Способ получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида формулы о с-ННг где X - Н, F, С1, Вг, трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фе- НИЛ, бензоил, теноид или ацетил; Y - Н, F, С1, метокси, метил или X и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу, 4-(СН)з-5, 5-(СН)э-6, 6-(CHj)4-7, 5-СН СН-СН СН-6, 5-0-CH,z.- CHi-6, 5-СН2-СНг-0-6, 5-S-CHi-CH4-6, 5-0-СН СН-6, 5-S-CH :CH-6, 5-CH CH-S-6, (цифры - место присоединения к бензольному кольцу) ; R - фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, фёноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, циклоалкил, метил, изопропил, дицикло-(2,2,1) гептан-2-ил, дицшсло- 2,2,1 гепт-5-ен-2-ил,фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами С1 или метилом, бензил, замещенный хлором или трифторметилом, пирролил, пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиазолил, тиазолил, 1-метил-5-пиразолил, 5-метил-З-нзоксалолил, 1,2 3-тиaдиaзoлил-4-иrtj 1,2,5- тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемый солей, которые могут быть использованы в медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Получение целевых продуктов ведут введених О ем. группы С С. взаимодействием с . .хлорангидридом или ангидридом соответствующей кислоты в присутствии полярного anpOTofiHoro инертного растворителя , такого как N,N-диметилформамид, и основного агента, такого как 4-(Н,Н-диметипамино)пиридин, при (-5) (+25) C с последующим выделением целевого продукта или переводом его в .фарма цевтически приемлемую соль. 6 табл. § СО t СП СП СП Од сн

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А3

„SU ÄÄ 14455 (So 4 С 07 D 209/34

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

О =С-Щ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3869754/23-04 (22) 18. 03. 85 (31) 590659; 684634 (32) 19.03.84; 21.12.84 (33) US (46) 15.12.88. Бюл. У 46 (71) Пфайзер ИНК (US) (72) Сол Бернард Кадин (US) (53) 547.756.07(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.1. М.: Медицина, 1987, с. 194. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ОКСОИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных

2-оксоиндол-1 — карбоксамида формулы где Х вЂ” Н, Р, С1, Br трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фе.нил, бензоил, теноил или ацетил, Y — Н, F С1, метокси, метил или

Х и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу, 4-(СН )з -5, 5-(СН )з -6, 6-(СН,), -7, 5-CH CH-CH=CH-6, 5-О-СН,—

СН -б,. 5-СН -СН -О-6, 5-$-СН -СН -б, 5-О-CH=CH-6, 5-S-CH=CH-6, 5-CH=CH-S-6j (цифры — место присоединения к бензольному кольцу); R — фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, С>-С„-циклоалкил, метил, изопропил, дицикло-(2,2,1) гептан-2-ил, дициклоt2,2,1) гепт-5-ен-2-ил,фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами

Cl или метилом, бензил, замещенный хлором или трифторметилом, пирролил, пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиазолил, тиазолил, 1-метил-5-пиразолил, 5-метил-3-нзоксалолил, 1,2,3-тиадиазолил-4-ип, 1,2,5тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине, так как %УФ обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Получение целевых продуктов ведут введени- йй

ФО! ем, группы („ взаимодействием с

Я„ хлорангидридом или ангидридом соот- ЬфЬ ветствующей кислоты в присутствии по-. фД лярного апротойного инертного раство- фД рителя, такого как И,N-диметилформ- ф амид, и основного агента, такого как ©

4-(N,N-диметиламино)пиридин, при (-5)(+25) С с последующим выделением це левого продукта или переводом его в фармацевтически приемлемую соль.

6 табл.

1445556 t0 о=с- н, Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида общей формулы где X — водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фенил, бензоил, теноил или ацетил;

Y — водород, фтор, хлор, метокси, метил или Х и Y вместе образуют 5 б-метилендиоксигруппу, 4-СН -СН -СН -5, 5-СН -СН =

g.

=СН -6, 6-СН -. СН -СН -СН -7, 5-СН=СН-СН=СН-6, 5-О-СН -СН - . ,6, 5-СН -СН -0-6, 5-S-СН -СН -, 6, 5-0-СН=СН-6, 5-S-СНСН-б, 5-СН=СН-S-6, где цифры обозначают место присоединения к бензольному кольцу;

R — фурил; тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксизтил, фенилэтил, C --С6 -циклоалкил, метил,изопропил, дицикло-(2,2,1)гептан-2-ил, дицикло-(2,2, 1) гепт.

5-ен-2-ил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами хлора или метилом, бензил, бензил, замещенный хло" ром или трифторметилом, пирролил,пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиазолил, тиазолил, 1"метил-5пиразолил, 5-метил-3-изоксазолил, 1,2 3-тиадиаэолил-4йл, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами, Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы (?), обладающих рядом полезных фармакологических свойств.

° Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 5-Хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Перемешиваемый шлам 21,1 г (0,1 моль) 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамида и 26,9 г (0,22 моль) 4(N,N-диметиламино) пиридина в 200 мл

N N -диметилформамида охлаждают до температуры бани со льдом, а затем в шлам по каплям добавляют раствор

16, 1 r (О, 11 моль) 2-теноилхлорида в 50 мл М,И-диметилформамида.

Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30 мин, после чего реакционную смесь выливают в смесь 1 л воды с 75 мл 3 н. соляной кислоты.

Образовавшуюся смесь охлаждают в бане со льдом, а затем фильтрованием собирают твердый материал. Этот твердый материал промывают водой, после чего перекристаллиэовывают из 1800 мл уксусной кислоты, в результате чего получают 26,6 г указанного соединения в виде легких желтых кристаллов с т.пл. 230 С (с разложением).

Вычислено, %: С 52,42; Н 2,83;

N 8,74.

С,4 Н> С1N O>S

Найдено, : С 52,22; Н 2,81;

N8 53.

Пример 2. В результате реакции соответствующего 2-оксиндол-1карбоксамида с требуемым хлорангидридом кислоты в основном согласно процедуре примера 1 получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример 3. 5-Хлор-3-ацетил2-оксиндол-1-карбоксамида.

Перемешиваемый шлам 842 мг (4,0 ммоль) 5-хлор-2-оксиндол-1карбоксамида и 1,08 r (8,8 ммоль)

4-(N,N-диметиламино) пиридина в

15 мл N N-диметилформамида охлаждают до температуры бани со льдом,а затемпо каплям в шлам добавляют раствор 449 мг (4,4 ммоль) уксусного ангидрида в 5 мл В,N-диметилформамида. Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30,мин, а затем реакционную смесь выливают в смесь 75 мл воды с 3 мл. 3 н.соляной кислоты. Образовавшуюся смесь охлалдают в бане со льдом и твердый материал удаляют фильтрованием. Далее твердый материал перекристаллизовывают из уксусной кислоты, получив 600 мг легких бледно-розовых кристаллов с т.пл.

237,5 C (с разложением).

Вычислено, : G 52,.29> Н 3 591

N 11, 09.

1445556

Сп НэС1И О

Найдено, Е: С 52, 08; Н 3, 63;

N 11, 04.

Пример 4. В результате реакций соответствующих 2-оксиндол-1-карбоксамидов с активированными производными требуемой карбоновой кислоты формулы R -СΠ— ОН в основном согласно вьппеизложенному в примере 1 или примере 3 получают соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 5. В результате реакции 2-теноилхлорида и 2-фуроилхлорида с 5,6-метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамидом в соответствии с процедурой примера 1 получают соединения:.

5,6-метилендиокси-3-(2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамид с т.пл. 215217 С (с разложением);

5,6-метилендиокси-3-(2-фуроил)-2оксиндол-I-карбоксамида с т.пл. 234235 С (с разложением).

Пример 6. В результате реакции соответствующего хлорангидрида кислоты с требуемым 2-оксиндол1-карбоксамидом согласно процедуре примера 1 могут быть получены соединения, приведенные в табл. 3.

Пример ?. 5-Хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В перемешиваемый шлам 429,9 г (2,04 моль) 5-хлор †-оксиндол-1-карбоксамида в 4 л N,N-диметилформамида добавляют 547,9 г (4,48 моль) 4-(N,Nдиметиламино)пиридина, а затем смесь о охлаждают до 8 С. В эту смесь при перемешивании добавляют раствор 328 r (2,23 моль) теноилхлорида в 800 мл

N,N-диметилформамида в течение 30 мин, причем температуру поддерживают в интервале 8-15 С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем реакционную смесь выливают при перемешивании в смесь 5 !0 мл концентрированной соляной кислоты с 12 л воды.

Перемешивание далее продолжают в течение 2 ч, после чего твердый материал собирают фильтрованием, промывают вначале водой, а затем метанолом.

Твердый материал высушивают с получением 675,6 г указанного соединения, Часть (673,5 r, 2, 1 моль) указанного соединения добавляют в 13 л метанола и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. В перемешиваемую смесь далее добавляют 136 r (2,22 моль) этаноламина. Готовый раствор охлаждают до о

50 С, добавляют в него 65 r обесцвечивающего угля, после чего раствор повторно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают в этих условиях в течение 1 ч. Горячий раствор профильтровывают через продукт "сьюперсел"

1Q (диатомовая земля) и фильтрат охлажо дают до- 40 С. В фильтрат добавляют постепенно в течение 30 мин 392 мл концентрированной соляной кислоты.

Эту смесь охлаждают до 20-23 С, пе15 ремешивают в течение 30 мин, после чего твердый материал собирают фильтрованием и,промывают метанолом. Твердьп материал высушивают, в результате чего получают 589 г указанного

20 соединения с т.пл. 229-231,5 С (с разложением).

Пример 8. Этаноламиновая соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол1-карбоксамида.

Шлам 321 мг (1,0 ммоль) 5-хлор-3(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида в 25-30 мл диизопропилового спирта нагревают до температуры кипения, после чего добавляют в него раствор

30 67 мг этаноламина в 1 мл диизопропилового спирта. B результате получают в течение 2-3 мин желтый раствор.

Этот раствор упаривают до обьема 1213 мл, после чего ему дают остыть .

З5 Полученный твердый материал выделяют фильтрованием, в результате чего в виде желтых кристаллов получают

255 мг указанной соли с т.пл. 165,5167 С (со слабым разложением).

4О Вычислено, 7.: С 50 32; Н 4,22;

N 1.1, Од.

С И СЫ0,8.

Найдено, 7: С 50 52; Н 4,44;

N 10,88.

45 Пример 9. Натриевая соль

5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1карбоксамида.

Часть А. В перемешиваемый шлам

20 r (62,4 ммоль) 5-хлор-3-(2-тено5О ил)-2-оксиндол-1-карбоксамида в

400 мл метанола по каплям при комнатной температуре добавляют 4,14 мл (68,6 ммоль) этаноламина. В приготовленньп таким образом раствор добав55 ляют раствор (6,74 г, 124,7 ммоль) метоксида натрия в метаноле. Конечную смесь нагревают до температуры приблизительно 90 С, после чего ей дают охладиться и перемешивают в те-:

1445556

20 чение ночи. Образовавшийся твердый материал выделяют фильтрованием и высушивают при комнатной температуре в вакууме в течение ночи в резульФ 5 тате чего получают 18,12 г сырого продукта. Зтот сырой продукт перекристаллиэовывают иэ смеси метанола с изопропанолом, в результате чего получают 1,73 r первой порции и 10

10,36 г второй порции моногидрата натриевой соли 5-хлор-3-(2- теноил)2-оксиндол-1-карбоксамида. Обе пор ции продукта плавятся при 236-238 С.

