Соли аналогов 7-оксо-pgj @ с эфедрином,проявляющие тормозящее свертываемость крови действие и снижающие кровяное давление

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности солей аналогов 7-оксо-РС12 с эфедрином общей формулы f

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„.SU„„344282 д1

СМ) 4 С 07 D 307/935, С 07 С 177/00, А 61 К 31/557

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4028148/23-04 (62) 4027565/23-04 (22) \8.09.86 (23) 29.05.86 (31) 2050/85 (32) 29 .05 .85 (33) нц (46) 30.12.88. Бюл. У 48 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (HU) (72) Габор Ковач, Геза Галамбош, Иштван Темешкези, Карой Канаи, Петер

Дьери, Петер Кермеци, Иштван Штадлер, Ласло Секереш, Дьюла Папп, Ева Удвари, Пат,Халхази, Йене Мартон и Дьердь Дорман (HU) (™ С 6Н 5СНОНСИСН фисК

О

A- e- s-x— - a н6 р но в где А-транс-СН=СН или =С-С вЂ” группа;

R Í;  — валентная связь или

Ь CR R при Ri и К -СН,Х вЂ” валентная связь; R -н-пеитил, циклопентил, циклогексил, проявляющие тормозящее свертываемость крови и снижающее кровяное давление действие. Цель изобретения — создание новых солей аналогов 7-оксо-РОТ с повышенной стабильностью и способностью существовать

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ll0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНР1 1ТИЯМ

APH ГКНТ СССР (53) 547.514.71(088.8) (56) Заявка EP Р 00048107, кл. С 07 D 307/935, 1982.

Патечт СИА У 3706789, кл. 260-418, 1978.

Патент СССР Ф 1056899, кл. С 07 С 177/00, 1983. (54) СОЛИ. АНАЛОГОВ 7-ОКСО-PGI

С ЭФЕДРИНОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ТОРМОЗЯЩЕЕ

СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ ДЕЙСТВИЕ И СНИЖАЮЩИЕ КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности солей аналогов 7-оксо-PGI с эфедрином общей формулы в кристаллической форме. Синтез целевых веществ ведут реакцией соответствующих соединений с (-) эфедрином в среде этилацетата. Новые соединения легко перекристаллизовываются, о не разлагаются при 5 С в течение более 365 дней, а по фармакологической активности не уступают другим аналогам 7-оксо-РСТ .

1447823 щей формулы I

О л.— с — в — х в

ИО

НО В1

o()n с. H слоНСНСН НСН, Изобретение касается новых солей аналогов 7-оксо-PGIq с зфедрином обгде А — транс-СН-СН- или -. С-С- группа15

R< — водород;

Б — валентная связь или CRIER>, где К и R — каждый — метил;

Х вЂ” валентная связь;

R< — н-пентил, циклопентил, циклогексил, проявляющих тормозящее свертываемость крови действие и снижающие кровяное давление.

Целевые соединения показывают такую же эффективность, как и известные — 7-оксо-l6,17, 18,19,20-пентанор-I5-циклопентил-PGI и 7-оксан

PGI, при наличии большей стабильности. 30

Цель изобретения — получение новых солей аналогов 7-оксо-PGI, обладающих повышенной стабильностью и способностью существовать в кристаллической форме. 35

Пример 1. Соль 7-оксо простациклин- (-)-эфедрина. (1," А — транс-винилен; К, -Н;

В=Х вЂ” валентная связь; К -н-пентил).

1,83 г (5 ммоль) 7-оксо-простацик- 40 лина (П; R,-К =К -Н; А — транс-винилен В=Х-валентная связь; R — н-пен4 тил) растворяют в безводном зтилацетате, после чего при перемешивании добавляют 0,825 г (5,0 ммоль) (-) эфедрина или раствора этого основания в 5 мл безводного этилацетата.

Реакционную смесь перемешивают в течение i ч и после этого оставляют стоять в холодильнике 10-12 ч. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают холодной смесью гексана. и этилацетата (3: 1) и высушивают.

Получают 1,86 г названного целевого соединения, т.пл. 121 С.

Тонкослойная хроматография: после подкисления, в виде свободной кислоты: R = 0,34 (бензол:диоксан:

:уксусная кислота = 20:10:1.). Н-ЯИР (метанол с1д): 5,55 (2Н, м), 5, 31 (1Н, т), 5, 10 (2Н,м), 4,00 (2Н,M).

Пример 2 ° Соль 7-оксо-16, 17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил

PGIx=(-)-эфедрина. (I, А-транс-винилен, R, -Н, В=Х— валентная связь; К4 — циклопентил).

