Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла



 

Изобретение относится к получению гетероциклических соединений формулы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУ БЛИН

Ц9) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

R1 r, НО

0-А1 9i у, д — соОН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНЯТИЙ (21) 4028405/23-04 (62) 3979033/23-04 (22) 29.10.86 (23) 11.11.85 (31) 238991/84 (32) 12.11.84 (33) JP (46) 23.01.89. Бюл. У 3 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд (1Р) (72) Кийоси Мурасе, Тосиясу Масе, Хирому Хара и Кенити Томиока (3P)

R где R, — низшая ацильная группа; R<— низшая алкильная группа; A - низшая алкиленовая группа; Y — атом серы;

Het. — 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 2-3 гетероатома, такое как тиадиазол, пиримидин, тфиазол или бензтиазол; К > и k<— одинаковы или различны и представляют атом водорода или низшую алкилтиогруппу; Yq — одинарная связь, атом серы или аминогруппа - NH-;

A — одинарная связь, низшая алкиленовая группа или, если Y — иминогруппа, то А — также карбонильная группа или карбонилнизшаяалкиленовая группа, при условии, что если Het— бенэтиазол, то Y присоединен к гетероциклическому кольцу, или его фарма 511 1.С 07 D 239/58, С 07 0 249/14, 2j7/74, 285/04//А 61 К 31/41, 31/505 (53) 547. 789.6 792 794. 1 853. 3. 07 (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч, 2. — М.: Мир, 1973, с. 223-227., 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ .ЩЕЛОЧНОГО METAJLIA (57) Изобретение относится к получению гетероциклических соединений формулы цевтически приемлемых солей щелочного металла„ которые могут использоваться в медицине. Цель — выявление новых соедйнений, проявляющих более длительное действие при оральном введении как антагонисты анафилактического соединения SRS-А. Получение ведут из соединения формулы I, где Н заменен на К, а К, R<, R, R<,A,Y,, Het, Y и А указаны вышее, а R„- — низшая алкильная группа или группа низший алкоксифенил — низший алкил, подвергают гидролизу в присутствии основания или кислоты. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла. 3 табл.

1454?49

Изобретение относится к способу получения новых биол.огически активных химических соединений, а именно новых где R " низшая ацильная группа;

Я вЂ” низшая алкильная группа;

А„ - низшая апкиленовая группа: 1, — атом серы, Het — 5- или б-членное гетероцнклическое кольцо, имеющее 2-3 гетероатома, такое как тиадиазол, пиримидин, триазол или бензтиазол;

R и R@ - одинаковы или различны атом 2О водорода и>. и низшая алкил-тиогруппа;

7 — одинарная связь, атом серы или иминогруппа -NH-;

A — одинарная связь, низшая ал- 25 киленовая группа или, если

Y < — иминогруппа, то А — также карбс>нильная группа или карбоиилнизшаяалкиленовая группа при условии ь 30 если Het - бензтиазол, то

Y „ присоединен к гетероциклическому кольцу, являющих антагонистами по отношению к действию медленно реагирующего анафилактического соединения SRS-А, представляющего собой смесь лейкотриенов — липоксигеназных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, и принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организ" ме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращений сердца и т.д., что предполагает возможность применения соединений формулы (I) в медицине для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишемических болезней сердца и мозга, вызываемых SRS-А.

Целью изобретения является получение новых гетероциклических соединений — производных тнадиазола„ пиримидина, триазола или бензтиазола, про. являющих более длительное действие при оральном введении как антагонисты анафилактического соединения SRS-A. гетероциклическнх соединений — производных тиадиазола, пиримидина, триазола или бензтиаэола формулы

Пример 1. К смеси 3 r 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 2,76 г безводного карбоната калия и 10 мл

N N-диметилформамида прибавляют l r этил-4-бромбутирата и перемешивают в течение ночи при комнатнои температура. После прибавления к реакционной смеси разбавленной хлористо-водородной кислоты продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном а давлении. Полученный таким образом. остаток обрабатывают с помощью хроматографии на силикагеле (с использованием 200 мл силикагеля) и элюируют смесью толуола и этилацетата (9:1)„ получая 0,95 r этил-4- 1(5-меркапто- 1,3,4-тиадиазол- -ил)тио1бутирата. Т. пл. 107-108 С.

П р и и е р 2. В смеси 9,66 г гидроокиси натрия, 14,6 мл воды и

122 мл метанола растворяют 36,3 r

2,5-димеркапто-1,3,4 — тиадиазола.

