Способ получения пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения пиридиловых соединений общей формулы I: t C(R ,)-CH CH- CH C-CX CH- СН 2- -iPcH -CHJ-CH.J-C Hг, где R, или -CH -CHj-, Х -C CH-CH CR при , - алкил, или их сложного эфира, или амида, или кислотноаддитивных солей, обладающих антигистаминной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание способа получения новых активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединения формут II: (СН СН-СО,R з)-CH CH-CH«C-CXR -СН СН2, где X - см. выше, кил, ,-С4-ацилоксигруппа, с пирролидином. Полученную смесь изомеров подвергают изомеризации и целевой продукт или выделяют, или подвергают гидролизу с последующими восстановление м соединений I, где R , и выделением целевого продукта в твиде кислоты, или сложного , или амида, или кислотно-аддитивной соли. Эффективная доза, например, нового соединения (Е)-З-Сб-(З-пирролидино- -1 - (4-толил ) проп-1 Е-енил ) -2-пири- ДилЗакриловой кислоты ЕД fj 0,44 мг/кг (перорально) против 5,77 мг/кг для трипролидина. 2 табл. СО 4 1 м ts9 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ГЗАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3652921/23-04 (62) 3555527/23-04 (22). 17. 10. 83 (23) 03.02.83 (46) 23. 12.88. Бюл. У 47 (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72) Джиоффри Джордж Кокер и Джон

Вилльям Аддисон Файндли (GB) (53) 547.743.1.07(088.8) (56) Патент США Ф 2717023, кл. 277229, 1952. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СЛОЖНОГО ЭФИРА или АмидА, или кислотно-лддитивных

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероцик" лических соединений, в частности способа получения пиридиловых или СН СН, X СН СН CR СН CH при R =С1-С .— алкил, или их сложно,„SU „„1447280 A 3

GII 4 С 07 D 213/79 го эфира, или амида, или кислотноаддитивных солей, обладающих антигистаминной активностью, что может быть использовано в медицине. Цельсоздание способа получения новых активных соединений указанного класса.

Синтез целевых соединений ведут реакцией соединения лы И:

С(СН СН CO,RЗ) Сн Сн Сн С Схк4 Сн

=CH2. где Х вЂ” см. выев Кз-Ст-С4-ajlкил, R4=C,»С -ацилоксигрупна, с пир. ролидином. Полученную смесь изомеров подвергают нзомеризации и целевой продукт или выделяют, или подвергают гидролизу с последующими восстановлением соединений I, где R -СН СН, и выделением целевого продукта в виде кислоты, или сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитнвиой соли.

Эффективная доза, например, нового соединения (Е)-3-(6-(3-пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил)-2-пири-. дил)акриловой кислоты ЕД д = 0,44 мг/кг (перорально) против 5,77 мг/кг для трипролидина. 2 табл.

1447280

Изобретение относится к способу получения новых пиридиловых соединений общей формулы где R„- группа — СН=СН-; или (CFI ) z

R z — С „-С,-алкил, 1 или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивной соли, обладающих антигистаминной активностью.

Цель изобретения — разработка (на основе известного метода), способа получения новых пиридиловых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. (Е)-3-, 6- (3-пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил 2-пиридил1акри.човая кислота (соединение А).

Раствор бромистого винилмагния готовят в атмосфере азота из бромистого винила (5,,9 г) и магниевых стру" жек (1,5 r) в тетрагидрофуране ,(50 мл). К этому охлаждаемому льдом раствору добавляют при перемешивании безводный хлористый цинк (3,74 г) и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч при температуре ниже комнатной. Полученный раствор декантируют от комков нерастворимых неорганических веществ и постепенно добавляют к охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии кетоэфира (7,38, r) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 44 ч, в течение которых реакция почти доходит до конца. При охлаждении постепенно добавляют 2Н водную НС1 (50 мл), и смесь затем выливают в воду (450 мл), а продукт экстрагируют эфиром (600 мл), экстракт промывают водой (3 250 мл) и рассолом (IOO мл).и сушат. После фильтрования и удаления растворителя под. вакуумом получают этил-(E)-3-j6(1—

-(4-толил)-1-окси-проп-2-енил)-2-пиридил )акрилат в виде бледно-коричневого масла (8,7 r), которое содер30

55 жит некоторое количество остаточного тетрагидрофурана.