Вычислено, %: С 46,48; Н 3,06; 15

N 7,74.

С 4 Н С1М О ЯИа. Н О

Найдено, %: 1-я порция; С 46,99;

Н 2,68; N 7,98;

2-я порция: С 46,71; Н 2,70;

N 7,79.

Остаток первой порции высушивают.

В результате получают безводную натриевую соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамида с т.пл. 237- 25

238 С.

Данные элементарного анализа для остатка первой порции продукта.

Вычислено, ° %: С 48,92; Н 2,64;

Ы 8,15. 30

С НвС1И О БИа

Найдено, %: С 48,23; Н 2,81;

N 7;89.

Часть В.В перемешиваемыйшлам 20 r (62,4 ммоль) 5-хлор-3-(2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамида в 400 мл метанола добавляют 4,14 мл (68,6 ммоль} этаноламина (по каплям, при комнатной температуре). В приготовленньй таким образом прозрачный раствор 0 добавляют 6,74 г порошкообразного метоксида натрия и смесь. Твердый материал, который при этом выпал в осадок, собирают фильтрованием и высушивают в глубоком вакууме в течение 45 ночи. В результате получают полугидрат 5-хлор-3-(2-теноил)-2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамида с т.пл. 238239 С.

Вычислено, %: С 47,67; Н 2,85; 50 N 7,94.

С, Н C1N 0,8Иа.0,5Н O

Найдено, %: С 47, 72; Н 2, 73;

N 7,70.

Пример 10, 1(алиевая соль

Б-хлор-3- (2-теноил)-2-оксиндол-i-карбоксамида.

Процедуру примера 9 части В повторяют полностью, за исключением того, что вместо порошкообразного метоксица натрия используют раствор 7,00 r гидрата окиси калия в метаноле. В результате получают моногидрат калиевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол1-карбоксамида с т.пл. 214-216 С.

Вычислено, %: С 44 30; Н 2,93;

N 7,41.

С,, Н С1Н О ЯК Н О

Найдено, %: С 44,29; Н 2,67;

N 7,22.

Пример 11. Аммониевая соль

5-хлор-3-(2-теноил) -2-оксиндол-1-карбоксамида.

Указанную соль получают в основном в соответствии с процедурой примера

9 части В с использованием раствора аммиака в метаноле вместо порошкообраэного метоксида натрия. В результате получают безводную соль с т.пл.

203-204 С.

Вычислено, %: С 49,64; Н 3,86;

N 2,41.

C qg HgC1Nz S0> 1Н „

Найдено, %: С 49, 75; Н 3, 53;

N 12,20.

Пример 1?. 2-Оксиндол-1-карбоксамид.

В раствор 194 мг (1,0 ммоль) 2-(2уреидофенил)-уксусной кислоты в 4 мл трифторуксусной кислоты добавляют .630 мг (3,0 ммоль) трифторуксусного ангидрида и затем смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение примерно 1 ч.

Далее реакционную смесь охлаждают и выпариванием в вакууме удаляют из нее растворитель. Остаток растворяют в

5-8 мл насьнценного раствор бикарбоната натрия, а материал, который выпадает из раствора в осадок, собирают фильтрованием. Полученный таким образом твердый материал перекристаллизовывают из этанола с получением 61 мг соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 179-180 С (со слабым разложением).

Вычислено, %: С 61,36; Н 4,58;

N 15,91.

С, Н„ИО, Наидено, %: С 61,40; Н 4, 80;

М 15,77.

Пример 13. 5-Хлор-2-оксиндол1-кар бок самид .

Циклизация 4, 78 r (О, 021 моль),2(5-хлор-2-уреидофенил) -уксусной кислоты совместно с 8-,0 r (0,063 моль) трифторуксусного ангидрида в 75 мл

1445556 трифторуксусной кислоты в соответствии с процедурой примера 12 и последующая перекристаллиэация сырого продукта из ацетонитрила позволяет получить 80 мг о соединения с т. пл. 211 С (с разложением) .

Вычислено, 7.: С 51,32; Н 3,52;

N 13,30.

С Н C1NzO< 10

Найдено, 7: С 51,37; Н 3,37;

N 13,53.

Пример 14. 2-Оксиндол-1карбоксамид.

1,20 г (8,4 ммоль) хлорсульфонил- 15 изоцианата добавляют в смесь 0,94 (7,1,ммоль) 2-оксиндола с 30 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

20 ч. Затем диэтиловый эфир удаляют Zp в вакууме и остаток обрабатывают

10 мл воды и 10 мл 1 н.раствора соляной кислоты. Далее добавляют

125 мл этилацетата и смесь перемешивают в течение 1 ч. Отделяют этилаце- 25 татную фазу, промывают ее одной 50миллилитровой порцией 1 н. соляной кислоты, 2 порциями по 100 мл рассола и высушивают над сульфатом магния.

В результате концентрирования получа- 30 ют 0,97 r (77X-ный выход) сырого продукта. Перекристаллизация йз этанола позволяет получить 0,18 r продукта с т.пл. 177-179 С.

Пример 15. 2-Оксиндол-1-карбоксамид.

В перемешиваемую смесь 5,86 r (44,0 ммоль) 2 — оксиндола с 160 мл сухого толуола добавляют 7,47 r (52,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. 40

Немедленно начинает выделяться хлористый водород. Эту смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего ее охлаждают до комнатной 46 температуры. В охлажденную смесь до бавляют 50 мл воды (вначале выделяет- ся некоторое количество хлористого водорода), после чего эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч, Твердый 50 продукт, который при этом выпадает в осадок, собирают фильтрованием и высушивают (4,10 г). Фильтрат подвергают экстракционной обработке 100 мл этилацетата, а полученный экстракт промы- 55 вают 2 порциями по 100 мл рассола и высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания экстракта при пониженном давлении получают 4,16 г твердого материала. Объединенные порции твердого материала перекристаллизовывают растворением в 200 мл ацетонитрила с последующим концентрированием раствора под пониженным давлением до остаточного объема примерно

75 мл. Небольшое количество аморфного материала, который отделяется, отфильтровывают, фильтрат обесцвечивают и концентрируют под пониженным давлением до остаточного объема приблизительно 50 мл, после чего в него вносят затравочный материал. В результате получают 3,0 г (387-ный вы-. ход) соединения в виде темно-красных кристаллов, которые отфильтровывают и высушивают

Пример 16. 6-Фтор-.5-метил-2оксиндол-1-карбоксамид.

В соответствии с процедурой примера 15 указанное соединение получают из 1,0 r (6,0 ммоль) 6-фтор-5метил †-оксиндола и 1,03 r (7,3 ммоль) хлорсульфонилиэоцианата в 30 мп" толуола. На стадии гидролиза используют 5 мл воды, в результате чего получают 0,58 г (46X-ный выход) продукта с т.пл. 200-203 С.

Вычислено, Ж: С 57,69; Н 4,36;

N 13,46.

С,, Н, 1,О,Р

Найдено, 7: С 57,02; Н 4 41;

N 12, 05.

Образец хлорсульфонилового промежуточного продукта перед гидролизом удаляют и подвергают масс-спектрометрическому анализу с целью точного определения массы, в результате чего установлено, что молекулярная масса

Сю НвИ О ЯС1 составляет 307,9848.

Пример 17. 2-Оксиндол-1-карбоксамид.

В шлам 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавляют 15,6 r (0,11 моль) хлорсульфонипизоцианата и реакционную смесь выдерживают.над паровой баней в течение 10 мин, причем почти немедленно после образования и выпадения осадка в течение приблизительно 3 мин образуется прозрачный раствор. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане в течение 30 мин, после чего твердый материал отфильтровывают и высушивают на воздухе.

Полученный таким образом хлорсульфониловый промежуточный продукт добавляют в 240 мл смеси уксусной кислоты

56 10

При 5-10 С 5,66 г (0,04 моль) хлорсульфонилизоцианата добавляют в шлам

6,0 г (О, 033 моль) 6-метилтио-2-оксиндола в 60 мл ацетонитрила. Эту реакционную смесь перемешивают в течение

1 ч. Затем добавляют 100 мл воды и перемешивание продолжают в течение

10 мин. Водный раствор подвергают экстракционной обработке 600 мл этилацетата, после чего экстракт промывают последовательно водой и рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением с получением серого твердого материала, который перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 3,0 r продукта. Дополнительно .0,71 г продукта получают из маточного раствора, вследствие чего в общей сложности получают

3,71 r (выход 50,67) продукта с т.пл.

176-179 С.

О

7 N

О С-NH

45 где Х и Y. 4-СН -СН -СН -5; 5-СН -СН вЂ”

СН -6; 6-СН g-СН -СН -СН -7 5-СН=

СН-СН=СН-6, 5-0-СН -СН -6; 5-СН вЂ” СН вЂ”

0-6 5-S-СН вЂ” СН -6; 5-0-CH=CH-6;

5-8-сн=сн-6; 5-сн=сн-s-6 (цифра с ьз- ва от формулы указывает на точку присоединения данного конца радикала к

2-оксиндоловому циклу, а цифра справа указывает на точку присоединения пра- 55 ,вого конца радикала к 2-оксиндоловому кольцу) .

Пример 21. 6-Метилтио-2оксиндол-1-карбоксамид.

9 14455 с водой в соотношении 2:.1 и полученный шлам выдерживают на водяной бане в течение 10 мин. Далее его охлаждают на бане со льдом, а не совсем белый твердый материал, который образовывается,отфильтровывают и высушивают

О на воздухе. В результате концентрации маточного раствора до вязкой массы и ее фильтрования получают дополнитель- 10 но 1,2 г продукта. Объединенный твердый материал перекристаллизовывают приблизительно из 250 мл этанола с получением 11,48 r (657-ный выход) продукта. 15

Пример 18. Замещенные 2оксиндол-1-карбоксам щы.

Реакцией соответствующих 2-оксиндолов с хлорсульфонилиэоцианатом с последующим гидролизом в соответствии 20 с процедурой примера 17 получают ни жеследующие соединения, приведенные в табл. 4.

Пример 19. 5,6-Метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамид.

5,6-Метилендиокси-2-оксиндол-1карбоксамид получают реакцией 5,6-метилендиокси-2-оксиндола с хлорсульфо— нилизоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой . 30 примера 17. После перекристаллизации из уксусной кислоты получают продукт с т.пл. 237-238 С (с разложением).

Пример 20. Реакцией соответствующих 2-оксиндолов схлорсульфонил-. изоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой примера

17 можйо получить трициклические соединения: 40

Пример 22. 5,6-Диметокси-2оксиндол-1-карбоксамид.

В соответствии с процедурой примера 21 указанное соединение получают с использованием 8,0 r (0,042 моль)

5,6-диметокси-2-оксиндола, 7,08 г (0,05 моль) изоциа".àòà и 75 мл ацето" нитрила. Сырой продукт, полученный после выпаривания этилацетатного экстракта, перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила с уксусной кислотой в соотношении 1:1, в результате чего выделяют 6,02 г (60X-ный выход) соединения с т.пл. 206,5-209 С.

Пример 23. 6-Трифторметил-2оксиндол-1-карбоксамид.

В шлам 8,0 r (0,04 моль) 6-трифторметил-2-оксиндола в 80 мл ацетонитрила добавляют 6,65 г (0,047 моль) хлорсульфонилизопианата и смесь перемешивают в течение 45 мин. Далее добавляют 100 мл воды и водную смесь перемешивают в течение 1 ч. Осадок, который при этом. образовывается, отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате чего получают 0,92 r продукта. Экстракционная обработка фильтрата водной реакционной смеси 300 мл этилацетата с последующей сушкой экстракта над сульфатом магния и затем выпариванием под пониженным давлением позволяет получить дополнительное количество продукта. Перекристаллизация из ацетонитрила дает дополнительно 2,2 г продукта.