После охлажденчя смеси в нее при температуре ниже 10 С прибавляют раствор 24, 1 мл этилбромацетата в

24 мл метанола. Результирующую смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и охлаждают до температуры ниже 10 С. В реакционную смесь послес> довательно прибавляют 43,5 мл воды и 400 мл 50%-ного метанола, в результате чего выпадают кристаллы, и смесь оставляют стоять в течение ночи прй

4 С. Кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают водой, а затем 50%-ным метанолом, сушат и получают 42,5 r этил-((5-меркапто1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио)ацетата.

Т.пл. 67-. 68 С.

Пример 3. К смеси 10 r 2,5димеркапто-1,3,4-тиадиазола и 100 мл метанола прибавляют 2,6 г гидроокиси натрия и 5 мл воды. К этой смеси постепенно прибавляют 9 r этил-5-бром- . валерата, Результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную таким образом

14542 реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. После прибавления к остатку 100 мл воды продукт экстрагируют этила,етатом. Полученный

5 таким образом экстракт промывают водой, сушат над б зводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью толуола и этилацетата (9: 1), получая 10 г этил-5- Psмеркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио7валерата. Т.пл. 53 С.

Пример 4. К смеси 7,6 г 2,5- 15 димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 1,5 мл воды, 15 мл метанола и 2,0 г гидроокиси натрия прибавляют 7,4 г этил-6бромгексаноата и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После под- 2р кисления полученной таким образом смеси, разбавленной хлористо-водородной кислотой, к ней прибавляют 150 мл воды. Смесь экстрагируют толуолом, полученный экстракт промывают водой, 25 сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси толуола и н-гексана и получают этил-6- ((5-меркапто- 30

1, 3,4-тиадиазол-2-ил) тио гексаноат.

Т.пл. 79-80 С.

Пример 5 ° По методике примера 4, используя 6,9 г 2,5-димеркапто1,3,4-тиадиазола и 5,8 г этил-4-хлорвалерата в качестве исходных соединений, получают 1,5 г этил-4- ((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио)валерата в виде масла °

Спектр ЯИР (CDC1), TMC в качестве 4р внутреннего стандарта), ч. на млн.:

1,25 (триплет, ÇH); 1,45 (дублет, ЗН);

2,08 (триплет, 2Н); 2,52 (триплет, 2Н); 3,70 (квартет, 1Н); 4, 15 (квартет, 2Н) .

Пример 6 ° По методике примера 4 с использованием в качестве исходных соединений 7,5 г 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола и 5,8 г этил-2бромпропионата получают 6,1 г этил-2((5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тио)пропионата в виде масла.

Спектр ЯИР (CDC1 ), TNC в качестве внутреннего стандарта), ч. на млн.:

1,28 (триплет, ЗН); 1,64 (дублет, ÇH);

4,0-4,8 (мультиплет, ЗН).

Пример 7. Смесь 1 г 2,4-диокси-3-пропилацетофенона и 4,5 г 1.,4дибромбутана, 0,75 r безводного кар49

4 боната калия и 0,05 г тетра-н-бутиламмонийбромида кипятят с обратным холодильникам в течение 3 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют

30 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раствором гидроокиси-натрия, водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки хроматографированием на колонке с силикагелем (элюент — толуол) получают

1,3 r 4-(4-бромбутокси)-2-окси-3-пропилацетофенона в виде масла.

Спектр ЯИР (CDC13, ТИС в качестве внутреннего стандарта), ч. на млн.:

0,95 (триплет, ÇH); 1,10-1,80 (мультиплет, 2Н); 1,80-2,20 (мультиплет, 4Н); 2,58 (синглет, ЗН); 2,64 (триплет, 2H); 3,52 (триплет,2Н); 4,08 (триплет,. 2Н); 6,42 (дублет, 1H);

7,58 (дублет, 1H); 12,7 (синглет, 1H), Пример 8. Смесь 3 г этил- ((5меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио ) ацетата, 9 г 1,3-дибромпропана, 2,02 r безводного карбоната калия, 0,01 г . тетра-н-бутиламмонийбромида и 20 мл метилэтилкетона интенсивно перемешио вают в течение 3 ч при 60 С. В реакционную смесь прибавляют толуол и результирующую смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют пои пониженном давлении. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этилацетата (9: 1) и получают 1, 35 г этил ((5-(3-бромпропил)тио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио 3 — ацетата.