К перемешанному раствору вьш еуказанного карбинола (8,0 г) в триэтиламине (30 мл) добавляют 4-N,N-диметиламинопиридин (0,80 г), а затем уксусный ангидрид (8 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют еще аликвоту уксусного ангидрида (4 мл), и смесь снова перемешивают в течение ночи, после чего реакция существенно завершается. При охлаждении льдом добавляют этанол (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования под вакуумом остаток растворяют в эфире (250 мл) и раствор промывают водой (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2

«50 мл), водой (50 мл) и рассолом (40 мл) и высушивают. После фильтрования и удаления растворителя под вакуумом получают темно-красную смолу (8,4 г). Этот неочищенный продукт затеи очищают хроматографией на колонке, используя двуокись кремния (250 r) и элюируя смесью гексан/эфир (3:2). После смешивания соответствующих фракций и концентрирования под вакуумом получают продукт, который затем растирают с гексаном и охлажда-". ют; получив этил-(Е)-3-б-((1-(4-толил)-1-ацетокси-проп-2-енил1-2-пиридиловый эфир акриловой кислоты в виде бледно- кремового твердого вещества (2,86 r, 31%), т.пл. 99 С. Образец закристаллизовывают из гексана, получив белые кристаллы, т.пл. 100 С.

Указанный ацетат (1 825 г) раство" ряют в ацетонитриле (15 мл) и добавляют туда тетракистрифенилфосфин палладия (O) (60 мг), затем трифенилфосфин (25 мг), а потом пирролидин (0,50 мл) . Затем смесь нагревают при 60-65 С в атмосфере азота при перемешивании в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливают в воду (100 мл) и подкисляют путем добавления 2 н. водной соляной кислоты (20 мл), затем раствор экстрагируют эфиром (50 мл). Затем водный слой нейтрализуют путем добавления небольшого избытка водного аммиака, и продукт экстрагируют эфиром (100.мл), затем экстракт промывают водой (50 мл) и рассолом (25 мл) и сушат.

После фильтрования и концентрирова1447280 ния под вакуумом получают бледнокоричневую вязкую смолу (1,85 г, 98X), которая представляет собой смесь стереоизомеров (Е,Е,EZ = 58:42) этил-3- 6- 3-пирролидино-1-(4-толил) проп-1-енил) -2-пиридил>акрилата.

Этот продукт смешивают с 957-ной (вес/вес) серной кислотой (5 мл) и нагревают при 130-135 С при перемешивании в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждают и выливают в эта- нол (50 мл), и раствор нагревают с обратным холодильником в течение

1 ч. Объем затем уменьшают примерно наполовину посредством концентрирования под вакуумом, а затем добавляют воду (100 мл) и раствор нейтрализуют путем добавления небольшого избытка водного аммония. Продукт экстрагируют эфиром (100 мл) и экстракт промывают водой (50 мл) и высушивают. После фильтрования и концентрирования под вакуумом получают красную смолу (1,17 г, 637), которая представляет собой в основном

