Способ получения оксимов 3-арил-5- метоксикарбонилацетилизоксазолов

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения ОКСИМОВ 5-метоксикар6онилацетил-3-фенил (или 3-п-хлорфенил)-изооксазола - противомикробных средств, используемых в медицине. Цель изобретения - создание нового способа активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией 5-фенш1 (или 5-п-хлорфенил)-2-нетоксикарбонилметилен-2,3-дигидрофуран- Згона с гидроксиламином в среде метанола при нагревании (лучше при 60- 65°С) . Выход,%: т.пл., С, бруттоф-ла: а) 46; 145-146;. С„Н,гК204; б) 54-, 167-168 С,зН„С1К204. Новые вещества оказывают влияние на штаммы золотистого стафилококка и кишечной палочки, задержка развития которых достигается при концентрации 250 мкг/мл, что меньше в 4 раза (соединение а), чем для известного этакридина лактата. 1 з.п. ф-лы. i

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

КСПУБЛИН

ÄSUÄÄ 3447 2 ц 4 С 07 D 261/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

fIO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

flPH ГКНТ СССР

И А ВТОРСКОМЪ(СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4259606/28-04 (22) 10.06.87 (46) 30. 12.88. Бюл. У 48 (71) Пермский государственный фармацевтический институт (72) В.О. Козьминых, Ю.С. Андрейчиков и Е.Н. Козьминых (53) 547.786.2.07(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M. Медицина, 1986, т. 2, .с. 409.

Gasko A., Mortarini V., Casino R.

Serafino А. Asymmetrically substituted furoxans. — Ч Decomposition of и-methyl-3-furoxancarboxylic acid.

tetrah. Lett., 1974, В 8, р. 627-630. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМОВ 3-АРИЛ5-МЕТОКСИКАР БОНИЛАЦЕТИЛИЗОКСАЗОЛОВ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения оксимов 5-метоксикарбонилацетил-3-фенил (или 3"п-хлорфенил)-иэооксазола — противомикробных средств, используемых в медицине.

Пель изобретения — создание нового способа активных веществ укаэанного класса. Их синтез ведут реакцией

5-фенил (или 5-и-хлорфеиил)-2-метоксикарбонилметилен-2,3-дигидрофуранЗ.-она с гидроксиламином в среде ме" танола при нагревании (лучше при 6065 C). Выход,X: т.пл., С, бруттоф-ла: а) 46; 145-146;, C q Н, И 04, б) 54; 167-168; С, Н „С1Х О . Новые вещества оказывают влияние на штаммы золотистого стафилококка и кишечной палочки, задержка развития которых достигается при концентрации

250 мкг/мл, что меньше в 4 раза (соединение а), чем для известного этакридина лактата. 1 з.п, ф-лы.

1447822

35

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому способу получения новых соединений — оксимов

3-арил-5-метоксикарбонилацетилизокса5 эолов, и может найти применение в медицинской промышленности при поиске лекарственных препаратов с противомикробным действием.

Цель изобретения — разработка нового способа получения новых соединений — оксимов 3-арил-5-метоксикарбонилацетилизоксазолов, обладающих бактериостатическим действием по отношению к эталонным штаммам патогенных микроорганизмов.

Поставленная цель достигается тем, что соответствующий 5-арил-2-метоксикарбонилметилен-2,3-дигидрофуран3-он подвергают взаимодействию с гидроксиламином в среде метанола преимущественно при 60-65 С.

Пример 1. Получение оксима

5-метоксикарбонилацетил-3-фенилизоксазола (соединение Е) .

К раствору 2,30 г (0,01 моль)

2-метоксикарбонилметилен-5-фенил2,3-дигидрофуран-3-она в 100 мл метанола добавляют 5 0 мл 13Х-ного водного раствора гидроксиламина и о нагревают смесь при 65 С в течение

15 мин. Затем растворитель испаряют

H остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-гексан (1:1). Получают 1,2 г (46%) соединения I c т.пл. 145-146 С (с разложением).

Найдено,7.: С 59,87; Н 4,79;

N 10,61.