П р им е р 9. Смесь 2 г 4-(3бромпропокси)-2-окси-3-пропилацетофенона, 1,6 г 2-амино-5-меркапто1,3,4-тиадиазола, 1,6 г карбоната калия и 20 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 1 ч при 2030 С и после прибавления к получено ной реакционной смеси 100 мл воды продукт экстрагируют этилацетатом °

Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получая 2,3 .г 4- j3-((5амина-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио пропокси)-2-окси-3 -пропилацетофенона, Т.пл. 144-145 С.

145424

ЖБ2

М н

Hs coocH, ЗО нС н

Вычислено, %: С 52,29; Н 5,76;

N 11,43; S 17,45.

16Н21НЯ ЗЬ 2

Найдено, %: С 52,09; Н 5,71;

N 11,58; S 17,61.

По методике примера 9 получают следующие соединения.

Пример 10. Исходное соединение

Целевое соединение 4-13- ((5-амино-2Н-1,2,4-триазол-З-ил)-тио)пропокси -2-окси -З-пропилацетофенон.

Т.пл„171-172 С.

Вычислено,X: С 54,84; Н 6,33;

N 15,99.

С,„Н,РО,Б.

Найдено,%: С 55,07; Н 6,62;

N 15,77.

Пример 11. Исходное соединеggRg

Целевое соединение: метил-6- f(3(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил)тио1-2-метилтио-4-пиримидинкарбоксилат. T.пл. 99-100 С. 35

Спектр ЯМР (ТИС „CDC1 3), ч. на млн: 1,93 (ЗН, триплет, 3=6 Гц);

1,3- 1,7 (2Н); 2,0-,8 (4Н); 2,55 (ЗН, синглет); 2,58 (ЗН„ синглет); 3,33,5 (2Н);,3,92 (ЗН., синглет); 4,0-4,3 40 (2Н); бь4-7,7 (ЗН), 12,7 (1Н).

Пример 12. Исходное соединение

Целевое соединение: 4-$4- 1(2-амико1, 3, 4-тиадиазол-5-ил) -тио) бутокси 2-окси-3-пропилацетофенон. I.ïë. 107108ОС. 5О

Вычислено, %: С 53,52; Н 6,08;

N 11,01; $16,81р

С,„Н,Р,0 Б,.:

Найдено, /: С 53,24; Н 5,89ь

Ы 10,97; S 16,74.

Пример 13. Исходное соединение — соединение по примеру 1.

Целевое соединение: этил-4- (f5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) 9 6 пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио бутират„ Маслообразный продукт.

Вычислено,%: С 52„99; Н 6,06;

N 5 62; S 19 29.

2Н зо11205Б

Найдено, %: С 52,99; Н 6,11„

N 5,53; Б 19,18.

Пример 14. Исходное соединение ((-ЬН

Б,И 8

Целевое соединение: 4-(3-({6-амин обе н зотиаз ол-2-ил) тио) про пок си 1-2-окси-3-пропилацетофенон. Иаслообразный продукт.

Спектр ЯМР (CDC1>, TNC), ч. на млн : 1,95 (синглет, ÇH); 1,2-2,0 (2Н); 2,53 (синглет, ЗН); 2,0-2.9 (4Н); 4,48 (триплет, ЗН); 3,4-4,0 (2Н, -NH2); 4,17 (триплет, ЗН); 6,27,8 (5Н); 12,7 (1Н).

Пример 15, Смесь 21,87 г 4(3-хлорпропокси)-2-окси-3-пропилацетофенона, 18,18 г этил- ((5-меркапто1, 3,4-тиадиазол-2-ил) тио )ацетата, 12,7 г безводного карбоната калия и

80 мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждения нерастворимые соединения отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 200 мл этилапетата и t50 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при понюкенном давлении, ° Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этилацетата (10: 1) и получают 33 г этил-((5-((3(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-илjxvnj ацетата. T.ïë. 71-72,5 С.

Вычислено, X: С 51,04; Н 5,57;

Я 5,95", S 20,44, С2о H26N20>S ь °

Найдено, X: С 51,07; FI 5, 49;

N 5,79; S 20,17.

По методике примера 15 получают следующие соединения.