Е, Е-изомер этнл-(Е) -3-(6-53-пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил )-2-пиридил акрилата, Указанный Е,Е-сложный эфир (0,75 r) гидролизуют обычным способом путем растворения в этаноле (15 мл) и добавления 1н. водного раствора гидрата окиси натрия (3 мл) с последующим удалением спирта на роторном испарителе под вакуумом. К охлажденному остатку добавляют 1н. водную серную кислоту (3 мл), и смесь концентрируют досуха под вакуумом, Безводный остаток экстрагируют горячим . изопропанолом (3 4 мл), и весь экст.ракт охлаждают в холодильнике, получив белое твердое вещество (112 мг), которое кристаллизуют из изопропанола (6 мл), чтобы получить кристаллы . названного соедипения (42 мг). Н SIMP (СРС1з) К: 1,95 (4Н, ш.с., 2х кольцо р -СН g) 2,43 (ЗН, С, CH>Ar) 3,09 (4Н, hump, 2х кольцо

3-СН ), 3,58 (2Н, g, Х = 7 ОН, =СНСН 1), 6, 64 (1Н, g, I

= 7,6 Н, пиридил 5 H), 7,07 (2Н, g, I = 7,9 Н, фенил,2-Н, 6-Н), 7,17 (1H, g, I = 7 6 Н, пиридил

З-Н), 7,26 (2Н, g, I = 7,9 2g, фенил

З-Н, 5-Н), 7,42 (1Н, g, I = 15,6 Н, СН=СНСО Н), 7, 44 (1Н, m, I = 7, 6 Н пиридил 4-Н), 7,58 (1Н, g, I =

15) 6 Н, СН=СНСО Н), 7,61 (1Н, g, I = 7,0 Н, -СНСН ) . ИК (КС1) с.с 730, 8!О, 825, 980,(транс СНгСН), 1110, 1155, 1205, 1350, 1380, 1445, (S), 1515, 1565 (S), 1575 (S), 1640 (С=С) 1695 (С-О). ш.с. — широкий синглет; с. — синглет; — дуплет;

m. — триплет., г0

СН СН-С, СН2(СООН)Р

0

С-С-СК20

20 Н, Пример 2. (Е)-3-(6-(3-пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил)2-пиридил акриламид оксалат.

Раствор соединения примера 1

25 (1,75 г) в безводном дихлорометане (15 мл), содержащем N-метилморфолин (0,31 r), охлаждают до -20 и обрабатывают изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (0,45 г). Через

ЗО 2 мин в раствор пропускают медленный поток газообразного аммиака в течение 10 мин. Смесь перемешивают при

0 С в течение 1 ч и обрабатывают водой (10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха. Обработка остаточного амида (1,4 г) щавелевой кислотой (0,3 г) в изопропаноле дает названное соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 198-9 С (разложение).

Пример 3. Этиловый эфир (E)-3- 16-(3-пирролидино-1-(4-толил) проп-1Е-енил) -2-пиридил акрилатщавелевой кислоты.

Раствор соединения примера 1 (0.5 г) в этаноле (25 мл), содержащем серную кислоту (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение

2,5 ч и быстро выпаривают до 10 мл под вакуумом. Раствор обрабатывают льдом и избытком аммиачного раствора и экстрагируют эфиром. Добавляют щавелевую кислоту (0,13 г) в этаноле

55 (5 мл) к Высушенному эфирному раст вору и получают осадок щавелевокислой соли, которую перекристаллизовывают из этилацетата в виде белых призм, т.пл. 155-6 С.

К COzq

50 (E)-?-СН=СНСО Н

8,6 (Е) -2-СH 2СН гсог Н

9,2 (Е) -2-СН=СНСО гЕ (Е) -2-CH=CHCONH г

7,7

8,49

6,9

5 144

Пример 4. 3- (б- 5-Пирролидино-1-(4-толил) проп-1Е-енил) -2-пиридил)проп-2Е-енамидоуксусная кислота.

