Способ получения производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается производных 1,5-бензоксатиепина, в частности получения соединений общей ф-лы I где R - Н, галоген, низшие алкил или алкоксил; X - С(0)ОН; С(0)0-,алкил; Y 7СНгОН|. СН-0-С(0)СН,, или их кислотно-аддитивных солей. имеющих специфическзпо способность блокирования S -рецептора, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией соединений ф-л J.I и III X W-(CH2)где R и X - имеют указанные значения; W - галоген или R,2. S(0) -0- при R низший алкил, фенил, п-толил, при кипении реакционной смеси с выделением продукта, где Y - С -О, При восстановлении последнего При 25 С получают соединение С Y СН-ОН, ацштированием которого получают вещество с Y - СН-О-С (О)-СИ .J в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения оказывают блокирующее действие на серотониновый S -рецептор на 85-100% в концентрации 10 моль при торможении гипертонической фракции на серототин и мочегонном действии, a также показывают антитромбический эффект. Токсичность мг/кг. 5 табл. i О) С 4 СО 00 О5 С/1

COOS СОВЕТСНИХ

N4

РЕСПУВЛИН,SU,„>ebs (51)4 С 07 D 327 02

А3.и!! f <

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ИЖ.чф); . g,, К IlATKHTY

" СС 0 (III) и -ссн,1,— к у Q, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3965777/23-04 (62) 3826001/23-04 (22) 21.)0.85 . (23) 22.12.84 (3l) PCT/JP 83/00436 (32) -14.12.83 (33) МС (46) !5.11.88,Áþë. У 42 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд

{л) (72) Хиросада Сугихара и Минору Хирата (JP) (53) 547.841.07(088.8) (56) Физер Л. Реагенты для органического синтеза, Т,2, М.: Мир, 1970, с.381, Общая органическая химин/ Перевод с англ. Т.2, 1984, c.38. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1 5-БЕНЗОКСАТИЕПИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных 1,5-бензоксатиепина, в частности получения соединений общей ф-лы I

Х : СН113 /

1 I где R„— Н, галоген, низшие алкил или алкоксил; Х вЂ” C (0) OH; C (0) 0-алкил;

Y — V C=O; СН-.ОН; ) СН-О-С (0) СН.„

}) или их кислотно-аддитивиых солей, имеющих специфическую способность блокирования S -рецептора, что может быть использовано в медицине. 11ель изобретения — создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса, Их синтез ведут конденсацией соединений ф-л JI u III где R и Х вЂ” имеют указанные значения; V - галоген или R<-S(0} -OIIpH Е низший алкил у фенил 1 и то лил, при кипении реакционной смеси с выделением продукта, где Y — С О. При о восстановлении последнего при 25 С получают соединение С Y ) СН-ОН, ацилированием которого получают вещество с Y — >СН"О-С{О) "СН в свобод 3 ном виде или в виде кислотно-аддитив" ной соли. Новые соединения оказывают блокирующее действие на серотониновый Б -рецептор на 85-1003 в концентрации 10 моль при торможении гипертонической фракции на серототин и мочегонном действии, а также показывают антитромбический эФфект, Токсичность Е0 50 мг/кг. 5 табл.

l438611

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,5-бензоксатиепина, имеющих специфическую активность блокирования серотонино5 вого S -рецептора, которые могут быть применены в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных 1,5-бензоксатиепина, об! ладающих ценными биологически-активными свойствами.

Пример 1. В 350 мл ацетона растворяют 44,7 r 2-меркалто-4-метоксифенола и 88 г метилбромацетата и к

l раствору добавляют 88 r безводного ! карбоната калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч, а затеи нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После того, как 20 смесь охладится, неорганическое вещество отфильтровываю, фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана, получая 25

65 г. бесцветных кристаллов метил-4-! ме токси-2-метоксикарбонилме тилтио-! с феноксиацетата, т.пл. 78 С.

Вычислено,7: С 51 99; Н 5,37.

С Н О $30

Найдено, %: С 52,18; Н 5,37.

Пример 2. В 300 мл N,N-диме. тилформамида растворяют 94,4 г метил-4-метокси-2-метоксикарбонилметилтиофеноксиацетата, к раствору по кап- 35 лям добавляют 67 г 28%-ного метилата натрия при охлаждении льдом и перемешивают. Реакционную смесь перемешивают в течение l ч и выливают в охлажденную льдом воду, содержащую раэ- 40 бавленную соляную кислоту, и осадок собирают фильтрованием, промывают водой, сушат и затем перекристаллизуют из смеси этилацетата и гексана, получая 58,7 г бесцветных кристаллов метил-7-метокси-3-оксо-3„4-дигидро-2Н1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата, т.пл. 79-81 С.