Пример 16. Исходные соедине0 ния

4249 8

Целевое соединение: этил-4- ((5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)-t 3,4-тиадиазол-2-ил )тио}валерат.. Маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (CDC1, TMC), ч. на млн.: 0,97 (триплет, 3H); f 26 (три" плет, 3H); 1,50 (дублет, ЗН); 1,401,-80 (2Н); 2,36 (триплет, 2 Н); 2,60

О (синглет, 3H); 3,52 (триплет, 2H};

3,90 (квартет, 1Н)у 4,0-4,4 (4Н);

6,46 (дублет, 1Н); 7,63 (дублет, tH);

12,7 (синглет, 1Н).

Пример 20. По методике примера 15 с использованием в качестве исходных соединений 0,45 r 2,4-диокси3-пропилацетофенона и 0,75 r этила(5-(3-бромпропил)тио-1,3 ° 4-тиадиазол2-ил атно (ацетата - получают О, 2 r э тил- ((5- (3- (4-ацетил-3-ок с и-2-пропилфеноксн) пропил )тио) -1, З 4-тиадиазол-2-ил)тио )ацетата. Свойства продукта аналогичны свойствам продукта по примеру 15.

15 (сн Д,в ro

+ ЗН7

Целевое соединение: этил-6- j(5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)- 25 тио)гексаноат., Маслянистый продукт.

Спектр ЯИР (CDCl >), ч. на млн.:

0 ° 92 (триплет, ЗН); 1,24 (триплет, ЗН); 1, 3 "2, О (8Н); 2, 1-2, 5 (4Н);

2,54 (синглет, 3H); 3,28 (триплет, 2Н); 3,48 (триплет, 2H); 4в0-4в31

6,43 (дублет, 1Н}р 7,60 (дублет, 1Н)р

12;? (синглет, 1Н).

Пример 18. Исходные соединения, О

35 о(сни}звг

+ 3 7 м соединение по примеру 6.

Целевое соединение: этил-2-((5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил атно)-1,3,4-тиадиазол-2-ил ) - 45 тио}пропионат.. Маслянистый продукт.

Вычислено,X: N 5,78; 8 19 ° 85.

С 21Н,М,О,"3

Найдено, X: N 5,85; S 20,05.

Пример 19. Исходные соединения

О

0(сн 21 3в1

Е 3Н7

7 145 и соединение по примеру 3.

Целевое соединение: этил-5-fj5-((У(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил атно) -1, 3, 4-тиадиазол-2-ил j-. тио валерат Иаслянистый продукт.

Спектр ЯМР (CDC13, ТИС), ч. на млн.й 0,92 (триплет, ЗН); 1,24 (триплет, ЗН); 1,5-2,0 (мультиплет, 6H};

2,34 (2Н); 2,54 (синглет, ЗН); 3,28 (триплет, 2П); 3,46 (триплет, 2Н);

3,8-4,4 (4Н); 6,42 (дублет, tH) 7,58 (дублет, 1Н); 12,68 (синглет, 1Е).

П р и ме р 17. Исходные соединения — соединение по примеру.4 и и соединение по примеру,5.

П P H м е р 21. К раствору 0,28 г

4- 3- j(5-амино- t, 3 ° 4-тиадиазол-2-ил) тио)пропокси1-2-окси З-цропилацетофенона, полученного в примере 9, в 5 мл пиридина прибавляют 0,28 г моно-параметоксибензилмалоната, 0,20 r дициклогексилкарбодиимида и 10 мг нара-толуолсульфокислоты, смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Нерастворимые соединения отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 30 мл воды и продукт экстрагируют

20 мл толуола. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитесь отгоняют и полу" чают твердое соединение. Твердое eoe" динение промывают метанолом, сушат и получают 0,25 г пара-метоксибензил3- 1(5-(3 3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио}-1,3,4-тиадиаэол2-ил)амино)-3-оксо-пропионата. Т.пл.

133-135 С.

Вычислено,X: С 56,53; Н 5,45;

N 7 32; S 11,18.

И 5i з 1

Найдено,X: С 56,81; Н 5,46;

N 7,19; S 10,96.

По методике примера 21 получают

l следующие соединения.

Пример 22. Исходные соединения — соединение по примеру 9 и

СН СООН

СН СООС Н g

Целевое соединение: пара-метокси- 35 бензил-3-1(2-(1.3-(4-ацетил-3-окси-2- пропилфенокси)пропил тио)-18-1,2,4триазол-З-ил амино)-3-оксопропионат, Т.пл. 151-153 С.

Вычислено, %: С 58,26; Н 5,79;

Н 10,07.

С11Н 3РФО1Б °

Найдено,%: С 58„24; Н 5>83;

N 9,90.