1! 14455

Дополнительно 1,85 г продукта выделяют совмещением маточных растворов после перекристаллизаций из ацетонитрила и их концентрированием под пони5 женным давлением. В результате этого в общей сложности получают 4,97 г (51X-ный выход) продукта с т.пл.

207,5-210 С.

Пример 24. Повторением про- )p цедуры примера 23, но с использованием соответствующих замещенных 2-оксиндолов получают соединения, приведенные в табл. 5.

Пример 25. 6 — Фенил-2-оксин- 15 дол-1-карбоксамиц, К 4,5 г (21,5 ммоль) 6-фенил-2оксикдола в смеси 100 мл толуола с

25 мл тетрагидрофурана при перемешивании и 5 С добавляют 2,2 мл 20 (25,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Перемешивание продолжают в течение о

1 ч при 0-5 С, а затем добавляют в смесь 100 мл воды. Твердый материал выделяют фильтрованием и добавляют

его в смесь 40 мл ледяной уксусной кислоты с 80 мл воды. Образовавшую—

o: ся смесь выдерживают при 100 С в течение 1 ч, охлаждают и профильтровывают. Остаток высушивают с получением 30

3,1 r соединения с т.пл. 188- t89 С.

Пример 26. 5-Бензоил-2оксиндол-1-карбоксамид.

Смесь 10,1 г (42 ммоль) 5-бенэоил2-оксиндола, 4,4 мл (51 ммоль) хлор- 35 сульфонилизоцианата и 300 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Остаток добавляют к 150 мл ледя- 40 ной уксусной кислоты и 300 мл воды, после чего конечную смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и верхний 45. слой жидкости удаляют декантацией.

Остаточный смолоподобный материал рас-тирают в ацетонитриле с получением твердого продукта, который выделяют фильтрованием, после чего его перекристаллиэовывают из смеси н-пропанола с ацетонитрилом в соотношении 1:1.

В результате получают 4,1 r соединения в виде твердого вещества с т.пл.

210-211 С. о

Пример. 27. В результате ре- акции 5-ацетил-2-оксиндола и 5-(2теноил)-2-оксиндола с хлорсульфонилизоцианатом с последующим гидролизом

56 l2 водным раствором уксусной кислоты в бсновном согласно процедуре примера

26 получают соответственно соединения: 5 — ацетил-2-оксиндол-1-карбокаамида (34X-ный выход) с т.пл. 200 С (с разложением) (из смеси метанола с CH>CN); 5-(2.-тиенил)-2-оксиндол-1карбоксамид (51 -ный выход) с т.пл. о

200 С (с разложением) из смеси метанола с СН CN.

Пример 28. 5-Ацетамидо-2оксиндол-1-карбоксамид.

Шлам 0,5 г (2,6 ммоль) 5-амино-2оксиндол-1-карбоксамида и 0,35 г 4(N,N-диметиламино)пиридина перемешивают при 10 С, а затем в него добавляют 0,20 мл (2,8 ммоль) ацетилхлорида. Перемешивание продолжают в течео ние 20.мин при температуре -10 С и при комнатной температуре в течение

15 мин, после чего добавляют 20 мл

1 н. раствора соляной кислоты.Твердый материал отделяют фильтрованием и высушивают, получив 0,20 г продукта в виде твердого соединения, окрашенного в кремовый цвет.

С использованием бутаноилхлорида вместо ацетилхлорида при осуществлении вышеописанной процедуры можно получить 5-бутанамидо-2-оксиндол-1карбоксамид.

Пример 29. 5-Бензамицо-2оксиндол-1-карбоксамид.

B результате ацетилирования 5-амико-2-оксиндол-1-карбоксамида хлористым бензоилом в основном в соответствии с процедурой примера 28 с дос .: тижением 907.-ного выхода в виде окрашенного в кремовый цвет твердого продукта получают соединение с т.пл.223226 С.

Пример 30. 4-Метилсульфонил2-оксиндол-1-карбоксамид. Ф

Указанное соединение получают r" окислением 2,5 г 4-метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида 2,4 мол. эквивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты в тетрагидрофуране при комнатной темпе- ратуре в соответствии со стандартными процедурами. 0,81 r (28X-ный выход) продукта выделяют в виде твердого вещества.

Пример 31. 6-Метилсульфонил2-оксиндол-1-карбоксамид.

В результате окисления 1,25 r 6 метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида

2,1 мол. эквивалента З-хлорнадбензой-, ной кислоты в тетрагидрофуране при

1445556

14 комнатной температуре в соответствии со стандартными процедурами получают .

1,13 г указанного соединения, загрязненного соответствующим сульфоксидом.

Пример 32. 4-Метилсульфинил2-оксиндол-1-карбоксамид.

B результате окисления 1,0 г 4-метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида

1,1 мол. эквивалента 3-хпорбензойной 10 кислотой в тетрагидрофуране при тем1 о пературе приблизительно 0 С получают

0,9 г указанного соединения с т.пл.

198,5-200 С.

Аналогичным образом окисление 6- 15 метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида

3-хлорнадбензойной .кислотой дает 6метилсульфинил-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Пример ЗЗ. 3-(2-Фуроил)-- 20

6-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В соответствии с процедурой приI мерл 21 с достижением 17%-ного выхода при использовании 0,30 г (1,2 ммоль)

3-(2-фуроил)-6-фтор-2-оксиндола, 25

0,20 г (1,4 ммоль) хлорсульфонилиэоцианата, 15 мл ацетонитрила и 10 мл воды получают 60 мг соединения с т.пл. 231-235 С.

Пример 34. 3-(2-Теноил) -5- 30 хлор-2-ок синдол-1-кар боксамид.

В перемешиваемый шлам 1,5 г (5;4 ммоль) 3- (2-теноил) -5-хлор-2оксиндола в 15 мл сухого ацетонитрила добавляют 0,52 мл (5,9 ммоль) хлор-35 сульфонилизоцианата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выделяют небольшую пробу смеси, профильтровывают и выпаривают в вакууме с полу- 10 чением небольшого образца N-хлорсульфонил-3-(2-теноил)-5-хлор-2«оксиндоло

1-карбоксамида с т.пл. 166-169 С. В остальную часть реакционной смеси при перемешивании постепенно добавляют

30 мл воды и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в 50 мл 1 н. раствора соляной кислоты, содержащей стружки льда, и образовавшуюся смесь перемешивают в -0 течение 20 мин. Желтый твердый материал выделяют фильтрованием, промывают водой и диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из ледяной ук" сусной кислОты, ПОлучив 200 мг первОй порции укаэанного соединения с т.пл.

213-215 С. Маточные растворы, из которых выделяют первую порцию, позволяют высадить в осадок дополнительное количество желтого твердого продукта.

Этот твердый продукт выделяют фильтрованием с получением 470 мг второй порции соединения. Вторую порцию перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты и объединяют с первой порцией, после чего перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. В результате получают 280 мг соединения с т.пл. 232-234 С.

Примеры получения.

Пример 35. 2-(2-Уреидофенил)уксусная кислота.

Шлам 2,9 r (0,01 моль) И-циклогексилкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамида в 50 мл 1 н.раствора гидрата окиси калия перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно

30 мин, причем за этот период времени твердый материал переходит в раствор. На данном этапе реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой с одновременнь1м охлаждением льдом, после чего ее подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением маслоподобного твердого материала. Этот маслоподобный твердый материал промывают диизопропиловым эфиром,,а затем перекристаллизовывают из этанола с получением 70 мг соединения, температура которого составляет 174,5 С (с разложением) .

Вычислено, %: С 55,66; Н 5,19;

N 14,43.

С Н„, 11,0, Найдено, %: С 55,37; Н 5,33;

Ы 14,38.

Пример 36. 2-(5-Хлор-2-уреидофенил)-уксусная кислота.

Указанное соединение получают с достижением 43%-ного выхода гидролизом N-иэобутирил"5-хлор, -2-оксиндол-1карбоксамида 1 н. раствором гидрата окиси калия в основном в соответствии с процедурой примера 35. После завершения гидролиза реакционную смесь подкисляют и продукт выпадает в осадок. его выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего указанное соединение получают в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 187,5 С (с разложением).

Вычислено, %: С 47„28; Н 3,97;

N 12,26.

1445556

С Н9 C1N 0 g

Найдено, Е: С 47 11; Н 3,98;

N 12,20.

Пример 37. N-Циклогексилкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В перемешиваемый шлам 20,0 г (0,15 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавляют 29,6 r (0,19 моль) циклогексилкарбонилизоцианата. Эту смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 30 мин, а за-. тем ее охлаждают до комнатной температуры. Твердый материал выделяют фильтрованием, после чего его перекристаллизовывают из этанола. В ре зультате в виде легких бесцветных

I кристаллов получают 26,5 r соединения с т.пл. 144,5-145,5 С.

Вычислено, 7: С 67,11; Н 6,34;

N 9,79.

С, Н„N„O

Найдено, 7: С 67,00; Н 6,36;

N 9,77.

Пример 38. N-Изобутирил-5хлор-2-оксиндол-1-карбокеамид.

В шлам 8,38 г (0,05 моль) 5-хлор2-оксиндола в 250 мл толуола добавляют 6,79 r (0,06 моль) изобутирилизоцианата и реакционную смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в,течение 5,5 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и небольшое количество нерастворимого материала удаляют фильтрованием, после чего выпариванием в вакууме удаляют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила (с помощью обесцвечивающего угля), после чего перекристаллизовывают из этанола, в результате чего в виде розовых кристаллов получают 3,23 r соединения с т.пл

139-141 С.

Вычислено, 7.: С 55,62; Н 4,67;

N 9,98.

С Н..., С1И,О, Найдено, Ж: С 55,53; Н 4,48;

N 9,97.

Пример 39. 5-Хлор-2-оксиндол °

В перемешиваемый шлам 100 r (0,55 моль) 5-хлоризатина в 930 мл этанола добавляют 40 мл (0,826 моль) гидразингидрата, в результате чего образовывается красный раствор. Этот раствор выдерживают при температуре

Аналогичным путем обработкой гид40 разингидратом, а затем этоксидом натрия в этаноле проводят конверсию 5метилизаолова в 5-метил-2-оксиндол.

Температура плавления продукта сосо тавляет 173-174 С.

45Пример 40. 4 5-Диметип-2° ф оксиндол и 5,6-диметил-2-оксиндол.

Реакцией с хлоральгидратом и гидроксиламином проводят конверсию

3 4-диметиланилина в 3,4-диметилизонитрозоацетанилид.Далее 3,4-диметил-,. изонитрозоацетанилид циклизуют серной кислотой в соответствии с методом Бейкера и др., получая 4,5-диметилизатин с т.пл. 225-226 С и 5,6о диметилизатин с т.пл. 217-218 С.

Обработкой гипразингидратом, а за1 тем этоксипом натрия в этаноле в ос- новном в соответствии с процедурой примера получения 5 проводят конвер5

35 кипения с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего появляется осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, а затем осадбк отделяют фильтрованием, что позволяет в виде желтого твердого материала получить 5-хлор-3-гидразоно-2-оксиндола, который высушивают в вакуумной сушилке. Вес сухого вещества составляет 105,4 г °

Затем отдельными порциями в течение 10 мин это высушенное твердое вещество добавляют в раствор 125,1 г метоксида натрия в 900 мл абсолютированного этанола. Образовавшийся раствор выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего его концентрируют в вакууме до смолоподобного твердого остатка. Этот смолоподобный твердый остаток растворяют в 400 мл воды и приготовленный таким образом водный раствор обесцвечивают активированным углем, после чего его выливают в смесь 1 л воды с 180 мл концентрированной соляной кислоты, содержащей стружки льда. В результате в осадок выпадает рыжевато-коричневое твердое вещество, которое собирают фильтрованием и тщательно промывают водой. Далее это твердое вещество высушивают и промывают диэтиловым эфиром. Наконец его перекристаллизовывают из этанола, получая 48,9 г соединения с т.пл. 193-195 С (с разложением).