Вычислено,%: С 53,72; Н 4,51.

С Н 1 0 8

Найдено,%: С 53,72; Н 4,40.

Пример 4. В 600 мл ацетона растворяют 60 г 2-меркапто-4-метоксифенола и 67 r хлорацетонитрила, к раствору при комнатной температуре в потоке азотного газа при перемешивании добавляют 125 r безводного карбоната калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем нагревают при кинячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После того,.как реакционная смесь охладится, неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из этанола, получая бесцветные призмы

2-цианометилтио-4-метоксифеноксиацетонитрила. Выход 65 г, т,пл. 53-54 С.

Вычислено»%» ° С 56у391 Н 4у301

Ж 11,96.

С 11 H f C CN log S

Найдено,%:,С 56,57; Н 4,32;

М 12в78»

Пример 4. В 120 мл 11,1»1-диметилформамида растворяют 30 r 2-цианометилтио-4-метоксифеноксиацетонитрила, к раствору по каплям добавляют

30 г 28%-ного метилата натрия при охлаждении льдом и в потоке азотного газа при перемешивании с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду, содержащую 12 г уксусной кислоты, и осадок собирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизуют иэ хлороформа с получением бесцветных призм 3-аминоУ-метокси-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4карбонитрила, выход 19,5 г, т.пл.203205î {;!

Пример 5. В 60 мл этанола суспендируют 6,0 г 3-амино-7-метокси2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбонитрила, к суспензии добавляют 18 мл концентрированной соляной кислоты с послео дуощим перемешиванием при 80-90 С в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси хлористый аммоний, который выделяется, отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизую» иэ смеси этилацетат-гексан, получая бесцветные призмы 7-метокси-3оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карбонитрила. Выход 5,1 г, т,пл. 132-133 С..

Вычислено,%: С 56,16; Н 3,86;

Н 5,95»

С „Н,ИО

Найдено,%: С 56,08; H 3,79;

5585»

Пример 6. В 200 мл метанола растворяют 15 г 7-метокси-З-оксо-3,4дигидро-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карбонитрила и раствор насыщают высушенВычислено,X: С 54,92; Н 5,67.

С Н О Я

Найдено,X: С 55,10; Н 5,70.

Пример 10.Метил 2-метоксикарбонилметилтио-4-метилфеноксиацетат (8,9 г ) обрабатывают метилатом натрия таким же образом, как описано в примере 2, получая метил 7-метил-3оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат (5,8 r) в виде бесцветного масла, Mace спектр (м/е): 252 (М"). макс см - ф 1730-1750 (С=О) °

ЯМР(СРС1. ) с): 2,23 (ЗН, с, С g-СН );

3,80 (ЗН, с, СООСН ); 4,62 (2Н, двой45

3 14386 ным хлористым водородом, раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 4 дней. К реакционному раствору добавляют 10 мл воды смесь вы5 держивают в течение ночи и концентрируют ее при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ) с получением 6,0 г метил- 10

7-метокси-З-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5бензоксатиепин-4-карбоксилата вместе с 6,0 r исходного материала, который выделяют.

Hp и м е р 7. Аналогично, опи- 15 санному в примере ) метил-2-метоксикарбонилметилтиофеноксиацетат получают из 2-меркаптофенола и метилбромацетата. Перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат дает бесцветные 20 призмы, т,пл. 65-66 С.

Вычислено,X: С 53,32; Н 5,22.

С„Н „0 8

Найдено,%: С 53,20; Н 5,29.

Пример 8. Метил-2-метоксикарбонилметилтиофеноксиацетат обрабатывают таким же образом, как описано в примере 2, получая бесцветное маслянистое вещество метил 3-оксо3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-.4карбоксилата, Вычислено,7: С 55,45; Н 4,23.

С „Н „0,8

Найдено,X: С 55,33; Н 4,41.

Пример 9. 2-Меркапто-4-ме- З5 тилфенил обрабатывают метилбромацетатом таким.же образом, как описано в примере 1, получая метил 2-метоксикарбонилметилтио-4-метилфеноксиацетат в виде бесцветных призм после пе- 40 рекристаллизации из метанола, Т,пл.

45-46 С.

11 4 ной дублет, С -Н); 4 Ä80 ()Н, синглет, С -Н) .

П р и и е р 11. 4-хлор-2-меркантофенол обрабатывают метилбромацетатом таким же образом, как описано в примере 1, получая метил 4-хлор-2-метоксикарбонилметилтиофеноксиацетат в виде бесцветных призм (после перекристаллиэации из смеси этилацетатгексан). Т.пл. 76-77 С.