Пример 25. Исходные соедине- 45 ния - соединение по примеру 14 и

9 14542

Целевое соединение: этил-4- ((5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфеиокси)пропил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил )амино -4-оксобутират. T.пл. 129-13 1 С.Вычислено,%: С 53,32,", Н 5,90;

И 8,48.

С11Н 19N306S 2

Найдено,%: С 53„ 14; Н 5,76;

N 8,47. 1G

Пример 23. Исходные соединения — соединение по примеру 9 и

СН 2СООН

I соосн, - - оон, Целевое соединение:пара-метоксибенэил-3-((5-{f4-(4-ацетил-3-окси2-пропилфенокси) бутил тио) -1, 3,4 тиадиаэ ол-2-ил брамино -3-ок сопропиоиат. Т.пл." 141-143 С.

Спектр ЯМР (СВС).3, ТМС), ч, на млн,:

1,90 (триплет, ЗН),", 1,0-2,0 (ВН);

2, 60 (синглет, ЗН)„ 3, 1-3,4 (2Н);

3,68 (синглет, 2Н),, 3,80 (синглет, ЗН),", 3,9-4,2 (2Н); 5, 12 (синглет, 2Н);

6,15-7,4 (7Н) 12,7 (сииглет, 1Н).

Пример 24. Исходные соединения — соединение по примеру 10 и

49 in

Найдено,%: С 61,77; Н 5,44;

N 4„30.

Пример 26. К раствору 0,4 г

4-(3-.(L(5-амико-1,3,4-тиадиазол-2-ил),тио)пропокси 1-2-окси-3-пропилацетофеиоиа, полученного в примере 9, в

10 мл пиридииа при охлаждении ниже

-10 С грибавляют смесь 0,2 г этилоксалилхлорида и 1 мл толуола, после этого смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре., Полученную реакционную смесь смешивают с 50 мл воды и экстрагируют 30 мл этилацетата. Экстракт последовательно промывают водой, 5%-иой хлористо-водородной кислотой и затем водой, сушат и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью толуола и этилацетата {3:2), получая 0,3 r этил-N-(5— ((3-(4-ацетил-3;окси-2-пропилфенокси)пропил)тио j-1,3,4-тиадиазол-2-ил)оксамата. Т.пл. 146-147 С.

Найдено, %: С 49,28; Н 4,80;

И 9,43; S 14,56.

С 3 Н111ОР9 БЯ фф

Вычислено,%: С 49,19; Н 4,82

N 9,56; S 14,59.

Пример 27. В растворе 1,5 г гидроокиси калия в 30 мл 90%-ного метанола растворяют 0,9 r пара-метоксибеизилового сложного эфира, полученного в примере 21, оставляют стоять в течение 30 мин при комнатной температуре и затем прибавляют 30 мл воды.

0r реакционной смеси отгоняют метанол и полученный водный раствор промывают 30 мл этилацетата, подкисляют с помощью 10%-ной хлористо-водородной кислоты и экстрагируют 30 мл этилацетата. Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают твердое соединение. Твердое соединение промывают хлороформом, сушат и полу. чают 0,5 г 3-((S-((3(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил )амино -.3-оксопропиоиовой кислоты.

Т.пл. 172-174 С.

Целевое соединение: пара-метоксибензил-3-(I:2-(3-(4-.ацетил-3-окси-2пропилфенокси)пропил)тио)бензотиазол6-ил амино)-3-оксопропионат. Т.пл.

103-105 С.

Вычислено,%: С 61, 72; Н 5 ° 50;

И 4,50.

C 3 1 H 3 И 10; Б 1

Вычислено,% С 50, 32; Н 5, 11;

М 9 26; Б 14,14.

13 3 4 1

Найдено, %: С 50,95; H 5,01;

N 9,29; Б 13,93.

По методике примера 27 получают следуюшие соединения.

ll

Пример 28, Исходное соедине-. ние — соединение по примеру 22.

Целевое соединение: 4-((5-((3(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил)тио)"1,3,4-тиадиазол-2-ил 3амино) -4-оксомасляная кислота. Т.пл.

204 206оС.

Вычислено,X: С 51,38; Н 5,39;

N 8,99.

С2о H< > >0<

Найдено,X: С 51,18; Н 5,37„

N 8,99.

Пример 29.. Исходное соединение — соединение по примеру 23.

Целевое соединение: 3- К5-((4-(4ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)бутил jтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1амино -3оксопропионовая кислота. Т.пл, 168170 С.