Раствор изобутилхлороформата (1,44 r) в безводном дихлорметане (5 мл) добавлякт в перемешиваемый и охлаждаемый (-25 С) раствор соединения по примеру 1 (3,85 г) в дихлорметаие (30 мл), содержащем N-метилморфолин (1,1 r). Через 2 мин добавляют раствор хлоргидрата метилового эфира глициновой кислоты (1,25 г) и И-метилморфолин {1г) в дихлорметане (25 мл). Смесь выдерживают при о

0 С в течение 1 ч, затем обрабатывают раствором бикарбоната калия (12 мл, 2 И). Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают,и выпаривают. Полученный таким образом маслянистый сложный эфир подвергают омылению, и полученную кислоту кристаллизуют из водного изопропанола.

Названное соединение образовало бесцветные призмы, т.пл; 257-8 С (разложение) .

Пример 5 ° 3- 16-(3-Пирролиди ио-1-(4-толил)проп-1Е-енил)-2-пиридииил пропановая кислота.

3-16- ГЗ-Пирролилиио-1-(4-толил) прои-1Г-еиил )-2-пиридил)акриловой кислоты (4 кг, 0,0115 моль) добавляют в смесь этапола (8О мл) и воды (1 мл) и добавляют 5Ж палладия на угле (0,2 г). Полученную смесь гидрогенизируют при комнатной гемпературе и давлении до тех пор, пока не прореагируют все исходные материалы.

Реакционную смесь фильтруют через гифло и упаривают с выходом желтого масла, которое растворяют в кипящем ацетоне (10 мл). Ледяное охлаждение и поскребшвание стеклянной палочкой дает белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетона, получая целевой продукт (0,72 r, 17,9Х) в виде белых игольчатых кристаллов.

"Н ЯМР {CDC1 «) d . 1,82 {4Н, широкий синглет, 2х кольцо 1« -С11г) «

2,33 (ÇH, синглет, CH>Ar),, 2,74 (2Н, "«7 Нг» СНгСНгсогН)« 2,87 (4H, широкий синглет, 2-х кольцо а-СПг), 3,13 (2Н, m, I = 7,7 H <«

СН2СПгсогН) «3,41 {2П, gg» Х =- 7,1 Нг«

=CEECH2) «6, 53 (1Н«g, 1, = 7,75 Н2« пиридил 5-Н), 6,98 (1H, g, I = 7,75Нг, пиридил Ç-Н), 7,00 (2Н, g» I 7«8 Нг феиил 2-Н, 6-Н), 7,18 (2Н, g, 1=7,8Í, 7280 6 фенил З-Н, 5-H), 7,21 (1Н, ш, I = 7,1Н2» =СНСНу), 7,28 (1Н, m, I = 7,75, пиридил 4-Н}, 14,1 (1Н, с, со,н), ИК (КС1) 1„„„; 730, 745, 815, 825, 850, -995, 1025, 115, 1345, 1380, 1450 (S) 1520, 1575 (S) 1585, 1710

{С=О) .

10 с. — синглет, m. — триплет, g — дуплет

Пример 6. Антигистаминная активность.

15 А. Антигистаминная активность ж vitro, Продольную мышцу выделили иэ неповрежденного идеума морской свинки (Hortley, самец 250-400 r} и поместили в баню для органов при на20 тяжении 300 мг. После установления равновесия в течение 1 ч получали зависимости кумулятивной концентрации — реакции к гистамину. После промывания ткани инкубировали в течение 1 ч с исследуемым соединением, а затем проводили опыт со второй зависимостью концентрации гистамина — реакция. Сдвигание вправо зависимости концентрация агониста — ре30 акция, полученное при действии антагонистов, использовали для построения графиков Шильда. Регрессия 1 og (dr-1}, l og tB ), где dr означает равноактивную реакцию в присутствие и в отсутствие антагониста, а (В ) означает молярную концентрацию антагониста, позволяет оценить рАг, т.е. отрицательный логарифм концентрации антагониста, из-за которого контрольная зависимость реакции от концентрации гистамина сдвигается на 2-х вправо.

Результаты исследования антигистаминной активности п tlo представлены в табл. 1.