Вычислено,%: С 47„30; Н 4,30, С Н С10 Б

Найдено,X: С 47 40 Н 4,29.

Пример ;2. Метил-4-хлор-2метоксикарбонилметилтиофеноксиацетат обрабатывают метилатом натрия таким же образом, как описано в примере 2, получая метил 7-хлор-З-оксо-3,4-дигидро-2Н -1,5-бензоксатиепин"4-карбоксилат в виде бесцветных игл. Т.гл.

92-94 C.

Вычислено,X С 48,45; Н 3,33.

С 11НЗС1ОФS

Найдено,7.: С 48,45; Н 3,06.

Пример 13. Смесь 10 г метил

7-метокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-) 5бензоксатиепин-4-карбоксилата, 9,8 r

3-(4-фенилпиперазин-)-ил)-пропилхлорида, 6,2 г безводного карбоната калия; 3,0 г иодистого калия и 150 мл метилэтилкетона перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 25 ч, После того, как смесь охладится неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получающийся остаток очищают с помощью хроматографии на колонке иэ силикагеля (элюент:гексан:этилацетат

=3:1), получая метил 7-метокси-3-оксо-4(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат. Перекристаллиэация из метанола дает белые кристаллы, Т,пл. )10-112 С. Выход 2,1 r.

Вычислено,%: С 63,81; Н 6,43;

N 5,95.

С z Н За И О Б

Найдено,%: С 63,50; Н 6,37;

N 5,71.

Пример 14, В смеси растворителей 40 мл тетрагидрофурана и 200 мп метанола растворяют 38 r метил-7-ме5 1438611 такси-3-оксо-4 Р-(4-Фенилпиперазин.1-ил)-пропил)-3,4"дигидро-2Н-1,5бензоксатиепин-4-карбоксилата, полученного в примере 1, к раствору при охлаждении льдом и перемешивании пор5 циями добавляют 3, 7 г боргидрида натрия. После окончания реакции растворитель выпаривают при пожженном, давлении, к остатку добавляют воду с последующим экстрагированием этил ацетатом. Органические слои объединя; ют, промывают водой, сушат, раствори, тель выпаривают при пониженном давле нии. Получающийся в результате оста, ток отделяют и очищают с помощью хро; матографии на силикагельной колонке ! (элюент:гексан-этилацетат-метанол =:

20:!0:l). Из первого элюата получа. ют )2 г бесцветного маслянистого ве, :щества - метил транс-3-окси-7-меток си-4- 3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-про пил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата, ИК-спектр (чистый), см ; 3520, 26

l .1720.

ЯИР-спектр (СВС1 ) A 3,45 (ЗН,. синглет, ОСН ); 3,60 (ЗН, синглет, ОСН,), Соединение превращается в белый ЭО порошок в виде гидрохлоридной соли,, Вычислено,X: С 54,15; Н 6,36;

0 5,05.

С„Н,Р,ОР .2НС1 .1/г Н,О

Найдено,X: С 54,27; Н 6,201 35

Н 4,89.

Из последующего элюата получают

18 г бесцветного маслянистого вещест ва - метил цис-3-окси-7-метокси-4-(340 (4-фенилпиперазин»1-ил) -пропил j-3, 4.— дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата.

ИК-спектр (чистый) см : 3530, 1740.

ЯИР-спектр (CDC1 ) Jt 3,60 (ЗН, синглет, ОСН,) 9 3 62 (ЗН, сннглету

Н3)

Соединение в виде гидрохлоридной соли. Т.пл. 165-175 С (разлож.).

Вычислено, Ж: С 54, 15; Н 6, 36;

N 5,05.

С Н И Оф" 2НС1 1/2 НуО

Найдено,X: С 54,02; Н 6,33;

N 5,00.

Пример 15. Соединение, полученное в примере 14 (0,5 r), растворяют в пиридине (6 мл) и к раствору добавляют 3 мл уксусного ангидрида, после чего выдерживают смесь при комнатной температуре в течение 20 ч, Реакционный раствор вливают в охлажденную льдом воду и экстрагируют этилацетатом, Органический слой промывают водным раствором уксусной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и последовательно водой, сушат над безводным На БО и сушат выпариванием при пониженном давлении и после перекристаллизации as этилацетат-нгексан, получают 0,45 г метил цис-3ацетокси-7-метокси-4-ГЗ-(4-Фенилпиперазин-1-ил)пропил)-3,4-дигидро-2Н1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат, который после перекристаллизации из ацетат — н-гексана превращается в бесцветные призмы. Т.пл. 168-170 С.

Структура продукта может быть определена с помощью рентгеноанализа кристаллов.

Рассчитано,X: С 63,01; Н 6,66;

N 5,44.