Пример 30. Исходное соединение — соединение по примеру 26.

Целевое соединение: N- 15- ((3-(4ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил) тио3-1,3,4-тиадиазол-2-ил) оксаминовая кислота. Т.пл. 172-175 С (с разложением).

Вычислено,X: С 49, 19; Н 4,82;

N 9,56.

Си Н27N506S2

Найдено,X: С 49,23; Н 4,80;

N 9,43.

Пример 31. Исходное соединение — соединение по примеру 11.

Целевое соединение: 6-((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио -2-метилтио-4-пиримидинкарбоновая кислота. Т.пл. 125-128 С.

Спектр ЯИР (ТИС, CDCI> ), ч. на мати.: О, 82 (ЗН, триплет, З=б Гц);

1,2 1,8 (2Н); 2, 1-2,8 (4Н); 2,55 (ЗН, синглет); 2,59 (ЗН, синглет); 3,33,6 (2Н); 4,1-4,3 (2Н); 6,42 (1Í, дублет, 3=9 Гц); 7,5-7,7 (2Н).

Пример 32. Исходное соединение — соединение по примеру 13.

Целевое соединение: 4-Я5-((4-аце тил-3-окси-2-пропилфенокси)пропилjтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1тио )масляная кислота. Т,пл. 100-101 С.

Вычислено,%: С 51,04; Н 5,57;

N 5,95; S 20,44.

С2оН L6N<0

Найдено, %: С 51,18; Н 5,66;

N 5,74; S 20,44.

Пример 33. Исходное соединение — соединение по примеру 25.

Целевое соединение. 3-((2-((3-(4ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)про454249

12 ,пил1 .ио)бензотиазол-б-ил амино †3оксопропионовая кислота. Т.пл. 148150ОС.

Вычислено, : С 57,35; Н 5,21;

N 5,57.

С2 Н g NãÎéS2

Найдейо,%: С 57, 18; Н 5, 19;

N 5,56, II р и м е р 34. К смеси 4,2 г зтил-1(5-((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил атно)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1тио)ацетата, полученного в примере 15, в 30 мл метанола прибавляют 20 мл водного 5 -ного раствора -гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 30 мин, После это- го к реакционной смеси прибавляют

30 мл воды и метанол отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают зтилацетатом, подкисляют . разбавленной хлористо-водородной кислотой и зкстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой, сушат над

25 безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из 90 этанола и получают 3,07 г ((5((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил1тиоjуксусной кислоты. Т.пл. 129-130 С.

Вычислено X: С 48,85; Н 5,01;

N 6,33; S 21,74.

С 1 Н М 05 Я 3

Наидено, : С 48,78; H 5 ° l3;

35 N 6,29; $ 21,49.

Аналогично примеру 34 получают следующие соединения.

Пример 35. Исходное соедине40 ние — соединение по примеру 16.

Целевое соединение: 5-$5-((3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил)тио)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил валериановая кислота. Т.пл. 86-8? C.

Вычислено, Ж: С 52,04; Н 5,82;

45 N 5,78; S 19,85.

С 1Н ggN@05 Sg.

Найдено,X: С 51,82; Н 6,02;

N 5 ° 72; S 19з96 °

Пример 36. Исходное соединение — соединение по примеру 14.

Целевое соединение: б-(Å5-((3-(4ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил тио)гек- . сановая кислота. Т.пл. 77-78 С.

55 Вычислено,X: С 52,15; Н 5,97;

N 5,53.

CgqН зоИ 05S з 1/2Н О.

Найдено,X С 52,14; Н 6,21;

М 5,33.

13 14542

Пример 37. Исходное соедине" ние — соединение по примеру 18.

Целевое соединение: 2-((5- (l 3- (4а 1етил-3-окси-2-пропилфенокси)пропил 5 тйо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тио1проп онат натрия. Маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (DHCO-d » »ТМС), ч.на мин.: 0,88 (триплет, ЗН); 1 ° 52 (дублет» ÇH); 2,20 (2Н); 2,60 (синглет, ЗК)» 3,44 (триплет, 2Н); 4,22 (триплет, 2Н) 6,66 (дуплет, 1H); 7,84 (цуплет» 1Н); 12,8 (синглет, 1Н).