17 I 4455

20 сию 4,5-диметилизатин в 4,5-диметил2-оксиьщол с т.пл. 245,5-247,5 С.

Аналогичным образом обработкой гидразинг щратом, а затем этоксидом натрия в этаноле в основном в соответствии с процедурой примера 39 проводят конверсию 5 б-диметилизатина в S á-диметил-2-оксиндол с т.пл.

196,5-198 С. 10

Пример 41. 4-Хлор-2-оксиндол и б-хлор-2-оксиндол.

А. 3-Хлоризонитрозоацетанилид.

В перемешиваемый раствор 113,23 г (0,686 моль) хлоральгидрата в 2 л 15 воды добавляют 419 г (2,95 моль) сульфата натрия, а затем раствор,при" готовленный из 89,25 r (0,70 моль)

З-хлоранилина, 62 мл концентрирован" ной соляной кислоты и 500 мл воцы, В результате обр".зуется густой осадок. Затем в реакционную смесь добавляют с перемешиванием раствор 155 г (2,23 моль) гидроксиламина в 500 мл воды. Перемешивание продолжают и реакционную смесь постепенно подогревают, после чего ее выдерживают при о

60-75 С в течение приблизительно б ч, причем с целью упрощения перемешивания добавляют дополнительно 1 л воды. Да- 30 лее реакционную смесь охлаждают и выпавпп".й осадок отцеляют фильтрованием.

Твердый продукт высушивают с получением 136,1 r 3-хлоризонитрозоацетанилида. 35

В. 4-Хлоризатин и б-хпоризатин.

В 775 мл концентрированной .серной кислоты, предварительно подогретой о до 70 С, добавляют с одновременным перемешиванием 136 х 3-хлоризонитро- 40 зоацетанилида с такои скоростью,чтобы гемпературу реакционной среды поддерживать в интервале 75-85 С.

После добавления всего количества твердого материала реакционную смесь а и агревают до 90 С и выдерживают при ней в течение еще 30 мин. Далее реакционную смесь охлаждают и постепенно выливают приблизительно в 2 л льда с одновременньм перемешиванием. „-О

Добавляют дополнительное количествс льда с учетом необходимости поддер=живать температуру на уровне ниже комнатной. Образовавшийся краснооранжевьпЪ осадок, который отделяют 55 фильтрованием, промывают водой и вьхсушивают. Полученный твердый материал суспендируют в 2 л воды, после чего его переводят в раствор добавле56 IB нием примерно 700 мл 3 н. раствора гидрата окиси натрия. Раствор профильтровывают, а затем величину его рН доводят до 8 добавлением концентрированной соляной кислоты. На данном этапе добавляют 120 мл смеси

80 ч. воды с 20 ч. концентрированной соляной кислоты. Твердый материал, который выпадает в осадок, собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 50 r сырого

4-хлоризатина. Фильтрат, из которого вьщеляют 4-хлоризатин, дополнительно подкисляют до величины pFI, равной О, с использованием концентрированной соляной кислоты, в результате чего образуется дополнительное количество осадка. Последний отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 43 г сырого б-хлоризатина.

Сырой 4-хлоризатин перекристалли- зовывают из уксусной кислоты, в результате чего получают 43,3 г Материала, температура плавления которого составляет 258-259 С.

Сырой 6-хлоризатин перекристалли" зовывают из уксусной кислоты с получением 36,2 г материала, плавившегося при 261-262 С.

C. 4-Хлор-2-оксиндол. В шлам 43,3 г

4-хлоризатина в 350 мл этанола добавляют 17,3 мл гидразингидрата, а затем реакционную смесь, выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и выпавший осадок вьщеляют фильтрованием, в результате чего получают 43,5 r 4-хлор3-гидразин-2-оксиндола с т.пл. 235236 С.

В перемешиваемъп раствор 22 г натрия в 450 мл безводного зтанола отдельными порциями дооавляют 43,5

4-хлор-3-гидразоно-2-оксиндола и ко- нечньпЪ раствор выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин.

Далее охлажденный раствор концентрируют до образования смолоподобной массы, которую растворяют в 400 мл воды, и обесцвечивают с использованием актквированнсго угля. Образовавшийся раствор выливают в смесь 1 л воды с 45 мл концентрированной соляОс.адок, которыи выделяют фильтрованием, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 22,4 r 4) 9 14 хлор-2-оксиндола с т.пл. 216-218 С (с разложением) .

D. 6-Хлор- 2-оксиндол. В результате реакции 36,2 r 6-хлоризатнна с гидразингидратом, а затем с этоксидом натрия в этаноле в основном в соответствии с вышеприведенным и. С получают

14,2 r 6-хлор-2-оксиндола с т.пл.196198 С.

Пример 42. 5,6-Дифтор-2оксиндол, В результате реакции 3,4-дифторанилина с. хлоральгидратом и гидроксиламином с последующей циклизацией серной кислотой аналогично вышеизложенному в п.п. А и В примера полу-. чения 41 получают 5,6"дифторизатин, который затем вводят в реакцию с гидразингидратом, а затем с метоксидом натрия в метаноле аналогично вышеизложенному в примере получения 39, получив соединение с т.пл. 187-190 С.

Пример 43. В перемешиваемый раствор 11 1 г (0,1 моль) 4-фторанилина в 200 мл дихлорметана при температуре от -60 до -65 С.по каплям добавляют раствор 1,0,8 r (0,1 моль) трет-бутилгипохлорита в 25 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают в течение 10 мин при температуре .от -60 до -65 С, а затем по каплям добавляют о раствор 13,4 r (0,1 моль) этил-2-(метилтио)-ацетата в 25 мл дихлорметана.

Перемешивание продолжают при темперао туре -60 С в течение 1 ч, после чего / по каплям добавляют при температуре от -60 до -65 С раствор 11,1 r (О, 11 моль) триэтиламина в 25 мл дихлорметана. Охлаждающую баню удаляют, а когда реакционная смесь г .гревается до комнатной температуры в нее добавляют 100 мл воды. Происходит 1 разделение на фазы, после чего органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в

350 мл диэтилового эфира и в раствор добавляют 40 мл 2 н. соляной кислоты.

Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В результате она делится на фазы, причем эфирную фазу промывают водой, а затем наСыщенным раствором хлорида натрия.

Высушенную над сульфатом натрия эфирную фазу выпаривают в вакууме с получением 17 г оранжево-коричневого твердого материала, который растира- .

45556

35

40 использованием 4-метоксианилина аналогично процедуре, изложенной в при мере получения 43, за исключением того, что начальную стадию хлорирова45 ния осуществляют с помощью раствора газообразного хлора в дихлорметане, а не трет.бутилгипохлорита. Получают указанный продукт с т.пл. 150,5151,5 C.

50 Пример 45. 6-Хлор-5-фтор-2оксиндол.

В 130 мл толуола при перемешивании добавляют 24,0 r (0,165 моль)

3-хлор-4-фторанилина и !3,5 мл

55 (0,166 моль) пиридина. Образовавшийся раствор охлаждают до температуры приблизительно 0 С и добавляют в нео го 13,2 мл (0,166 моль) 2-хлорацетилхлорида. Реакционную смесь перемеши5

25 ют в изопропиловом эфире. Далее твердый материал перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 5 58 r 5-фтор-3-метилтио-2-оксинЭ о дола с т.пл. 151,5-152 5 С.

Вычислено, Е: С 54,80; Н 4,09;

N 7if0.

С Н ONFS

Найдено, 7: С 54,74; Н 4,11;

N 7,11.

Образец весом 986 мг (5,0 ммоль)

5-фтор-3-метилтио"2-оксиндола добавляют к двум чайным ложкам никеля

Ренея в 50 мл абсолютированного этанола, после чего реакционную смесь выдержпвают при температуре кипения с обратным холодильником в течение

2 ч. Катализатор удаляют декантацией и промывают абсолютированным этанолом. Объединенные этанольные растворы выпаривают в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане. Этот дихлорметановый раствор высушивают над сульфатом натрия и выпари ают в вакууме с получением 475 мг 5-фтор-2о оксиндола с т.пл. 121-134 С.

Аналогичным путем проводят реакцию 4-трифторметиланилина с трет.бутилгипохлоритом, этил-2-(метилтио)ацетатом и триэтиламином с последующим восстановлением полученного та- . ким образом 3-тиометил-5-трифторметил-2-оксиндола с использованием никеля Ренея, в результате чего получают 5-трифторметил-2-оксиндола с т.пл. 189,5-190,5 С.

Пример 44. 5-Метокси-2-оксиндол

5-Иетокси — 2-оксиндол получают с

22 вают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего ее подвергают двукратной(экстракционной обработке

100 мл 1 н. раствора соляной кислоты, а затем 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Образовавшийся толуо- ловый раствор высушивают с использованием сульфата магния, после чего его концентрируют в вакууме, получая 10

32, 6 г (88%-ный выход) N-(2-хлорацетил)-3-хлор-4-фторанилина.

Образец весом 26,63 r N-(2-хлорацетил)-3"хлор-4-фторанилина тщательно смешивают с 64 r безводного хлорис-15 того алюминия и смесь выдерживают при 210-230 С в течение 8,5 ч. Далее реакционную смесь выливают в смесь льда с 1 н.раствором соляной кислоты с одновременным перемешиванием.После 2р этого перемеШивание продолжают в течение 30 мин, а затем фильтрованием собирают 22,0 г твердого продукта.

Этот твердый продукт растворяют в смеси зтилацетата с гексаном в соотношении 1:i и раствор подвергают хроматографической обработке на 800 г силикагеля. В результате элюирования колонки с последующим выпариванием фракций получают 11,7 r N-(2-хлор- 30 ацетил)-3-хлор-4-фторанилина, а затем 3,0 г б-хлор-5-фтор-2-оксиндола.

Этот последний материал перекристал" лизовывают из толуола, получив 1,70 г (7%-ный выход) указанного в заголовке о, продукта с т.пл. 196-206 С. ЯИР-спектроскопический анализ показывает, что данный продукт загрязнен некоторым количеством 4-хлор-5-фтор-2-оксиндола. 40

Пример 46. б-Фтор-5-метил2-оксиндол.

Гомогенную смесь 11,62 г (57;6 ммоль) N-(2-хлорацетил)-3 †фтор4-метиланилина с 30,6 r (229,5 ммоль) 4с; безводного хлорида алюминия нагревают до 210-220 С. По истечении 4 ч выдержки при этой температуре реак" ционную смесь охлаждают, а затем добавляют в 100 мл 1 н.раствора соляной 60 кислоты и 50 мл льда. Образуется рыжевато-коричневый твердый материал. который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из водного "-.òàíoла. 55

Таким образом, собирают три порции продукта весом соответственно

4,49, 2,28 и 1,0 г. Порцию весом

1,0 .г дополнительно перекристаллизо1445556 вывают иэ воды, получив 280 мг указанного соединения с т.пл. 168,5-.

171 С.

Пример 47. б-Бром-2-оксин- дол.