1 (Е) -2-CH=CHC0NCH 2СО Н

Формула изобретения

Способ получения пиридиловых соединений общей формулы

,СО,Н где R — группа -СН=СН- или (СН ), К вЂ” С -С -алкил

4 В или их сложного эфира, или амида, 25 или кислотно-аддитивных солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

Сн= С СО2 з

С-СН-CH

Bq

Таблица 2

35 где R g имеет указанные значения

- c c,-a K, R — С,-С -ацилоксигруппа, 40 подвергают взаимодействию с пирроЭффективная доза

ED<, мг/кг, перорально

Соединение лидином, полученную смесь изомеров

5,77 подвергают изомеризации и целевой

0,44 продукт или выделяют, или подвергают гидролизу с последующим восстановВ дополнение к этим результатам 45 лением соединений общей формулы (Т), было найдено, что соединение (A) мо- где R „ - -СН=СН-, и вьщелениея цележет обеспечить очень длительную про- вого продукта в виде свободной кислодолжительность антигистаминной актив- ты, или в виде сложного эфира, или ности (например, 11 мг/кг перораль- амида, или кислотно-аддитивной соли.

Составитель И.Бочарова

Техред М.Ходанич корректор И,Муска

Трипр олидин по примеру 1 (А) Редактор Н.Лазаренко

Заказ 6756/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4

7 14

В. Антигистаминная активность

in vitro. Морских свинок (Hartley, самцы, 300-350 г) не кормили в течение 20 ч, а затем им вводили через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединения. Через 1 ч после введения дозы морских свинок помещали в чистую пластиковую камеру, которую насыщали и непрерывно загазовы- s вали 0,25%"ным гистамином из аорозольного распылителя. Определяли признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движения животом, цианозы или потеря ориентации). В исследуемых условиях контрольные животные коллапсировали в среднем в течение 33 с. Эффективную дозу ED для защиты от гистамина рассчитывали на основании анализа. В этом опыте ED показывает, что при конкретной дозе 50% животных полностью защищено от воздействия гистамина во время проведения испытания (через

1 ч после введения дозы). Полную защиту определяют, как отсутствие гистаминных симптомов в течение

6 мин в аэрозольной камере (примерно 10Х время коллапса контрольных животных).

Результаты антигистаминных испытаний представлены в табл. 2.

47280 8 но представляет собой эффективную дозу защиты в течение 24 ч).

При использованных терапевтических концентрациях никаких токсических ,5 явлений отмечено не было.

Способ получения пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей Способ получения пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей Способ получения пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей Способ получения пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей Способ получения пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероци1слическим соединениям, в частности к получению пиколиновой (ПК) или 6- метилпиколиновой кислот (МПК), применяющихся в качестве стимулятора роста растений, полупродукта.в синтезе антимикробных и ган глиоблокирующи препаратов

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)- пиридину, обладающему радиозащитной активностью

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно цинковым солям моно- или дикарбоновых кислот, проявляющих противоязвенную активность гастрозащитного типа

Изобретение относится к непрерывному способу гидролиза цианопиридинов в адиабатических условиях, который заключается в непрерывном объединении двух или более подаваемых потоков с образованием реакционной смеси, содержащей цианопиридин, воду и основание, нагревании ее до температуры, достаточной для того, чтобы инициировать гидролиз цианопиридина

Изобретение относится к новым биароматическим соединениям, соединенным пропиниленовой связью, общей формулы I, где Ar представляет радикал формулы (а) или (b), R1 представляет -OR6 или -COR7, R2 представляет полиэфирный радикал, включающий 1-6 атомов углерода и 1-3 атомов кислорода или серы, и если в последнем случае R4 представляет линейный или разветвленный C1-С20 алкил, то он находится в орто- или мета-положении относительно Х-Ar связи, R3 представляет низший алкил, или R2, или R3, взятые вместе, образуют 6-членное кольцо, необязательно замещенное, по крайней мере, одним метилом и/или необязательно разделенное атомом кислорода или серы, R4 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил или арил, R5 представляет Н или -OR8, R6 представляет Н, R7 представляет Н, -OR10 или -N(r)r, где (r) r являются Н, низшим алкилом или взятые вместе с атомом азота образуют кольцо морфолино, R8 представляет Н или низший алкил, R10 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, Х представляет двухвалентный радикал, который справа налево или наоборот имеет формулу (d), R11 представляет Н или -OR8, R12 представляет Н, и соли соединений формулы (I), когда R1 представляет карбоновую кислоту и оптические и геометрические изомеры указанных соединений формулы (I)