С„н ÄN,Э,S

Найдено,X: С 63,01; Н 6,69;

N 5,40.

П р и и е р 16„ В 5 мл метанола растворяют 160 мг метил цис-3-окси7-метокси- (3-(4-Фенилпиперазин-1--ил) пропил )-3,4-дигидро-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карбоксилата, полученного в примере 14, к раствору добавляют

3 мл 1 н.раствора гидроокнси натрия с последующим перемешиванием при 60 С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 5 мл воды. Доводят рН смеси до 3-4 однонормальным раствором соляной кислоты и охлаждают, осадок собирают Фильтрацией и промывают ацетоном. Получают 0,13 r в виде белых кристаллов цис-3-окси-7метокси-4-(3-(4-Фенилпиперазин-1-ил) пропил )-3,4-дигидро-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карбоновой кислоты. Т.пл.

250-260 С (разлож.).

Рассчитано,%: С 60,48; Н 6,77;

И 5,88.

С Н gaN z058 Н 0

Найдено,X: С 60,27; Н 5,96;

И 5,66.

Пример 17. Способом, описанным в примере 13, метил 3-оксо"3,4дигидро-2Н-1,5-бензоксотиепин-4-карбоксилат подвергают конденсации с 3(4-Фенилпиперазин»1-ил}-пропилхлоридом и выделяют метил 3-оксо-(3-(4-Фе611 8 хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан-этилацетат 1:1) и получают 50 мг в виде бесцветного маслянистого продукта этил цис-3-ок" си-7-метокси-4- (3-(4-фенилпипераэин1"ил)-пропил )"3,4-дигидро-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карбоксилата, который превращается в белый порошок (аморфньй порошок) в виде хлористоводородной соли.

Рассчитано,%: С 55,36; Н 6,52;

N 4,97.

С2 Нз4Я20 Б 2НС1 1/4 Н20

Найдено,%." С 55,30; Н 6,64;

Н 4,94.

П р. и м е р 20. Метил 7-метил-3-, оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатнепин-4-карбоксилат {1,7 r) алкилируют

3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропилхлоридом способом, описанным в примере 13, и получают метил 7-метил-3-оксо-4ГЗ-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил)3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4карбоксилат (0,9 г 1 в виде бесцветного масла.

Масс спектр (m/E) 454 (М )..

ИК V см - : 1760, 1730 (С.О).

SIMP (CDClg) с, ч/млн: 2,22 (ЗН, синглет, С -СНз); 3,72 (ЗН, синглет, C0 СН ), 4,62 (2H, двойной дублет, 2

Гидрохлорид, белые кристаллы, т,пл. 140-150 С (разлож.) °

Рассчитано,%: С 55,96; Н 6,20;

Ы 5,22.

С2РН И20„8 . 2НС1 1/2 Н20.

Найдено,%: С 56,11; Н 6,19; N5,11.

П.р и м е р 21 Метил 7-хлор-3-оксо-3, 4-дигидро-2Н-1, 5" бензоксатиепин4-карбоксилат алкнлируют 3- (4"фенилпипераэин-1-ил)пропилхлоридом способом, описанным в примере 13, и получают метил У-хлор-З-оксо-4-(3-(4-фе-. нилпиперазин-l-ил)пропил)-3,4-днгидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат, который выделяют в виде гидро:;хлорида (белые кристаллы), т,пл.197199 С.

Рассчитано,X: С 52,18; Н 5,38;

N 5,07, C2 H2 N 0 S Cl 2НС1 1/4 Н О

Найдено, X: С 52, 11 Н 5, 11;

N 4,98.

Пример 22. Метил 7-метил-3оксо-4-(3-(4-фенилпипераэин-1-ил)ripoпил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатие- .

7 1438 нилпипераэин-l-ил)-пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатнепин-4-карбоксилат в виде хлористоводородной соли.

Перекристаллиэацией из метанола получают белые кристаллы. Т.пл. 176-178 С. о

Рассчитано,X: С 59,67; Н 6,26; и 5,80.

C2 H2(N20 S НС1 1/2 Н20

Найдено,X: С 59,49; Н 6,33; 1О

N 5,79.

Пример 18. Способом, описанным в примере 14, гидрохлорид метил3-оксо (-3-(4-фенилпипераэин-1-ил)пропил!-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатие- f5 пин-4-карбоксилата восстанавливают боргидридом натрия. Выделение и очистку осуществляют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:гексан-этилацетат-мераиол10:10: 20

1). Транс- и цис-производные получаюг .из первого и второго элюента соответственна.