К 9,4 г гидрида натрия добавляют

195 мл диметилсульфоксида, после чего . по каплям добавляют 22,37 мл диметил малоната, В конце операции добавлео ния смесь нагревают до 100 С и выдержи1 вают при этой температуре в теченче

40 мин. На данном этапе в виде одной порции добавляют сразу 25 r 1,4-дибром-2 нитробензола. Реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение 4 ч, после чего ее добавляют в 1,0 л насыщенного раствора хлористого аммония.

Образовавшуюся смесь подвергают экстракционной обработке этилацетатом и экстракты промывают раствором хлористого аммония, водой и насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния удаляют растворитель и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, получая 22,45 г диметил-2-(4бром-2-нитрофенил)-малоната.

Раствор 17,4 г диметил-2-(4-бром-.

2-нитрофенил)-малоната и 4,6 г хлористого лития в 150 мл диметилсульфоксида помещают на масляную баню с температурой 100 С.По истечении 3 ч выдер>кки при этой температуре реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем ее выливают в смесь 500 мл этилацетата с 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Образовавшиеся слои разделяют и водные слои подвергают экстракционной обработке дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным раст" вором хлористого натрия, высушивают с использованием сульфата натрия, а затем выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографической обработке с использованием силикагеля в качестве адсорбента и смеси этилацетата с гексаном в качестве элюента.

Таким образом получают 9,4 г метил2-(4-бром-2-нитрофенил)-ацетата.

В раствор 7,4 r метил-2-(4-бром2-нитрофенил)-ацетата в 75 мл уксусной кислоты добавляют 6,1 г порошкообразного железа. Реакционную смесь помещают на масляную баню с темперао турой 100 С. lIo истечении 1 ч растворитель удаляют выпариванием в ва23 1445 кууме и остаток растворяют в 250 мл этилацетата. Раствор профильтровывают, промывают насьпценным раствором хлористого натрия, высушивают с использованием сульфата натрия, обесцвечивают с помощью активированного угля и выпаривают в вакууме. В результате получают 5,3 г 6-бром-2оксиндола в виде белого кристалличес- ip кого твердого материала с т.пл. 213214 С.

Подобным же образом с использованием f 4,5-трихлор-2-нитробензола получают 5,6-дихлор-2-оксиндола с т.пл. 209-210 С.

Пример 48 ° 6-Фенил-2-оксинДолв

К 3,46 r (0,072 моль) гидрида натрия добавляют 50 мл диметилсульфок- .2р сида, после чего по каплям добавляют раствор 8,2 мл (0,072 коль) диметилмалоната в 10 мл диметилсульфоксида с одновременным перемешиванием. После завершения операции добавления пе- 25 ремешивание продолжают в течение 1 ч, а затем добавляют раствор 10 г (0,036 моль) 4-бром-3-нитродифенила в 50 мл диметилсульфоксида. Эту реака ционную смесь выдерживают при 100 С в течение 1 ч, охлаждают и выливают в смесь воды со льдом, содержавшую

5 г хлористого аммония. Полученную таким образом смесь подвергают экстРакционной обработке этилацетатом; экстракты промывают раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания в вакууме получают маслоподобный продукт, который подвергают хроматогра- 4р фической обработке с использованием силикагеля, а затем перекристаллизо- . вывают из метанола, получая 6 r диметил-2-(3-нитро-4-дифенил)-малоната с т.пл. 82-83 С.

Часть (5 г) вьппеуказанного нитросоединения восстанавливают водородом над платиновым катализатором в смеси

50 мл тетрагидрофурана с 10 мл мета- 5р нола под давлением приблизительно

5 кг/кв, см, получая соответствующий амин. Это последнее соединение кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение 16 ч, а затем продукт выделяют выпариванием растворителя и перекристаллизовывают из метанола, получая 1,1 r этил-6-фенил-2-оксиндол-i-êàðáoêñèëàòà с т.пл. 115-117 С.

556 24

1,0 r вышеуказанного этилового эфира и 100 мл 6 н. соляной кислоты выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение

3 ч, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпавший в осадок твердый материал собирают фильтрованием и высушивают, получая 700 мг 6-фенил-2-оксиндола с т.пл. 175-176 С.

Пример 49.

5-Ацетил-2-оксиндол.

В 95 мл сероуглерода добавляют

27 г (0,202 моль) хлористого алюминия, а затем по каплям с одновременным перемешиванием добавляют раствор

3 мл (0,042 моль) ацетилхлорида в

5 мл сероуглерода. Перемешивание продолжают в течение 5 мин, после чего добавляют 4,4 г (0,033 моль) 2оксиндола. Приготовленную смесь выдерживают при температуре кипения в течение 4 ч с обратным холодильником, после чего охлаждают. Сероуглерод удаляют декантацией, остаток растирают в воде и выделяют фильтрованием.

После сушки получают 3,2 r соединения с т.пл. 225-227 С.

В результате реакции 2-оксиндола с бензоилхлоридом и 2-теноилхлоридом в присутствии хлористого алюминия в основном согласно вьппеизложенной процедуре получают соответственно нижеследующие соединения: 5-бензоил-2-оксиндол с т.пл.. 203 †2 С (ия метанола) и 5-(2-теноил)-.2-оксиндола с т.пл. 211-213 С (из CH CN) °

Пример 50. 5-Бром-2-оксиндол может быть получен бромированием

2-оксиндола.

5-н-бутил-2-оксиндол может быть получен реакцией 5-н-бутилизатина с гидразингидратом, а затем с метокси- дом натрия в этаноле в соответствии с процедурой примера получения 5.

5-н-бутилизатин может быть получен из 4-н-бутиланилина его обработкой хлоральгидратом и гидроксиламином с последующей циклизацией с помощью серной кислоты в соответствии с частями А и В примера получения 7.

5-Этокси-2-оксиндол может быть получен конверсией 3-окси-6-нитротолуола в 3-этокси-6-нитротолуол по стандартным методам (карбонат калия и иодистьпЪ этил в ацетоне) с последующей конверсией 3-этокси-6-нитротолуола в 5-этокси-2-оксиндола по методу, 1445556

35 описанному Бекеттом и др., для конверсии 3-метокси-6-нитротолуола в 5метокси-2-оксиндол, 5-н-бутокси-2оксиндол может быть получен аналогич5 ным путем, но с использованием н-бутилиодида вместо этилиодида.

Пример 51. 3-(2-Фуроил)-2оксиндол.

В перемешиваемый раствор 5 ° 5 r 10 (0,24 моль) натрия в 150 мл этанола при комнатной температуре добавляют

13,3 r (0,10 моль) 2-оксиндола. Приготовленный шлам охлаждают до температуры баии со льдом, а затем по кап- )5 лям в течение 10-15 мин добавляют

15,7 г (0,12 моль) 2-фуроилхлорида.

Баню со льдом удаляют и добавляют дополнительно 100 мл этанола, после чего реакционную смесь выдерживают 20 при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 ч. Далее реакционной смеси дают постоять в течение ночи, а затем из нее отфильтровывают твердое вещество. Это твер- 25 дое вещество добавляют в 400 мл воды и приготовленную смесь подкисляют с использованием концентрированной соляной кислоты; Смесь охлаждают льдом и твердый материал собирают фильтро- 30 ванием. Этот твердью остаток перекристаллизовывают из 150 мл уксусной кислоты, в результате чего получают

8,3 r желтых кристаллов с т.пл. 209210 С (с разложением).

Вычислено, .: С 68,72; Н 3,99;

N 6,17.

С НОН

Найдено, .: С 68,25; Н 4,05;

N 6,20.

Пример 52. В результате реакции 2-оксиндола с соответствующим хлорангидридом кислоты согласно методу примера получения 51 получают дополнительные соединения: 3-(2- тенойл)-2-оксиндол с т.пл. 189-190 С, 17Х ный выход; 3-(2-(2-тиенил)-ацетил)-2-оксиндол с т.пл. 191-192,5 С, 38 -ный выход и 3-(2-феноксиацетил)2-оксиндол с т.пл. 135-136 С, 42 -ный 5р выход.

Пример 53. 3-(3-Фуроил)-2оксиндол.

В перемешиваемый раствор 2,8 r (0,12 моль) натрия в 200 мл этанола добавляют 13,3 r (0,10 моль) 2-оксиндола, а затем 16,8 r этил-3-фуроата.

Эту смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 47 ч, охлаждают, а затем иэ нее выпариванием в вакууме удаляют растворитель. Остаток растирают в 200 мл диэтилового эфира, а твердый материал собирают фильтрованием и отбрасывают в отход. Фильтрат выпаривают в вакууме, а остаток растирают в изопропиловом спирте и удаляют фильтрованием, Твердый материал суспендируют в 250 мл воды, которую затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Эту смесь перемешивают с получением твердого продукта, который выделяют фильтрованием. Продукт перекристаллизовьгвают из уксусной кислоты, а затем из ацетонитрила, получив

705 мг соединения с т.пл. 185-186 С.

Вычислено, .: С б8,72; Н 3,99;

N 6,17.

С „Н„ОР

Найдено, %: С 68,72; Н 4914;

N 6,14.

/ Пример 54. 5-Амино-2-оксиндол-1- карбоксамид.

В раствор 5,0 г 5-нитро-2-оксиндол-1 — карбоксамида в 110 мл N,N-ди" метилформамида добавляют 0,5 г

10 †но палладия на угле и приготовленную смесь подвергают встряхиванию в атмосфере водорода под начальным давлением 5 кг/кв.см до прекращения процесса поглощения водорода.

Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат разбавляют рассолом и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получив маслоподобный продукт темной окраски, который после растирания в воде затвердевает. В результате в виде желтого твердого продукта получают 3,0 г соединения с т.пл. 189-191 С.

Соединения формулы I обладают анальгетическим действием. Это действие продемонстрировано на мышах путем блокирования брюшинного стягивания, вызванного введением в организм 2-фенил-1,4-бензохинона (ФБХ).

Использованная при этом методика основана на методике Зигмунда и др., приспособленной для высокого расхода в единицу времени. В качестве подопытных животных в ходе проведения данных экспериментов использовали самцов мышей Каруорта альби2 носов расы СР-1 весом 18-20 г.Перед введением лекарственных препаратов

28

27

1445556 и испытаниями всем животным в течение ночи не давали корма.

Соединения формулы I растворяли или суспендировали в основе для приготовления лекарств, которая включала 5 этанола, 5Х продукта "эмульфор 260" (смесь эфиров полиоксиэтиленовой жирной кислоты) и 90Х соли.

Эта основа для приготоьления лекарств служила также в качестве контрольного материала. Дозировки готовили в соответствии с логарифмической шкалой, т.е. ... 0,32; 1,0; 3,2;

i0,32 ... мг/кг, и рассчитывали по весу соли, когда применяли или не применяли кислоту. Вводили в орга-. низм перорально в концентрациях, которые изменяли с целью обеспечить постоянную дозировку 10 мг/кг веса животного. Вышеуказанная методика

Милна и Туми была использована для определения эффективности и потенции. Соединения вводили мышам перорально спустя 1 ч после внутрибрюшинного введения ФБХ в количестве

2 мг/кг живого веса. Мышей немедленно после этого помещали в индивидуальные теплые прозрачные камеры, и по истечении 5 мин после ввецения

ФБХ подсчитывали число перетяжек брюшины в течение последующих 5 мин.

Степень анальгетической защиты (САЗ, X) рассчитывали с учетом эффективности подавления перетяжек брюшины в сравнении с их числом у параллельных животных контрольной группы на тот же самый день. По меньшей мере четыре таких определения (N 5) позволяли получить данные реакции на дозировку и рассчитать САЗ т.е. лучшую расчетную дозировку,которая снижает число перетяжек брюшины на 50Х в сравнении с числом. у животных контрольной группы.