К раствору 467 мг (ммоль) метило" вого эфира 7-оксо-11,15 -диацетил-16, 17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI z (II, R — метил, R — аце тил, при этом другие заместители имеют указанные в названии значения) в 25 мл метанола добавляют метанольнйй раствор метилата натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль, 1И). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и частично испаряют. К остатку добавляют 3,5 мл

И раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч при о

40 С. Метанол удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в .

30 мл воды и дважды промывают эфиром порциями по 5 мл. Зфирную фазу выбрасывают, водный слой подкисляют 1 н. раствором бисульфата натрия до рН 6 и дважды экстрагируют этилацетатом порциями по 20 мл. Значение рН водной фазы устанавливают равным 4 добавлением 1 н. раствора бисульфата натрия. Раствор снова дважды экстрагируют этилацетатом порциями по

20 мл. Соединенные фазы этилацетата дважды экстрагируют насыщенным раствором хлористого натрия порциями по 10 мл, медленно перемешивают его над сульфатом магния в течение 30 мин, фильтруют и фильтрат испаряют при пониженном давлении приблизительно до 5 мл. К раствору добавляют 171мг (0,93 моль) (-)-эфедрина ° Смесь оставляют стоять на 24 ч и кристаллизуют с помощью смеси гексана и этил7823

40 з 144 ацетата. Получают целевое соединение в виде белых кристаллов, выход

113 мг, т.пл. 115-120 С.

Тонкослойная хроматография, после подкисления, в виде свободной кислоты: R< = 0,30 (бензол:диоксан:

;уксусная кислота = 20:10:1).

>C : 3 м,ю кс = 288 нм, Ig E = 3,890.

Пример 3. Соль 7-оксо-13, 14-диде гидро- 6, 17, 18, 19, 20-пентанор-15-циклогексил-PCI -(-) -эфедрина. (I, А-С%С- R,-Н, В=Х вЂ” валентная связь; К, — циклогексил).

К раствору 500 мл (1, 1 ммоль) метилового эфира 7-оксо-13 14-дидегидро-11, 15-диацетил-16, 17-18, 19, 20-центанор-15-циклогексил-PGI (II» А-С=-С-, R1 -Н; В=Х вЂ” валентная связь, К4 — циклогексил, Rq -СНз, К 6 — ацетил) и 50 мл метанола добавляют метанольный раствор метилата натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль, 1И). Реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч, после чего метанол удаляют при пониженном давлении.

Остаток перемешивают в течение 1 ч

-при 40 С с 4 мл раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 2.

При образовании соли используют

180 мг (0,98 ммоль) (-)-эфедрина.

Образование соли проводят как описано в примере 2, Получают в виде белых кристаллов 218 мг указанного цео левого соединения, т.пл. 125-128 С.

Тонкослойная хроматография: после подкисления в виде свободной соли:

Ry = 0,30 (бензол:диоксан:уксусная кислота = 25:10: 1).

35 и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 50 мл.

Соединенные фазы этилацетата дважды промывают насыщенным раствором хлористого натрия порциями по 20 мл, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат испаряют приблизительно до 5-10 мл, к остатку добавляют

462 мг (2,8 ммоль) (-)-эфедрина.

Реакционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч и кристаллизуют с помощью смеси гексана и этилацета. Получают 958 мг целевого соединения.

Физико-химические константы продукта полностью идентичны с константами соединения, полученного по при" меру 1.

Пример 5. Соль 7-оксо-16, 16-диметил-PGI -(-) -эфедрина. (I; А-транс-винилен; R1-Н;

В в -CR R Х вЂ” валентная связь, R =R -СН R -н-пентил)

* 3 у 4

608 мг (1,5 ммоль) метилового эфира 7-оксо †,16-диметил-PGI (II; R -СНз, R -H, при этом другие символы имеют указанные выше значения) растворяют в смеси 8 мл метанола и 7 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия, после чего реакционную о смесь гидролизуют при 40 С в тече- ние 1 ч. Реакционную смесь перемешивают указанным в примере 4 способом. При образовании соли используют 231 мг (1,4 ммоль) (-)-эфедрина.

Кристаллизацию проводят из этилацетата. Получают 420 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 113-117 С.

УФ: Ъ „ = 290 нм, IgE = 3,885.

Тонкослойная хроматография: посм р и м е р 4, Соль 7-оксо-PGL— (-)-эфедрина. (Т; А-транс-винилен; R -Н; В=Х— валентная связь; К4-н-пентил), 1,1 r (2,9 ммоль) метилового эфира 7-оксопростациклина (II, R — метил, К вЂ” водород, при этом другие заместители имеют значения, указанные в названии примера) растворяют в смеси 10 мл метанола и 8 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50мл водыи дважды промывают эфиром порциями по 10 мл.