Пример 38. Исхэдное соединен ие — соединение по примеру 19. 15

Целевое соединение: 4- ((5-(B-(4етил-3 окси-2-пропилфенокси)пролил)ио)-1,3,4-тиадиазол-,2-ил 1тио)валериановая кислота. Маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (СВС1 » ТМС), ч. на 20 лнн»- О»92. (триплет» ЗН) ° 1»49 {дубет, ЗЯ); 2,12 (триплет, 2H); 2,60 синглет, ЗН); 3,50 (триплет, 2H);, 18 (триплет, 2Н); 6,45 (дублет, 1Н); 7,61 (дублет, 1Н) 12,7 (син- 26 глет» 1H), Прим ер39. Всмеси15мл рифторуксусной кислоты и 0,1 мл ани ола растворяют 100 мг пара-метоксиензял-3-((5-(ГЗ-(4-ацетил-3-окси-2- дб ропилфенокси)пропил)тио) 1Н-1 2,4риаэол-Ç-ил)амино)-Ç-оксопропионата, олученного. в примере 24 {прибавление производят при 10-20 С), и после перемешивания полученного раствора в течение 30 мин отгоняют трифторуксусную кислоту при пониженном давлении.

Полученный остаток смешивают с 20 мл воды и экстрагирунл 20 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, сушат фад безводным сульфатом магния, растфоритель отгоняют и получают твердый

1 родукт. Твердый продукт промывают

Млористым метиленом, сушат и получают 50 мг 3-((5-(Г 3-(4-ацетил-З-окси-2-. 45

Пропилфен окси) пропил «тио) -1, 2, 4- триаэ ол-3-ил брамино )-3-оксопропионовой

Кислоты. Т.пл. 163-165 С;

Спектр ЯИР (CDClg . DNCO-d g 10: 1, TMC)» ч. на млн.: 0,90 (ÇH, триплет);

М »2 1э,8 (2H); 2»0 2 8 (4H); 2»55 (ЗН» синглет); 3,25 (ÇH, триплет); 3,48 (2Н, синглет); 4,17 (2Н„ триплет);

6,44 (1Н, дублет); 7,61 (1Н, дублет);

12,68 (1Н, синглет) °

Соединения формулы (I) являются сильными антагонистами по отношению

49 14 к действию SRS-А и, следовательно, пригодны для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (напрнмер, бронхиальной астмы, аллергнческого насморка, уртикарии и пр,), вызываемых SRS-А, а также ишемических болезней сердца и ишемических боt езней мозга, воспалений и пр., вызы ваемых SRS-А.

Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя наряду с соединениями, обладающими антагонистической активностью по отношению к действию SRS-А, также соединения, обладающие активностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-А, и бронходи- . лаборным действием наряду с указанной активностью. Соединения пригодны также в качестве противояэвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-А и LTD у морской свинки.

Самцов морской свинки Хартлей» весящих 500-700 r» забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Constantine (1965), помещают под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95 кислорода и 5 . углекислого газа при 37 С. Ткани довоо дят до равновесного состояния в течение 60 мин; в течение этого периода раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку доводят до

1,0 r. Усилие» развиваемое тканями, измеряют изометрически и с помощью линейного преобразователя и записыва ют на приборе Recticorder. Сократительную реакцию илеума.на субмаксимальную концентрацию БН$-А (полученного из легких морской свинки) и сократительную реакцию трахеи-на концентрацию LTD<» равную 10 М, измеряют при отсутствии, а затем в присутствии различных концентраций испытуе-. мых соединений. Соединения инкубируют в течение 20 мин.

Результаты испытания соединений формулы (I) на снижение реакции илеума морской свинки представлены в табл. 1.

l5 1454249

Таблица 1

Ингибирование анафилактической астмы, протекающей с участием SRS-Л, у сенсибилиэированных морских свинок.

Самцов морской свинки Хартлей, весящих 370-410 r, пассивно сенсибилизируют внутривенным введением в дозе мл/кг кроличей сыворотки, содержащей антитела против бычьего сывороточного альбумина (РНА-титр: 20480).

Через 24 ч после сенсибилиэации перед введением антигена через подкожную вену инъекцией вводят индометации (2 мг/кг), мепнрамин (2 мг/кг) и проиранолол (0,3 мг/кг) соответственно за 20,5 и 5 мин до введения антигена. После этого животных помещают в стеклянную камеру емкостью 1 л, со2р единенную со стеклянным пульверизатором, и 1Х-ный раствор бычьего сывороточного альбумина впрыскивают в камеру в течение 30 с. Животных выдерживают под аэрозолем антигена в течение

25 2 мин и осматривают через 15 мин после введения антигена. Записывают время от начала ингаляции -до начала кашля и смертность, Испытуемые соединения вводят орально sa 30 мин до введения антигена.