Метил цис-3-окси-4-(3-(4-фенилпипераэин-l-ил)пропил)"3,4-дигидро-2Н1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат дигидрохлорид. Перекристаллизацией из метанол-этилацетата получают бесцветные пластинки. Т.пл. 196-198 С.

Рассчитано,X: С 55,92; Н 6,26; З0

И 5,43.

С2 Н о N20 S 2HCl

Найдено,X: С 55,73; Н 6,15;

К 5,51.

Дигидрохлорид метил транс-3-окси4-(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил13,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4карбоксилат, Белый порошок (аморфный порошок).

Рассчитано,X: С 55,28; Н 6,31; 40

N 5,37.

С 2i Н фЯ20 Б 2НС1 l /3 Н20

Найдено,X: С 55,29; Н 6,49; N 5,11

Пример !9. В 3 мл этанола растворяют 0,12 r цис-3-окси-7-меток- 45 си-4-(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карбоновой кислоты, полученной в примере 16, и к раствору добавляют

50 мг диэтилсульфата и 100 мг кисло- 50 го углекислого натрия с последующим нагреванием при температуре дефлегмации в течение 3 ч, Реакционный раствор вливают в воду с последующей экстракцией этилацетатом, Органический 55 слой промывают водой, сушат и раство-. ритель выпаривают при пониженном дав:лении, Полученный остаток очищают

9

1 нин-4-карбоксилат (0,9 г) восстанав ливают боргидридом натрия способом, : описанным в примере 14, и получают метил цис- и транс-3-оксо-7-метил-4фенил-пиперазин-1-ил(пропил)-3,4-ди гидро-2Н-),5-бензоксатиепин-4-карбо, ксилат. Цис-изомер (бесцветное мас-! ! ло). (С О).

ЯМР (CDClg } d ч/м™1 2, 35 (ЗН р синглет, С -СН }, 3,75 (ЗН, синглет, со сн,).

Гидрохлорид цис-изомер (белый порошок).

Рассчитано,%: С 58,73; Н 6,60;

К 5,48.

С2 Н g2N20

Найдено,X: С 58,68; Н 6,96;

N 5,31 °

Транс-изомер (бесцветяое масло). (С О).

ЯМР (СРС1 ), ч/млн: 2,25 (ЗНр сия, глет, С -СН ); 3,52 (ЗН, синглет, СО2СН ).

Гидрохлорид траяс-изомер, белые кристаллы, т.ял. 145-155 С.

Рассчитано,X: С 56,23; Н 6,51;

N 5,25.

С2 нз2Н<О 8 2НС1 1/4 Н О

Найдено,Ж: С 56,39; Н 6,53;

М 5,24. !

Пример 23. Метил 7-хлор-3-ок со-4- 3- (4-фенилпипера вин-1-ил )пропил j-2, 4-дигидро-2Н-) 5-6еязоксатие- пин-4-карбоксилат восстанавливают боргидридом натрия способом, описанным в примере 14, и получают метил цис- и транс-7-хлор-З-окси-4-1.3- (4 ° фенилпиперазин-1-ил) пропил -3, 4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат.

Рассчитано,X: С 5),578; Н 5,77„

N 5901.

С,+Н, И,о,з Сl 2НС1 " I/2 Ы О

Найдено,X: С 51,77; а 5,79;

Я 4,97.

Гидрохлоряд транс-изомера, белые » о кристаллы, т.пл. )50-160 С (разлож,), Рассчитано,%2 С 52,42;,Н 5,68;

0 5,09.

СУ4Н2УН Од,БС1 2НС1

Найдено,X: С 52,24; Н 5,76;

1 N 4,97.

438611

Пример 24. Оптическое расщепление /+ / метил цис-3-окси-7метокся-4-I 3r- (4-фенилпиперазин-1-ил) пропил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бенэоксатиепия-4-карбоксилата.

/+/ Метил цис-3-окси-7-метокси-4(3- (4-феяилпипераэин- l-ил) -пропял13,4-дягидро-2Н-1,5-бенэоксатиепин4"карбоксилат (1,3 г) и S-(+)"1,1 бянафтил-2,.2 -диил кислый фосфат (l,O г) растворяют в метаноле (50 мл).

Раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси ацетон-метанол и

18 выдерживают в холодильнике. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллиэовывают три раза из смеси ацетон-метанол, получают белые кристаллы Г«3 > +175,5 (c ),OI, ме- °

20 танол).

Суспензию полученных кристаллов в метилеяхлориде обрабатывают 1 н. раствором гидроокиси натрия. Органический слой промывают водой; сушат

25 над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают свободное основание в виде бесцветного масла. Полученное основание растворяют в этаноле, обрабатывают хлористым

ЗО водородом н выпаривают в вакууме. Остаток растирают со смесью метанол1 простой эфир и.получают /-/ метил цис-3-окси-7-метокси-4-(3-(4-феяилпиперазия-)-ил)пропил)-3,4-дигндро35 2Н-1,5-беяэоксатиепин-4-карбоксилат дигидрохлорид в виде аморфного порошка. (1 -102,0 (с=0,54 в метаноле).