Соединения формулы Х обладают также противовоспалительным действием. Это действие продемонстриро" вано на крысах по методике, основанной на стандартном испытании на отеке лапы крысы, вызываемом введением коррагенина.

Неанастезирсванных взрослых самцов белой крысы весом 150-190 г пересчитали„ взвесили и на правые боковые лодыжки животных нанесли чернильные метки. Кажцую лапу погрузили в ртуть точно до уровня чернильной метки. Ртуть при этом содержалась в

55 стеклянном цилиндре, соединенном с преобразователем давления Статхема.

Выход преобразователя через регулирующее устройство соединялся с микровольтметром. Это позволяло отМечать объем ртути, вытесненный погруженной в нее лапой. Лекарственные препараты давали животным насильственным скармливанием. Спустя 1 ч после введения в их организм лекарственного препарата у них вызывали отек инъекцией 0,05 мл 1Х-ного раствора каррагенина в ткань подошвы помеченной лапы. Немедленно после этого измеряли объем лапы с вздутием в результате инъекции. Увеличение объема лапы спустя 3 ч после инъекции каррагенина составляло индивидуальную воспалительную реакцию. е

Полученные при этом результаты приводятся как в Х ингибирования образования отека, обусловленного каждым испытуемым соецинением по сравнению с контролем (т.е. только носителем, не содержащим никакого соединения} (табл. 6).

Анальгетическое, действие соединений формулы Т поцтверждает их полезность для экстренного введения в организм ю-.екопитающих с целью утоления боли, например послеоперационной боли и боли при травмах. Кроме того, соединения формулы I могут быть использованы для постоянного введения

I в организм млекопитающих с целью смягчения симптомов хронических заболеваний, в частности воспаления при ревматоидном артрите, и боли, связанной с остеоартритом и другими мышечно-скелетными расстройствами.

В том случае, когда соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль необходимо использовать в качестве либо анальгетического агента, либо противовоспалительного агента, его можно вводить в организм млекопитающих либо индивидуально„ либо, что предпочтительнее, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями (наполнителями) или разбавителями в составе фармацевтической композиции согласно стандартной фармацевтической практике. Это соеди.— нение следует вводить пероральным или парентеральным путем.Перентвральный путь включает внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный,подкожный и местный методы введения.

56

f 2

29 14455

При пероральном применении соеди" нений формулы Х такое соединение можно вводить в организм, в частности, в форме таблеток или капсул, или в виде водных растворов или суспензий. В случае таблеток для перо-„, рального применения носители, которые обычно используют с этой целью,включают лактозу и кукурузный крахмал. 10

Кроме того, обычно добавляют смазывающие агенты, в частности стеарат магния. При пероральном применении в форме капсул полезными разбавителя- . ми служат лактоза и сухой кукурузный 15 крахмал. В случае необходимости приготовления водных суспензий для перорального применения активнодействующий компонент совмещают с эмульгирующим и суспендирующим агентами. 20

При желании .можно добавлятьподслащивающие и/или ароматизирующие вещества., При внутримышечном,.внутрибрюшиинам, пбдкожном и внутривеыном введении обычно готовят стерильные раст- 25 воры активнодействующих компонентов и при этом следует соответствующим образом регулировать величину рН раствором и добавлять буфер. При внутривенном введении в организм общая кон- 30 центрация растворенных веществ должна быть отрегулирована с учетом образо вания изотонических растворов.

В случае применения соединения фор-3 мулы Х или его соли при лечении человека ежедневная дозировка обычно опгределяется лечащим врачом. Кроме того, такая дозировка изменяется в зависимости от возраста, веса и реакции ин- 40 дивидуального пациента, а также от ,серьезности симптомов пациента и потенции конкретного соединения, которое предусмотрено для лечения. Однако при экстренном введении с целью ослаб-45 ения боли эффективная дозировка в

:большинстве примеров находится в интервале от О 01 до 0,5 г в зависимости от потребности (например, каждые

4-6 ч). Для постоянного введения в 50 организм в большинстве случаев эффек— тинная дозировка находится в ийтер ;;— ле от 0,01 до 1,0 r в день, предпо i.. тительнее от 20 до 250 мг в день н единовременной или дробной порциях.

Терапевтический показатель (т.1.

Ь0 /БД qo) для этого соединения бу" дет лежать в интервале от 24 до 60.

Биологические данные.

Значение ЕЛ для 5-хлор-3 -(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамида (где

Х вЂ” хлор и находится в 5 положении молекулы, Y — водород и К вЂ” 2-тиенил), продукта примера 1, при проведении испытания на отечность лапы у крысы по С.А. Minter et al. равно 125 мг/кг (орально).

Значение LD o для 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, продукта примера 1, у крыс самцов равна 300-500 мг/кг при оральном введении.

Значение LDsopp sr 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, продукта примера 1, для крыс самок равно

500-750 мг/кг при оральном введении.

Формула изобретения

Способ получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида общей формулы

О

c1й где Х вЂ” водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фенил, бензо" ил„ теноил или ацетил;

Y " водород, фтор, хлор, метокси, метил или Х и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу, 4-СН -CHz-СН -5, 5-СН -СН, СН -6, 6-СН -СН -СН -CHg,— 7, 5-СН=СН-СН=СН-6,5-0-СН-СН2-6, 5-СН -СН вЂ” -0-6, 5-S-CH СН,-6, 5-0-СН=СН-6, 5-Б-СН=

СН-6, 5-СН=-СН-S-6, где цифры обозначают место присоединения к бензольному кольцу;

R - фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, С -Сб-циклоалкил, метил,изопропил, дицикло-(2,2,1) гептан-2-ил, днцикло-(2,2,1) гепт-5-ен-2-ил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами хлора или метилом, бензил, бензил, замещенный хлором или трифторметилом, пирролил, пнримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил,:

31 14455 иэотиазолил, тиазолил, 1-метил-5-пиразолил, 5-метил-3изоксаэолил, 1,2 3-тиадиаэолил-4-ил, i 2,5-тиадиазол- 1

З-ил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

56

Габлица

X u о пл,,С

Элементный анализ

С Н

55,06 3,09 9,32

2,98 9,20

5-С1

3 31 8 37

2,90 9,23

3,03 8,61

53,40

54,89

8,37

3,31

2,98

53,81

9,19

55,19

52,44

2,83 8,74 51,86

2-Тиенил 201-202

6-С1

2- (2-Тиенил)— метил 219-220

6-01

3,45 8,38

3, 13 9,?О

3,00 9,28

53,70

67,99

55,49

3 31 8,37

3,15 9,72

2,98 9,21

53,83

5-F

5-F

56,76 3,48 8,81

3,48 8,80

56,59 где Х и Y имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом или ангидридом соответствующей кислоты в присутствии полярного 20 апротонного инертного растворителя, такого как И,N-диметил-формамид, и основного агента, такого как 4-(N,Nдиметиламино)пиридин, при (-5)...

+25 С с последующим выделением целео вого продукта или переводом его в фар,мацевтически приемлемую соль.

5-С1 2-Фурил 234 (разл, ) 55, 18

2-(2-Тиенил)метил 240 (раэл.) 6-С1 2-Фурил 218-219

2-ФУРил 232 (разл. ) 58,34

2-Тиенил 231 (разл. ) 55,25

2-(2-Тиенил)— метил 234 (разл. ) Приоритет по признакам

19.03.87 при Х вЂ” водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, метил, метГ окси, метилтио, нитро, фенил, бензоил, теноил, ацетил; Y - водород, фтор, хлор, метокси, метил или Х и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу; R — фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, С -С -циклоалкил, метил, иэопропил, дицикло-(2,2, I) гептан-2-ил, пирролил;

21.12.84 при Х и Y — вместе образуют 4-СН -СН -CELE-5 5-СН -СН .-СН -6, 6-СН -СН -СН -СН -7, 5-СН=СН-СН=СН-6, 5-0-СН -СН -6, 5-CH -CEg-0-6, -5-S-СН »«

-СН -6, 5-0-СН=СН-6, 5-$-СН=СН-6, 5-СН=СН-$-6, где цифры обозначают место присоединения к бензольному. кольцу; R — дицикло-(2,2, 1) гепт-5ен-2-нл, фенил, замещенный трифторметилом, пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, иэотиазолил, тиазолил, 1-метил-5-пиразолил, 5-метил-3иэоксаэолил, 1,2,3-тиадиазолкл-4-ил, 1,2,5-тиадиаэолил.

1445556

Продолжение табл.1

Элементный анализ

Вычислено, Й

Найдено, Х н ) и

2-Фурил 230,5-233,5 58,33

6-F

3,13 9,75

2,96 9,21

57,73

55,14

3,04 9,72

2,91 9,15

2-Тиенил 117,5-120,5

2-(2-Тиенил)метил 214,5-217

55,26 6-F

3 48 8 80 55в97 3 52 8е65

56,61

5-CF

У.5-CF ф

5-CF

2- Фурил 235,5 (разл. )

2-Тиенил 212,5 (разл. )

2-(2-Тиенил)" метил 223,5(разл.) 2,68 8,28

2,56 7,91

53,26

50, 85

52,84 2,96 8,17

50 43 2,72 7,90

3,01 7,61

3,37 7,45

3,03 8,27

2,75 7,96

52,17

2-Фабрил

2-Тиенил

6-CF

6"CF

206-208

177-180

53,2á 2,68 8,28 52 87

50 86 2 56 7 91 50 69 Все соединения были кристаллизованы из уксусной кислоты, за исключением случаев, которые специально оговорены.

Таблица 2

Т. пл., С

Х Y

1 2

223 (разл.)

210 (разл.) 233 (разл.)

2 13 (разл.) 205-206

207,5-208,5

187,5 (разл.)

190 (разл.) 200-201,5

210 (разл.)

201-202 (разл.)

230 (разл.)

222 (разл.) Метил

Цикл о г ек сил

Феноксиметил

Из опр опил

Циклогексил

229 (разл.)

243,5 (разл.) Изопропил

Циклопропил

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

5-С1 Н

5-F Н

5-F Н

5-F . Н

5-С1 Н

5-С1 Н

2-Фурил

2-Тиенил

2-(2-Тиенил)-метил

Циклогексил

Изопропил

Циклопропил

Феноксиметил (4-Хлорфенокси)-метил

1445556

36

Продолжение табл. 2

1 2

111,5-114

6-F Н

4-с1

2-Тиенил

2-Фурил

4-с1

2-Фурил

5-осн

5-ОСН

6-Осн

6-осн

Н б-с1

5-СРз н

5-F

Н

5-CF Н

5-сР н

5-CF

5-СР

5-CF7

5-СР, Н

Изопропил

6-CF

6-сР, н

192-198

214-215

6-ясн, н

4-ясн7 н

200-202

188-191

6-F Н

6-SCHWA Н

Изопропил

5-СРЗ

5-CF7

5-CFq Н

66-ССНН

5-СН7

5-CH

4-СН7

4-сн

5 сн з

5-СН7 6-F

5 снз 6-сн7

Дицикло (2, 2, 1) г ептан-2-ил

Метил

Метил

2-Тиенил

Циклогексил

Изопропил

Циклопропил

4-Хлорфенил

4-Метилфенил

Бензил

1-(Фенил)-этил

Циклопропил

Цикло г ек сил

Метил

Фенил

4-Хлорфенил

4-Метилфенил

Дицикло(2,2,1)гептан-2-ил (2-Тиенил)-метил

Дицикло(2,2,1)гептан-2-ил

Дицикло (2,2,1)гептан-2-ил

Бензил

1- (Фенил) -э тил

Фен ок симе тил

2-Фурил

2-Фурил

2-Тиенил

2-Тиенил

1 65-.167 (разл. )

183-185 (разл.)