28

30

35

1,3 10

1,3 10

6,1 ° 10

38

Соединение по примеру

Снижение реакции трахеи 40 морской свинки на введение Т.Т04, ИК, М (концентрация, ингибирующая реакцию на 50X) 45

2,3 ° 10

1,3 -10

34 сло жи-, Время до натных I чала кашля, с

Смертность

Т б/8

293t 22

377+51

Контроль

По примеру 34 3

9,1 .10

2,1 ° 10

5,1 ° 10

1,4 ° 10

5,2 ° 10-8

3,8 10

2,6 ° 10, 6,0 ° 10-В

6,4 108

Результаты испытания соединений формулы (1) на трахеи морской свинки представлены в табл. 2, Т а б л и ц а 2

Соединение по примеру 34 в дозе

3 мг/кг, введенное орально, обнаруживают тенденцию ингибировать протекающую с участием SRS-А анафилактическую астму у сенсибилизированных морских свинок, но этот эффект незначителен.

При введении перорально соединения по примеру 34 в дозе 10 мг/кг или больше оно существенно ингибирует анафилактическую астму, протекающую с участием SRS-А.

Результаты влияния соединения по примеру 34 на анафилактическую астму сенсибилизированных морских свинок, протекающую с участием SRS-А, приведены в табл. 3.

Т а б л и ц а 3

18

1454249

281+1 9 7/8

397142* 2/8*

281+ 1 1 7/8

457+42** 2/3*

Контроль

По примеру 34 10

Контроль

По примеру 34 30

* р 0,05;

**p(0,01; существенно отличается от значения для контрольной группы.

СООЮо о о

R1 HO

I -o-A11-У, Rg

55 Het

Где R

Р

А

Y т (Минимальная летальная доза, опре-! деленная в случае орального введения с оединения по примеру 34 мышам и кры-! с ам, в каждом случае равна более чем

1 000 мг/кг. !

Соединения общей формулы (I) или соли могут вводиться орально или. арэнтерально сами по себе либо в фор е фармацевтических композиций, состоящих из этих соединений и фармацевически приемлемых носителей или разавителей (например в форме таблеток, апсул, порошков, гранул, пилюль, глазей, сиропов, инъекций, ингаляций, фуппозиториев и т.п.). Доза зависит проявляет потенциальную активность против SRS-А в изолированных тканях и является аналогом соединений фориулы (Х), Однако его период биологического йолуразложения очень короток, и оно очень плохо усваивается орально.

Предлагаемые соединения формулы (I) в сравнении с известными формулы (II) низшая ацильная группа; низшая алкильная группа; низшая алкиленовая группа; атом серы; от пациента, способа введения, симптомов и пр., но, как правило, состав20 ляет 0,1-500 мг, предпочтительно 1200 мг на взрослого человека в день, и вводится орально или парэнтерально

2-3 pasa в день.

Для ограничения- динамической роли

SRS-А и для модулирования его действий при кариозных патологических состояниях желательно иметь специфический и активный in vivo рецепторный антагонист. Кроме того, с клинической

ЗО точки зрения желательно получить орально активное соединение. Соеди нение PRL 55712 формулы обладают более высокой абсорбционной способностью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием по сравнению с известными.

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических соединений формулы — 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 23 гетероатома, такое как тиадиазол, пиримидин, триа" зол или бензтиазол;

1454249

Составитель Н.Капитанова

Редактор О.Юрковецкая Техред А.Кравчук Корректор А.Обручар

Р

Заказ 7306/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного кора тета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производс гвенно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

R u R — одинаковы или различны, атом водорода или низшая алкилтиогруппа;

У вЂ одинарная связь, атом серы или иминогруппа -NH-;

A — одинарная связь, низшая алкиленовая группа или, если

Y — иминогруппа, то A >— также карбонильная группа где R,,Ri R3 Rt A „Y„Het, и А имеют укаэанные значения;

К вЂ” низшая алкильная группа или

5 группа низший алкоксифенилнизший алкил, или карбонилнизшаяалкиленовая группа, при условии, если Het - бензтиазол, то У, присоединен к гетероциклическому кольцу, или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла, о z л и ч а ю шийся тем, что сложный эфир формулы подвергают гидролиэу в присутствии основания или кислоты и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла.

Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла 

 

Похожие патенты:
Наверх