

42,6

0 сн, OH

1 н — 11-(сн) - (сн,)„- o-(, -сно

Зз я2

Таблица 5

75,5

Эфир- гек69-70 сн, сан

60-61

71,4

Сн, 0

Температура плавле0 ния, С

Температура плавления, ос

Раствори" Выход, Ж тель перекристаллиэации

16

1436876

4 ч в

Масло

81,0

74-75

1 13-1 14

59,5 сн

81-82

54,5

85-89

Эфир

70,3

95,5

Масло сн, СНХ сн

75-76

СН3

Масло

68,2

i/ CH

136-137 Ацетон

71,1

Растворитель перекристаллиэации

R»

Выход, 1

Эфир-гексан 94,7

88-89

99,5-100,5 Ацетон-гексан 88,7

0 н

175-177 Хлороформ- 80,4 этанол сн

94,3

0 сн сн— 3

Х у с,н, 0

С1 сн .0

С1 i / сн 0 сн,о, Qi>O l .сн, — -(СО) СН,О-»,,i - CHO 2

Температура плавле0 ния, С

130,5-132 Этанол

Продолкение табл. 5

Эфир-гек- 85,2 сан

Эфир-гек- 80,6 сан

Таблица 6

17

l 436876

Таблица 7

Действие, снижающее содержание глюкозы в кроХ

Действие, снижающее содержание ТГ, Ж

Соединение по примеру (0,001Х 0,0053

° л

«к% М.

«««»

% % к.

57

y+4k %

59 «+

30 »

58 к,Ф Ф

«к+»

„кукк

10

54

60"

56% к к к

66к+»

Циглитаэон

-13 l0 (известное}

Испытание П 0,05; "..,". ?. П 0,01 П 0,001

+ к М- «к+ «кк»

Составитель Н.Капитанова

Редактор И.Дербак Техред М .Дидык Корректор Н.Король

Заказ 5663/59 Тираж 370 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4