210-215

226,5-229

226-230

195-197

225-226

203 (разл.)

228,5 (разл.)

229 (разл.) 2! 4,5 (разл.)

226,5 (разл.) 188,5-189,5

265 (разл.)

185-186

225 (разл.)

221,5 (разл.)

225 (разл.)

224 (разл.)

199-202

218,5-220,5

217 (разл.)

208 (разл.) 205,5-206,5(разл.)

220 (разл.) 191 (разл. )

1 97 (разл. )

205 (разл. ) 37

1445556

Продолжение табл.2

1 2

5-сн

5-Сl

6" СН.

5-Сl

5-Сl

6-Сl

188-189

158-160

203-206

4-Cl Н

Изопропил

2-Фурил

4-ясн б-Br

Дицикло(2,2,1)гептан2-ил

5СН Н

6-Сl Н

5-СН, Н

5-осн н

5-осн, Н

5-сн, . н

4-Cl Н

5-осн, н

5-ОСН Н НЗ

5-Cl Н

5-Сl Н

5-CF Н б-с1 н б-Сl

5-С1

5-Сl Н

5-Р Н

Дицикло (2,2,1)гептан2-ил

216 (разл.}

5-сг, н

Дицикло(2 2,1}гептан2-ил

212 (разл.)

234-237

222-223р

220,5-225

232-236

204-205,5

6-Br Н б-Сl Н

5-N0 Н

5-NO< Н,5-осн (2-Тиенил)-метил

Фенил

4-Хлорфенил

4-Метилфенил

Бензил

Бензил

Циклогексил (2-Тие нил) -ме тил

4-ллорфенил

Фенил

4-Хлорфенил

Фенил

Циклогексил

Метил

Изопропил

Циклогексил .Метил

Циклопентил

Циклобутил

Циклопентил

Циклобутил

Циклопентил

1-Фенилэтил

Феноксиметил

2-Фурил

1- (Фенил) -этил

2-Тиенил

Бенэил

1- (Фенил) -э тил

231 (разл.)

232,5 (разл.)

242 (разл.)

231 (разл.)

244,5 (разл.)

229-230 (разл.) 232-235

243-244 (разл.)

220-222

215-216,5 (разл. )

238-240 (разл.)

209,210 (разл.}

219-220 (разл.)

184 (раэл.)

194-195

221-222

223-224 (раэл.)

214-215 (разл.) 214-215 (разл.)

188-189

227 (разл.)

224-225,5(разл.)

206 (раэл.)

218 (разл. ) 39

1445556

Продолжение табл. 2

2-.Тиенил

Фенил

5-ОСН б-с1

5-СН Н

5-С1

5-С1

5-F

5-сl

6-С1

5-CF

5-F

5-С1

6-С1

5-CF

6-С1

6-С1

6-С,Н, Н

6-С Н

Н

5-С1 Н (разл.) (разл.) 214-215

249-250

5-СН, 2-фурил

Бензил

5-СН Н

5-СН

5-ОСН

5-С1

Дицикло (2, 2, 1) rептан2-ил

5-CF

5-ОСНОВ

5-ОСН, 5-СР

6-С1

Н

Дицикло(2,2, 1)гепт-5ен-2-ил -C1

Дицикло(2,2, 1)гепт-5ен-2-ил

4-Хлорфенип

2-Пирролип

2-Пирролил

3-Тиенил

3-Тиенил

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурил (3-Тиенил)-метил (3-Тиенил)-метил (3-Тиенил)-метил (3-Тиенил)-метил

2-Тиенил (2-Тиенил)-метил

2-Тиенил (2-Тиенил)-метил

2,4-Дихлорфенил

Трифторметил

2-Тиенил (2-Тиенил)-метил

Трифторметил

Бензил

Метил

3-Тиенил (3-Тиенил)-метил 5-Пиримидинил

188-189 (разл.)

236-237 (разл.)

247-248 (разл.)

214-215 (разл.)

217-218 (разл.)

236,5 (разл.)

238 (разл.)

229,5 (разл.)

231,5 (разл.)

223,5 (разл.)

214 (разл, ) 239,5 (разл.) 237 (разл. ) 220,5 (разл.)

210,5 (разл.)

227 (разл.) 243 (разл )

212 (разл. )

215 (разл. }

221 (разл.)

224-225 (разл.) 221-222 (разл. )

239-242 (разл.) 219-221 (разл.) 217-219 (разл.)

240-241 (разл.)

233-234 (разл.)

225 (разл.}

220,5 (разл.)

238-240 (разл.) 211,5 (разл.).

210,5 (разл.) 42

1445556

6-Cl Н

219 (разл. ) л

192-193 ((о )

=-300, 3 ) 1-.Фенилэтил

5-Сl Н

169,5- 170,5 ((aJ =-174,3 )

1 9 3- 1 94 ((

=+303,8 }

172-173 (PoLQ

=+169,7 )

153-155 (разл.) 1-Фе нилэ тил

5"СР Н

1-Фенилэтил

5-сl Н

1-Фенилэ тил.

5-СР Н

5-CFç Н

6-С1, Н

236 (разл. ) Н H

5-С1 Н

237,5 (разл.)

231 (разл.) 198,5 †1,5

214-215 (разл.) 210-212 (разл. )

231 (разл.)

242-243 (разл. )

195-198 (разл. }

232-234 (разл.}

222-225 (разл.)

219-220 (разл.) 235-236 (раэл.)

231 (разл.)

236-238

185-187

239-241

230-232

5-С Н СО Н

5-С нсо н

5-с нсо н

5-сн со н

Бензил (2-.Тиенил)-метил

5-с Hsco u б-Р н

5-С1 Н

226-227

243-245 (2-Тиенил)-метил

Бензил

5-СН Со Н

5 5 4HssGGoo

$5- (2теноил)

5-Р и

5-Метил-.3-из оксаз олил (2-Тиенил)--MEI ил

2-Фурил

225-226

228-230

250-251

5 Р

5-Р 6-С1

5-сР н

5-P H

6-С1 Н

6-Сl Н

5-С1 Н б-С1 Н

5-F H

5-Сl Н

5-F Н

Н Н

Продолжение табл. 2

Дицикло (2, 2, 1 } гент-5ен-2-ил

3-Трифторметилбензил

3-Трифторметилбен зил 200-202 (разл. ) 2-Хлорбензил

2-Хлорбензил

2-Хлорбензил

2-Хлорбензил

3-Трифторметилбензил

3-Тиенил

2-Хлорбензил

4-Хлорбецзил

4-Хлорбензил

4-Хлорбензил

3-Хлорбензил

3-Хлорбензил

3-Трифторметилбензил

Еензил (2-Тиенил)-метил

2-Тиенил

5-Метил-3-изоксазолил 224-226

5-Метил-3-изоксазолил 252-254

43

1445556

Продолжение табл;2

1 1

220-221

234-238

225-227

2-Тиенил

1, 2, 3-Тиадиазол4-ил

1, 2, 3-Тиадиазол-4-ил

243-245

228-23 I (сц в и

= +154,9 )

1 92-1 94 ((0 )р=

=+184,9 ) Бензил ь

1-Фенилзтил

1-Фенилэтил

I-Феноксиэтил

1-Феноксиэ тил

5-Р

3-Трифторметилбензил 218-219

208 5-21.1

233-236

212-214

237,5-241

1-Фе нилэ тил (2-жмурил) -ме тил (2-Фурил) -ме тил

1,2,5-Тиадиазол-З-ил

1,2,5-Тиадиазол-3-ил

1-Фенилэтил

1-Фенилэтил

6-F Н

6-Р

205-207

2 i 7-218

213,5-215

216-219

6-CF

6-CF

5-F

6-С1

5-NO

5-С1

255

227

5-С1

254

*Исходный 2-фениппропионилхлорид представляет собой рацемическое соединение.

5-F 6-С1

5-С1 Н

6-F Н

5-Р 6-С1

6-CP Н з

6-Г Н

5-Cl Н

6-F Н

6-F Н

5-С1 Н

5-F 6-F

5-NO, Н

5-NO Н

5-С1 Н

5- от

5-С1 Н

6-Р Н

6-F Н

5-С1 Н

6-CF Н ь

2-Фенилэтил

2-Фенилэ тил

2-Фурил

Бензил (2-Тиенил)-метил

2-Фурил (2-Тиенил)-метил

1-Фенилэтил

1-Фенилэтил (2-Тиенил)-метил

2-Тетрагидрофуранил

2-Тетрагидрофуранил

4-Изотиазолил

2-Тиазолил

1-Метил-5-пиразолил

220-222

200-202

149-150,5

199-201

240-241,5

234-237

236-238

157-160

209-212

240,5-243

235-237 ((0 )р =, =-170,9 )

194- t96 (f gp = з

=-198 3 )

Ю

166-170

45. 1445556 46

Таблица 3

ХиY"

4-СН -СН -СН -5 й. 2.

5-СН -СН -CH -6

6-СН СН<-СН -CQ-7

2-Фурил

2-Тиенил

2- Фурил (2-Тиенил)" метил

5-СН=СН-СН=СН-6

2-Тиенил

2-Фурил

2-Тиенил

2 pHJI (2-Тиенил)— метил

2-Фур ил

5-СН=СН-S-б

*Цифра слева оТ формулы укаэывает на точку присоединения этого конца радикала к 2-оксиндоловому циклу, а цифра справа укаэывает на точку присоединения этого конца радикала к 2" оксиндоловому циклу а

Таблица 4!

О==С-NHg

Температура плавления, С,Цанные аналиэа

Вычислено.

Найдено

Н N С Н . N

5-CH 3

5-0СН

"4-С1

215-216 и

191-192

201-202*

Зв26 13124

3,35 13,30

3,35 t3 30

51,32

51,32

3,48

3,30;

211 й

13,21

5-С1 Н

6-С1 Н

221-222 dp

198"*

51,32 3,35 13,30

13,3!

3,64 14,43

3,79 14,53

55„67

5-0-СН -СН -6

5-СН -CHg-0-6

5-S-СН -СН -6

5-0-CH=-СН-б

5-S-СН=СН-б

51, 04

51,14

51,07

56,25

1445556

Продолжение табл.4

Температура плавления, С

Данные анализа

Найдено

T 1 с н

С Н Я

5-CF

4-СН

3.5-СН, 49, 19 2,89

214, 5**

11, 48

48,90 3,05 11,50

64,57 5,94 13,64

64,52 6,67 13,68

5-СН

6-СН

6-С1

64,69 5,92 13,72

64н69 5н92 13н72

222 d

214,5***

5-С1

245 d

44н11 2э47 11,43 43н98 2,55 11,58

: — Перекристаллизация из этанола;

** — Перекристаллизация из ацетонитрила;

*** — Перекристаллизация из уксусной кислоты.

Таблица 5 О

1 о=c-w>

Температура плавления, ОС

181-184

191, 5-194

205-208

201-205

229-231*

198-201

6-F

6-Br

5-N0

6-С1

6-F

*Реакцию проводят в толуоле в качестве растворителя. Как исходный материал, так и продукт загрязнения некоторым количеством соответствующего

4-хлор-5-фторизомера.