Рассчитано %2 С 54,15; Н 6,36„

N 5,05.

C2 a 2M 2O S 2НС1 1/2 Н20

Найдено,%: С 53,98; Н 6,18;

Б 4,83.

Пример 25. Способом описанным в примере 12, соль /+/ метил цис-3-окси-7-метокси-4-(3-(4- феяилпипераэнн-l-ил)пропил1-3,4-дигидро2Н-l 5-беязоксатиепин-4-карбоксилата, В

1 и R -- /-- /--1,1 -бинафтил-2,2 -диил кислого фосфата перекристаллизовывают три раза иэ смеси ацетон-метанол и

25 получают белые кристаллы f«3 -)72

Р (с=l,03, метанол). Полученную соль обрабатывают 1 н. раствором гидроокиси натрия с последующей обработкой хлористым водородом и получают

/+/ метил цис-3-окси-7-метокси-4-(3(4-феяилпипераэия-1-ил)пропил 3-3,4-!

ЭО

45

11

14 дигидро-2Н-1, 5-бензоксатиепин-4-карбоксилат дигидрохлорид в виде аморфного порошка.

$4)>+110,8 (с=0,48. в метаноле), Рассчитано,7: С 54,15; Н 6,36;

N 6,05.

С )Н N О S 2НС1 1/2 Н20

Найдено,7: С 54,11; Н 5,93;

N 4,80.

Пример эксперимента 1.

Серотинин — В - блокирование рецептора предлагаемым соединением.

Экспериментальный метод.

Опыт проводили по методу Бевана и Omepa с некоторыми изменениями.

Сердце свиньи, только что убитой на бойне, было сохранено путем охлажде ния льдом, и левая. окружающая венеч ная артерия была рассечена не позднее, чем через 3 ч. Венечная артерия была разрезана на кольцевой препа, рат, приблизительно 3 мм в ширину,— который был помещен при помощи пары крючков в двухстениый сосуд, содержащий 20 мл раствора Кребса-Гензелейта. Один из крючков был прикреплен к диу ванны, в то время как второй был подключен.к strain-gaige датчику, Таким образом, было иэометрически замерено и записано на полиграф сжатие кольцевого препарата венечной артерии свиньи. Температура ванны поддерживалась на уровне 37 С, а раствор Кресбагензелейта, состоявший из

118,3 мг/молекуле 11аС1, 4,7 ммоль

КС1, 1,2 ммоль КН РО, 2,58 ммоль

СаС1 2Н 0, 1,15 ммоль MgS0g 7Н О, 25 ммоль NaHCOg и 11,1 ммоль глюкозы, был насыщен смешанным газом 977.

О + 3 Со .

Через 1-2 ч, когда препарат кровеносного сосуда показывал стабильное натяжение покоя, натяжение покоя довели до 2 r и 10 М серотонина (последняя концентрация была добавлена в ванну с интервалом приблизительно в

1 ч, чтобы проверить реакцию препарата). Когда реакция кровеносного сосуда на 2-3 добавления серотонина стала стабильной, концентрация опытного соединения была добавлена в ванну sa

l0 мин до следующего добавления серотонина. Серо тонер г етич еский блокирующий эффект опытного соединения был подсчитан из величин сжатия, вызванных ееротонином до и после добавления опытного соединения.

3S6l l 12

Результаты эксперимента относительно предлагаемых соединений показаны в табл.i.

Пример эксперимента 2, Таким же образом, как описано в первом примере эксперимента, серотокергический эффект блокирования опытного соединения был измерен, Результаты изучения биологической активности для примера 13: концентрация 10 ; количество случаев 3; торможение сжатия серотонином 70,7

+2,0 .

Пример эксперимента 3.

Оральяый серотонергический эф- фект блокирования предлагаемых соединений.

Экспериментальный метод, Опь т проводился на самцах коротконогих гончих собак, весом 10-14 кг.

Предварительно были имплантированы полиэтиленовые трубки в бедренные артерии и вены для изменения систематического кровяного давления и соответственно для внутривенного применения опытного соединения. Хирургическая операция для имплантации по лиэтиленовых трубок была проведена s стерильных условиях под наркозом с использованием пентобарбитала натрия (30 мг/кг внутривенного применения). ,Другие концы полиэтиленовых трубок били подсоединены подкожно к дорсальной части и выведены наружу.