С,„Н „, 1,0, Вычислено,%: С 60,00; Н 4,65"

Я 10 76 40

Пример 2. Осуществление способа при 60 С в течение 20 мин приводит к получению соединения I с выходом 42%, Пример 3. Осуществление

45 способа при 65 С в течение 30 мин приводит к получению соединения I с выходом 35Х. !

Пример 4. Осуществление способа при 50 С в течение 5 мин приводит к получению соединения I с выходом 23Х. Реакция не проходит до конца.

Пример 5. Получение оксима

S5

5-метоксикарбонилацетил-3-и-хлорфенилизоксазола (соединение II) .

К раствору 2,65 r (0,01 моль)

2-метоксикарбонилметилен-5-п-хлорфенил-2,3-дигидрцфуран-3-она в 150 мл метанола добавляют 5,0 мл 13%-ного водного раствора гидроксипамина и нагревают смесь при 65ОС в течение

20 мин ° Затем растворитель испаряют и остаток перекристаллизовывают из хлороформа. Получают 1,6 г (54%) соео динения с т.пл. 167-168 С (с разложением).

Найдено,Х: С 53,11; Н 3,62

Cl 12,17; N 9,44.

С„Н„СЫ,О, Вычислено,%: С 52,99; Н 3,76, С1 12,03, N 9,51.

Соединения I и ЕЕ представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в спирте, хлороформе, ацетоне, бензоле, диметилсульфоксиде и не растворимые в воде, эфире и гексане.

Строение полученных соединений доказано данными HK-, ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

В ИК-спектре соединения I, снятом в пасте вазелинового масла, имеется широкая полоса 3210-3180 см, обусловленная валентными колебаниями связанного водородной связью гидроксила гидроксиминогруппы, полоса

1743 см, соответствующая валентным колебаниям карбонильной группы метоксикарбонилметильного фрагмента, а также широкая полоса 1610-1580 см соответствующая колебаниям связей

C=N молекулы.

В спектре IIMP соединения I, снятом в растворе диметилсульфоксида

П (внутренний стандарт — ГИДС), имеется синглет трех протонов метоксигруппы сложноэфирного фрагмента при 3,59 м.д., синглет двух протонов группы СН метоксикарбонилметильного фрагмента при 3,77 м.д., синглет протона метиновой группы в положении 4 цикла изоксазола при 7,39 м.д., мультиплет пяти протонов бензольного кольца при 7,?О м.д., а также сигнал протона гидроксильной группы гидроксимино-фрагмента при 12,34 м.д.

В масс-спектре соединения Е имеется пик молекулярного иона и пики фрагментных ионов со следующими значениями m/Z (интенсивность в % по отношению к максимальному пику):

260 (15, 7) PM); 228 (11,6) (М-CH OH J j

170, (9,9) (М-СН СООСН -OH);144 (79,8)

tM-HON = C-СН,СООСНД+; 119(43,8) (С Н „C =- N OJ, 116 (21, 2) (HON з 14478

= C-СН СООСН ), 103(32,7) tC Н СИ)

32(66,3) (СН1СНД, Соединение I проявляет противомикробное (бактериостатическое) дей5 ствие по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилоккока (грамположительные бактерии) и кишечной палочки (грамотрицательные бактерии) в минимальной ингибирующей концент- 10 рации 250 мкг/мл, что выражается в задержке роста бактериальных культур.

Соединение II в 4 раза активнее эта" кридина лактата, применяющегося в качестве противомикробного препарата. 15

Предлагаемый способ позволяет просто получать оксимы 3-арил-5-метоксикарбонилацетилизоксазолов с высоким выходом.

С- СН 2СООСН, 11

NOH

О где R - водород или хлор, отличающийся тем, что

5-арил-2-метоксикарбонилметнлен-2 3Э дигидрофуран-3-он общей формулы II снсоосн где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином в среде метанола при нагревании.

2. Способпоп. 1, отличa" ю шийся тем, что нагревание ведут при 60-65 С.

Формула изобретения

1. Способ получения окснмов

3-арил-5-метоксикарбонилацетилизоксазолов обшей формулы I 25

Составитель 3.Лапытова

Техред Л.Олийнык Корректор А.Обручар

Редактор Н.Киштулинец

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул . Проектная, 4

Заказ 6806/27 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5