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где Аr представляет собой радикал, выбранный из формул (а) и (b) ниже: R1 представляет собой атом галогена, -СН3, СН2ОR7, -ОR7, СОR8, R2 и R3, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное кольцо, R4 и R5 представляют собой Н, атом галогена, С1-С10-алкил, R7 представляет собой Н, R8 представляет Н или , Х представляет собой радикал -Y-С С-, r' и r'' представляет Н, С1-С10 алкил, фенил, Y представляет собой S(О)n или SE, n = 0, 1 или 2, и солям соединений формулы (I)

Изобретение относится к области органической химии

Изобретение относится к новым солям пиридиния общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет -R4 - R5 или -N(R7)N(R7)R9, R4 выбирают из группы -N(R7)R6О-, N(R7)R6N(R7), -OR6O-, -ОR6N(R7)-, где R6 - алкил, R5 выбирают из группы: алкил, арил, включая гетероарил, -COR7, -SO2R7 и -COR10, где R7 - H, алкил или арил, включая гетероарил, R2 - F, Cl, Br, J, алкил, арил, включая гетероарил, формил, ацил, С(O)NR7R10 или С(O)ОR7, m = 0, 1 или 2, R3 выбирают из группы, включающей R7, OR7, N(R7)(R10) и CH(R7)C(O)R8, R8 представляет R7, OR7 и NR7R10, R9 - водород, алкил, арил, включая гетероарил, -C(O)R10, -SO2R10, -C(S)NHR10, -C(NH)NH(R10), -С(O)NHR10, R10 - H, алкил, или арил, включая гетероарил, и в каждом случае он необязательно отличается от R7, Х представляет ион гологена при условии, что 1) если две алкильные группы находятся у одного углерода или азота, они необязательно связаны вместе с образованием циклической структуры, и 2) азот гетероарильного кольца R10, если присутствует, необязательно кватернизован таким соединением, как -Х-СН2С(O)-R3

Изобретение относится к новым триароматическим аналогам витамина D общей формулы (I): где R1 – СН3 или –СН2 –ОН, R2 –СН2 –ОН, X–Y – связь формул (а) или (с) где R6 – Н, низший алкил, W – О, S или –СН2-, Ar1, Ar2 – циклы формул (е), (j), (k), (m) R8, R9, R11, R12 – H, низший алкил, галоген, ОН, CF3,R3 – где R13, R14 – низший алкил, CF3, R15 – Н, ацетил, триметилсилил, тетрагидропиранил, или их соли

Изобретение относится к новым производным бензола или пиридина формулы (I) где R обозначает Н, С1-С7алкил и галоген; R1 обозначает Н или галоген при условии, что в 4-м положении R1 не обозначает бром или иод; R2 обозначает Н или CF3; R3 обозначает Н или С1-С7алкил; R4 обозначает Н, галоген, С1-С7алкил и др.; R5 обозначает Н или С1-С7алкил; Х обозначает -C(O)N(R5)-, -N(R5)-C(O)- или -С(O)O-; Y обозначает -(СН2)n-, -О-, -S-, -SO2-, -C(O)- или N(R5’)-; R5’ обозначает (низш.)алкил; Z обозначает =N-, -CH= или -С(С1)=; n обозначает число от 0 до 4; и их фармацевтически приемлемым солям
Наверх