Эксперимент проводился через 23 дня после операции. Полиэтиленовая трубка, вставленная в артерию, была подключена к датчику давления и систематическое кровяное давление иэмерялось и постоянно записывалось на полиграфе. Когда было внутривенно внесено от 3 до 30 мг/кг серотонина через полиэтиленовую трубку, вставленную в бедренную вену, наблюдалась временная гипертоническая реакция в зависимости от дозы, а когда 30 мг/кг серотонина вводили, например, повторно с интервалом в 30 мин, то была от50.мечена восстановительная гипертоничес" кая реакция. Поэтому 30 r/êã серотонина применялись для исследования эффекта орального применения предла- гаемого соединения. После того, как было подтверждено, что 2-3 внутривенного применения 30 р г/кг серотонина с интервалом около 30 мин давала повьппение стабильной гипертонической реакции. Соединение (I) (пример

13 14

2, цис-изомер-дигидрохлорид) было введено орально в дозах 0,1, 0,3, и

l,0 мг/кг и гипертоническая реакция на 30 г/кг серотонина постоянно проверялась, пока не получила уровень гипертонической реакции, равный уровню до применения лекарства, Результаты эксперимента.

Результаты эксперимента соедине-! ния примера 2 (цис-изомер-дигидро-хлорид), приведены в табл. 2. Применение в дозах не менее 0,1 мг/кг показывало зависимое от дозы и устой1

1 чивое торможение гипертонической реакции на серотонин.

Пример эксперимента 4, Экспериментальный метод.

Была удалена брыжейка у крысы со спонтанной гипертонией (возраст 14 недель, самец) и впрыснут через брызжечную артерию раствор Кребса-Гензе элейта при нагревании до 37 С. Основной ток равнялся приблизительно

4 мл/мин, при давлении перфузии около 40 мм Hg. Используемое как индикатор антагонизма кальция торможение роста давленпя перфузии вызвано инъекцией в брызжечную артерию 10 мг препарата KCl. Опытное соединение было введено в артерию за 30 мин до инъекции КС1.

Результаты эксперимента, Результаты приведены в табл.3, В случаях неприменения соединения, у контрольной группы, увеличение давления перфузии благодаря КС1 было

73120 (величина для 8 случаев +БЕИ/мм

Hg которое было указано в табл.4. как 108%). Соединение примера 2 при использовании в дозах 10 — 3 .10 показывало в зависимости от.дозы значительное торможение, вызванное КС1. увеличение давления перфузии.

Пример эксперимента 5.

Мочегонное действие.

Экспериментальный метод.

В эксперименте использовали четыре из пяти групп крыс со спонтанной гипертонией (в возрасте 13 недель,, самцы). Экспериментальное соединение было суспендировано в изотонической соли с небольшим количеством gum

ARABIC и принято орально в количестве 25 мл/кг. Изотоническая соль, содержащая только gum ARABIC, была дана и контрольной группе, После применения каждая крыса была посажена на .5 ч в метаболизмическую клетку для

38611 14

66 го соединения по частоте изменения коронарного кровотока, 20

35 сбора мочи. Количество мочи и количество мочевого Na и К были эамерены. Концентрации Na+ и К+ были определены при помощи пламенного спектрофотометра (тнпа Хитачи 205ДТ);

Результаты эксперимента.

Результаты показаны в табл.4. Соединение примера 2 (цис-изомер-дигидрохлорид) при применении орально в дозах 3 мг/кг имеет тенденцию способствовать выделению мочи а также Na

У и К, а при применении орально в дозах 10 мг/кг дает значительное увеличение количества мочи и увеличение

+ экскреции Na и К . 30 мг/кг ведут к значительному увеличению количества мочи и Na и К экскреции.

+ Ф

Пример эксперимента б, Антитромботическое действие на коронарное кровообращение анестезированных собак, Экспериментальный метод..

Взрослые непородистые собаки были подвергнуты таракотомии под наркозом пентобарбитала натрия. Внутрикоронарный тромбоз был произведен согласно методу Фолтса и др. Артериальная канюля была вставлена в левую окружающую венечную артерию, и артериальная кровь была пущена из общей каротидНоН артерии через экстракорпоральную-. цепь для перфузии артериальной крови.

Ток коронарной крови был замерен с помощью электромагнитного зонда тока крови, помещенного в экстракорпоральной цепи. Пластиковый констриктор был расположен вокруг окружающей венечной артерии для ее сужения на 70ЗОЕ, Образование внутрикоронарного тромбоза было установлено по периодическому появляющемуся уменьшению и увеличению коронарного кровотока, так как было показано, что тромбоцитарные тромбозы образуются в суженном участке из-за турбилентного тока крови и смывается градиентом повышенного давления. Чистое образование и устранение тромбозов приводит к периодическому изменению коронарного кровотока, Таким образом, in vivo антитромботическое действие было определено эффективностью экспериментальноЭкспериментальное соединение было введено внутривенно.