Таблица 6

Дозировка, Х ингибимг/кг рования

2-Фурил

2-Фурил

2-Фурил

23

13

49

1445556

2-Тиенил . 32

2-Тиенил 18

2-Тиенил 10

2-Тиенил 5,6

Н

62

2-Фурил

2-Фурил

2-Фурил

2-Фурил

2-Фурил

2-Фурил

53

49

5 6

32

3,2

1,8

2-Тиеннл 32

2-Тиенил 18

2-Тиенил 10

55

5,6

2-Тиенил

2-Тиенил 3,2

2-.Тиенил 1,8.

2-Тиенил

2-Тиенил 18

5,6

32

37

10

5,6

Н

3,2

Н

46

28

18

3,2

<,4-Хлорфенокси) — 32 метил

Н

32

2-Тиенил

2-Тиенил

2-Тенил

2-Тенил

2-Тенил

2-Тенил

2-Тенил

Циклогексил

Изопропил

Циклопропил

Феноксиметил

Фе :.:он симе тил„

Феноксиметил

Метил

Циклогексил

Лродолжение табл.Ь

Дозировка, 7. ингибимг/кг рования

51

1445556

14

3,2

3,2

5-С1

5-С1

47

32

5-F

2-Фурил

10

5-F

3,2

2-Фурии

2-Тиеннл

2-Тиенил

59

5-F

Н

2-Тиенил

3,2

32

10

5-F

22

3,2

5-F

32

Н

3,2

60

Н

10

3,2

5-F

32

5-F

10

33

3,2

5-F

32

10

3,2

6-F

38

19

3,2

6-F

5-Ñ1

10

Изопропил

5-С1

Н

3,2

5-С1

Изопропил

2-Тиенил

2-Тиенил

2-Тиенил

32

10

3,2

6-F

6-F

32

6-F

10

Циклогексил

Метил

2-Фурил

Феноксиметил

Феноксиметил

Феноксиметил

2-Тенил

2-Текил

2-Текил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Циклогексил ,Циклогексил

Циклогексил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

2-Фурил

2-Фурил

2-Фурил

Изопропил

Бицикло (2, 2, 1)— гептан-2-ил

Бицикло (2, 2, 1)— гептан-2-ил

Продолжение табл.6

Дозировка, % ингибимг/кг рования

1445556

53 табл.6

6-F

3,2

6-С1

Н

6-С1

10

6-С1

3,2

5"С1

32

4-С1

5 СН

32

5-оСН

5-0СН>

6-С1

6-0СН

6-ОСНу

32

32. Н

6-С1

10

6-С1

3,2

Н

6-С1 .

5-CF

5-CF з

5-СУ

5-CF

5-CF

5-CF

5-CF

66

33

3,2

50

10

3,2

Н

32

5-CF

5-СР

5-CF

5-Се, Н

34

3,2

Н

38

10

5-ÑF

3,2

18

5-CFg

5-CF>

2-Тенил

5-СРз

Н, 27

3,2

Н

Н

29

32

5-CF

47

Бицикло (2, 2, 1 )гептан-2-ил

2 óðàï

2-Фурил

2-Фурил

2-Тиенил

2-Фурил !

2-Фурил

Метил

Метил

3-Тиенил

2-Тиенил

2-Тиенил

2-Тиенил

Цикл о г ек сил

Изопропил

Изопропил

Изопропил

2-Фурил

2-Фурил

2-Фурил

2-Тиенил

2-Тиенил

2-Тиенил

Циклопропил

Циклопропил

Циклопропил

4-Хлорфенил

2-Тенил

2-Тенил

4-Толил

Бензил

1-Фенилэ тил

Циклопропил

54

Продолжение

Дозировка, Е ингибимг/кг рования

1445556

32

10 Н

32

32

32

32

32

10

3,2

6-CF з

6-СР

6-сР .I

32 г-Фур

48

2-Фурил

6-CF

6-сР

2-Фурил

3 2

Изопропил 32

6-CF

Бицикло (2, 2, 1) - 32 гептан-2-ил

6-CF

10

Бицикло(2, 1, 1)— гептан-2-ил . 3,2

2-Тенил 32

6-СР, 22

2-Текил

2-Тенил

2-Тенил

10

3,2

32

Изонропил

Изопропил

6-F

32

6-F

3,2

Изопропил

6-Бсн, 32

5-сР

5-CF

5- CF ь

5-CF э

32

32

31

3,2

5-СР

5-СН з

32

19

6-СН

5-CF з

5-CF

5-CF

5-CF

5-СР

5-CF

6-CF

6-CF

6-СР

6-CF

6-CF

6-SCH

4-$ СН

Циклогексил

Диклогексил

Метил

Фенил

4-Хлорфенил

4-Толил

2-Тиенил

2-Тиенил

2- иенил

Бицикло (2, 2, 1)— гептан-2-ил

Бицикло(2, 2, 1)— гептан-2-ил

Бицикло (2, 2, 1 )— гептан-2-ил

Бензил

1-Фенилэтил

1-Фенилэтил

1-Фе нилэ тил

Феноксиметил

2-Фурил

Продолжение табл. 6

Дозировка, % ингибимг/кг рования

1445556

58

Продолжение табл.б

Дозировка, мг/кг

4-СН, 5-СН>

5-СН, 5-Сl

5-СН б-сн, 6-СН

32

15

40

Н

20

5-Сl

32

5-С1

32. 6-Сl

4;Сl

32

4" Сl

28

2-Фурил

4-8сн, 6-Br

Бициклс (2, 2, 1)— г ептан-2-ил

56

Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил

6-Br

10

Бицикло (2, 1, 1)— гептан-2-ил

5-СН1

5-сн

5-СН

10

Н

3,2

Н

6-Сl

Н

32 бб

6-Cl

Н

6-Сl

6-С1

3,2

33

5-сн

5-осн, 5-ОСН Н

32

32

35

4-Сl

-Н

32

5-осн, 5-ОСН, 5-СН, 5-01

32

32

3,2

5-С1

32

5-01

2-Фурил

2-Тиенил

2-Тиенил

Фенил

4-Хлорфенил

4-Хлорфенил

4-Толил

Бензил

Бензил

Циклогексил

Изопропил

2-Тенил

2-Тенил

2-Тенил

4-Хлорфенил

2-Тиенил

2-Тиенил

2-Тиенил

Фенил

4-Хлорфенил

Фенил

Циклогексил

Метил

Изопропил

Циклогексил

Метил

Циклопентил

Циклопентил

Циклобутил

Ж ингибирования

1445556

Х

3,2

5-С1

56

5-CF

3,2

5-CF

13

51

6-С1

10

6-С1

32

6-С1

3,2

6-С1

4-SO СН

32

5-С1

10

5-С1

32

5-С1

10

5-С1

3,2

5-С1

3,2

5-CF з

5-СГ

3,.2

2-Фурил

6Br

6ВГ

10

6Br

3,2

6-80аСНэ

6-С1

25

6-С1

32

5-NO

32

5-00 т

5-NO

5-NO

5-NO<

19

3,2

37

5-NO

3,2

32

5-0СН

5-0СН

6-С1

26

32

Циклобутил

Циклопентил

Циклопентил

Трифторметил

Циклобутил

Циклобутил

Циклопентил

Циклопентил

2-Тиенил

1-Фенилэ тил

1-Фенилэтил

Феноксиметил

Феноксиметил

Феноксиметил

Бицикло (2, 2, 1 )— гептан-2-ил

Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил

Бицикло(2,2, 1)гептан-2-ил

2-Фурил

2-Фурил

2-Тиенил

1-Фенилэтил

Трифторметил

2-Тиенил

2-Тиенил

2-Тиенил

Бензил

Бензил

Бензил

Фенилэтил

2-Тиенил

Фенил

Продолжение табл. 6

Дозировка, Ж ингибимг/кг рования

1445556

32

5-СН э

5-С1

Бицикло- (2, 2, 1)— гептан-2-ил

Н бб

5-Cl

42

5-Cl

Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил 3,2

32

5-С.1

10

5-Cl

3,2

32

28

10

32 32

5-С1

10

5-С1

3,2

32

32

32

34

14

3,2

6-Р

57 б-F

32

3,2

Н

10

Н

2-Пирролил

3,2

5-С1

2-Пирролил

2-Пирролил

2-Пирролил

3-Фурил

43

5-С1

5-С1

3,2

6"С1

61

5-С1, 5-0-СН -0-6

5-СН э

5-СН э

5-ОСНэ

5-Cl

5-ÑF

5-ОСН, 5-ОСН

6-CF

6-CF

6-СР, 4-Хлорфенил

Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил

Трифторметил

Трифторметил

Трифторметил

2-Тиенил

2-Тиенил

Бензил

2-Тиенил

2-Тиенил

Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил

Бицикло (2,2, 1 )гептан-2-ил

Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил

Трифторметил

Бензил

Бензил

Бензил

Бензил

Бензил

Бензил

Бензил

Бензил

2-Пирролил

2-Пирролил

Продолжение табл. 6

Дозировка, 7 ингибимг/кг рования

64

Х

6-С1

3,2

6-С1

32

5-С1

10

5-С1

1.3

3,2

5-С1

5-С1

10

5-С1

3,2

5-С1

5-F

10

3,2

5-F

32

10

5-F

3,2

5-F

5-CF

5-CF

32

10

3,2

5-CF

5-CF

32

12

5-СГ

5-С1

32

10

5-,Cl

32 5-С1

10

5-С1

3,2

5-Cl

32

5-F

10

5-F

32

5-С1

32

6-сг

6-СГ,32

10

6-CF

5-CF

3,2

32

32

6-CF

5-СРэ

3,2

32

1445556

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурил

3 Тиенил

3-Тиенил

3-Тиенил

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурил

3-Тиенил

3-Тиенил

3-Тиенил

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурил

3-Тенил

3- Тенил

3-Тенил

3-Тенил

3-Тенил

3-Тенил

3-Текил

3-Тенил

3-Тенил

2-Тенил

1-Фенилэ тил

2-Тенил

2-Тенил

2-Тенил

3-Тиенил

3-Тенил

2-Текил

3-Тиенил

Прололкение

Дозировка, мг/кг табл. 6 ингибирования

1445556

11родолжение табл. 6

Дозировка, мг/кг

3-Тенил

2-Фурил

5-Пиримидинил 3 2

2-Тиенил 32

2-Тенил

Н

32

2-Тиенил

Бицикло(2,2,1)-1-1-гептен-2-ил 32

6-С1

Бензил

Бензил

6-Cl

38

1-Фенилэ тил 32

2-Хлорбензил 32

2-Хлорбензил 32

2-Хлорбензил 32

1-Хлорбензил 32

3-Тиенил 32

1-Хлорбензил 32

2-Пиримидинил 32

4-Хлорбензил 32

4-Хлорбензил 32

4-Хлорбензоил 32

4-Изотиазолил 32

2-Фенилэтил 32

2, 4-Дихлорфе нил 3 2

Н

18

39

53

6- F

Бензил

49

6-F

2-Фурил 32

3-Хлорбензил 32

1-Феноксиэтил 32

Н

2-Фур фу рил 32

1-Феноксиэтил 32

52

Бицикло(2,2,1)— гептан-2-ил

Бицикло(2,2,1)гептан-2-ил

1-Фенилэтил с

Х ингибирования

61!

445556

Продолжение табл. 6

7. ингибиДозировка, мг/кг

Х ров ания

2-Хлор-6-фторфенил

5-С1

56

6-С

32

32

3-Нитробензил 32

4-Нитробензил 32

-Cl

5-С1

Фенилбутазон

10

32

Составитель В. Мякушева

Техред М.Ходанич Корректор С. Шекмар

Редактор Н.Киштулинец

Заказ 6517/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

5-ЯО

5-яо, 2-Текил

2-Фурил

2-Тенил