Водную фазу подкисляют 1 н. раствоо вом бисульфата натрия при 0 С до рН 4

55 ле подкисления, в виде свободной кислоты: R = 0,48 (бензол:диоксан:уксусная кислота = 20:10:1) .

Легко обрабатываемые кристаллические соединения общей формулы I можно перевести в свободные 7-оксопростациклиновые кислоты и благодаря этим свойствам при очистке можно использовать кислоты в качестве промежуточного продукта.

Производные 7-оксо-простациклина общей формулы Е являются стабильными аналогами простациклина (РОТ ) и, если рассматривать в фармакологическом аспекте, подобны натриевой соли PGI..

Фармакологический профиль предлагаемых соединений такой же, как

С6НВСНС6СНСН ИСН, 1 4

5 14478 фармакологический профиль простациклина, при этом их активность соответствует активности других форм соответствующих аналогов 7-оксо-PGI

2 5 (свободные кислоты, натриевая соль).

Определенное in vitro тормозящее свертываемость крови действие 7-оксо16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI против ADP (2 р М) дает значение IC <> 0,003 нмоль/мл как для известной натриевой соли, так и для соли эфедрина -в соответствии с изобретением (в женской, обогащенной кровяными пластинками плазме: Hasteрено по методу Борна) . Подобные значения получены также для гемодинамических свойств.

У кошек при введении i.v болюса (пилюль) известная натриевая соль показала снижающее кровяное давление действие 21,2 р r/êã, 40,3 нмоль/кг, соответствующие значения соли эфидрина в соответствии с изобретением составили 29, 0 pr/êã, 42,5 нмоль/кг (ЕП О)

На основании вьппеприведенных значений можно установить, что соединения общей формулы I в таких же дозах вызывают одинаковое фармакологическое действие, как и другие соли.

Наряду с вышеуказанными действиями соединения общей формулы I тормозят у крыс в кишечно-желудочном тракте секрецию желудочной кислоты и вызывают цитопротективное действие, т.е. предлагаемые соединения восстанавливают число и ослабляют тяжесть язв, вызванных алкоголем, стрессом и индометаксином.

У собак соединения общей форму" лы I в случае сердечной недостаточности снижают потребности сердца в кислороде, в результате тормозится образование ангинезных приступов или снижается сила приступа.

Согпасно опытам, приведенным на печени крыс, предлагаемые соединения устраняют повреждения, вызванные четыреххлористым углеродом, или они предотвращают образование.поврежде- 50 ний функций.

Согласно вьппеуказанному фармакологическому профилю соединения общей

23 6 формулы I можно успешно использовать во всех терапевтических областях, где до настоящего времени применяли натриевую соль простациклина или известные соли 7-оксо-простациклина.

Соединения общей формулы I пригодны при экстракорполярной циркуляции для предотвращения агрегации крови.

Предлагаемые соединения можно успешно применять для предупреждения других болезней, как заболевания периферических сосудов, при сердечных инфарктах для смягчения силы приступа — и в результате. для снижения возможности смертельного исхода. Соединения общей формулы I пригодны, кроме того, в случае определенных ангинозных заболеваний для снижения числа и смягчения тяжести приступов.

Преимущества целевых солей общей

Формулы 1 перед ближайшими структурными аналогами, например ь сравнении с солями щелочных и щелочноземельных металлов, заключаются в следующем.

Хотя соли щелочных и щелочноземельных металлов могут быть получены кристаллизацией, они легко разлагаются и не могут быть рекристаллизованы, скорость разложения 10-507 при комнатной температуре за 14 дней.

С органическими основаниями они не образуют соединений, которые кристаллизуются, эти соли могут существовать лишь в виде масел.

Были испытаны следующие солеобразующие основания: К -фенилэтиламин, соединение примера 1, трис-гидроксиметиламинометан (соединения примеров

2,3,4,5). Все указанные соли склонны к разложению.

Наоборот, новые эфедриновые солч соединений общей формулы I показывают совершенную стабильность, никакого разложения не наблюдается даже о после 365 дней при температуре 5 С.

Соли легко перекристаллизовываются, что облегчает их обработку для подготовки фармацевтических композиций, Формула изобретения

Соли аналогов 7-оксо"PGI с эфедрином общей формулы I

1447823 где А — транс-СН-СН- или C==C — группа

R< — водород;

 — валентная связь или CR R, где R u R — каждый - метил, Х вЂ” валентная связь, R - п-пентил, циклопентйл, циклогексил, проявляющие тормозящее свертываемость крови действие и снижающие кровяное давление.

Составитель И.Федосеева

Техред Д.(}лийщвс Корректор М.Максимиаинец

Редактор Н.Киштулинец

Заказ 6806/27

ВНКШИ Государственного

113035, Тираж 370 Подписное ь комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4