15 1438611

Результаты эксперимента.

Когда был установлен констриктор на окружающую венечную артерию, то коронарный кровоток постепенно уменьшился с начального 20-30 мл/мин на несколько мл/мин и резко увеличился.

Уменьшение и увеличение коронарного кровотока периодически повторялись с частотой 5-15/30 мин.

Соединение примера 2 (цис-изомердигидрохлорид) при внутривенном применении в дозах 1 мг/кг и более приводит к уменьшению частоты периодического изменения коронарного кровотока в зависимости от дозы (табл.5), указывая, что соединение примера 2 препятствует образованию внутрикоронарных тромбозов, вызванных нарушением тока крови in чиччо. 20

Токсичность, Соединение примера 2 (цис-изомергидрохлорид) подкожно вводили 1с1

1CR мышам (4-недельного возраста)

a Iel: Mister крысам (5-недельного возраста) и вычисляли острую токсичность, Животные ЬР 50, мг/кг

Мыши 1000-2000

Крысы >5000

w (cH>); yQix где M

Таблица 1

Серотонин S — эффект блокирования рецептора в

1 препарате венечной артерии свиньи

Торможение сжатия серотонином, Х

Концентрация, И

Пример оличесто случаев

10-

85,7 + 9,7

67,2+ 8,0

12-цис-Изо- 10

100

-1 мергидро- 10 хлорид

76,0+ 5,3

Формула изобретения

Способ получения производных бензоксатиепина общей, формулы I « z>>- к- где R> — водород или галоген, низший алкил или низший алкоксил1

К вЂ” карбоксигруппа или низший алкоксикарбонил;

Y - группа С О, СН-ОН или,, СН-О-С-СНЗ °

О

10 или его кислотно-адцитивных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы II о где R, и Х имеют указанные значения, подвергают конденсации с соединением общей формулы III

- гапоген или группа формулы

R -ЯО -О-, где R < - низший алкил, фенил или п-толил, при температуре кипения реакционной смеси и выделяют соединение формулы I где Y — группа С=О, или восстанавливают его при 0-25 С и выделяют соединение формулы I, где

Y — группа СН-ОН, или ацилируют его и выделяют целевой продукт формулы I

35 где Y - группа СН-О-С-СН, в своз

О бодном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

1438611

Продолжение табл.1

93ь3 1 6ю9

73,5 i!0,2

100

lÎ

l0

83,3+ 1,0

100

100! о-

100

10

I00

Таблица 2

Торможение гипертонической реакции на серотонин (ЗО г/кг внутривенно) у коротконогих гончих собак без наркоза

П р оя о лжи тельность, ч

Доза, К-во мг/кг случаев

Максималь ное торможение, Х

27,8

40,9

7,2,0

0,1 4

0,3 4

1,0 3

Время требуемое для развития макс,торможения,ч после применения

19

1438611

Таблица 3

Доза, М

Группа

Контроль

100 8

Цример 2 (цис!

1О

3 "10

Р <0,05

Таблица 4

Мочегонное действие на крыс со спонтанной гипертонией

Доза, Кол-во Кол-во мочи, мг/кг живот- мл/100 г/5 ч ораль- ных но

Группа мл/100 r/5 ч

30 о

Контроль

Пример 2 (цис) Антагонистическое действие кальция в изолированных перфузированных брызжечных препаратах крыс

Изменение давления перфузни при инъекции КС1 у Х (У случая) 84+3 (3 1

51+14" (5 )

30+ 2 (3!

l,02 + О, 10 128+15 59 f 8

1,41 + О, 18 160+19 77+ 5

l,74+ 0,15 169 :20 81+ 8

1,97 T О, 20 92+! 5" "88 + 9

1438611.

22.

Т а блица 5

Действие на частоту периодических изменений коронарного кровотока

Перед при- 0-30 мин посменением ле применения

30-60 мин после применения

Доза г/к

1 8,86+ 1,94 5,71 1 1,06

3,8 + 2,62

О +++

0+++

3 7.,25+ I 03

4,75 - 1,80

0,33+ 0,33+

10 8эО + 1 в73

П р и м е ч а н и е. Величины указывают частоту периодического изменения коронарного кровотока за 30 мин по параметрам: средняя величина + стандарт. ошибка

Р 0,05) + Р 40 001.

Составитель И,Дьяченко

Редактор Н.Киштулинец Техред М.Ходанич Корректор Л,Патай, Эаказ 5972/58 Тираж 370 Подписное

SHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4