Способ получения n-(1-циклогексенилметил-2- пирролидинилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6- карбоксамида или его хлоргидрата

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-8- этилсульфонил- ,5- бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата, обладающих нейролептическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового активного и малотоксичного вещества указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой 1,5-бензодиоксепан-6- карбоновой кислоты хлоргидрином серной кислоты, сульфитом с бикарбонатом натрия, йодистым этилом, тионилхлоридом и 1-(1-циклoгeкceнилмeтил)- 2-aминoмeтилпиppoлидинoм . Вьщеление целевого вещества ведут в свободном или хлоргидратном виде. Выход 72%. Новое вещество проявляет высокое сродство к допаминергическим рецепторам D2, т.е. сильное антидопаминергическое действие на уровне центральной нервной системы при дозе 0,52 мг/кг с каталептическим эффектом , а при низких дозах 0,0001- 0,5 мг/кг отсутствует нейролептический эффект, но увеличивается двигательная активность. Токсичность LDsD 43-48 мг/кг (внутривенно) и 375-400 мг/кг (орально). в S (У) 4 СЛ о

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ сн, )

1 сн, СΠ— мно —

Н5 202 0.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4027964/23-04 (22) 11.08.86 (31) 8512270 (32) 12.08.85 (33) FR (46) 30.01.89. Бюл. N 4 (71) Сосьете Д Этюд Сьянтифик э Эндюстриель де Л Иль-де-Франс (РК) (72) Дени Безансон и Жаклин Франсешини (FR) (53) 547.743.4.07(088.8) (56) Патент СССР t 716523, кл. С 07 D 321/10, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(1-ЦИКЛОГЕКСЕНИЛИЕТИЛ-2-ПИРРОЛИДИНИЛМЕТИЛ)-8ЭТИЛСУЛЬФОНИЛ-1,5-БЕНЗОДИОКСЕПАН-6КАРБОКСА1ЯДА ИЛИ ЕГО ХЛОРГИДРАТА .(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-8- этилсульфонил-1,5бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата, обладающих нейролептическим действием, что может быть

Изобретение относится к получению

N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидиобладающего нейролептической активностью. 10

Цель изобретения — разработка на основе известных приемов способа получения нового соединения, обладаю,„SU „„1456012 A 3 (51)4 С 07 D 321/10 405/12 использовано в медицине. Цель изобретения — создание нового активного и малотоксичного вещества указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой 1,5-бензодиоксепан-бкарбоновой кислоты хлоргидрином серной кислоты, сульфитом с бикарбонатом натрия, йодистым этилом, тионилхлоридом и 1-(1-циклогексенилметил)2-аминометилпирролидином. Выделение целевого вещества ведут в свободном или хлоргидратном виде. Выход 72Х.

Новое вещество проявляет высокое сродство к допаминергическим рецепторам Dg, т.е. сильное антидопаминергическое действие на уровне централь- а ной нервной системы при дозе

0,52 мг/кг с каталептическим эффектом, а при низких дозах 0,00010,5 мг/кг отсутствует нейролептичес" кий эффект, но увеличивается двигательная активность. Токсичность

LD so 43-48 мг/кг (внутривенно) и

leeeL

375-400 мг/кг (орально) . 4ь

2 нилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксецан-6-карбоксамида формулы щего ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Пример. Стадия I. 8-Хлорсульфонил-1,5-бензодиоксепан-б-карбоновая кислота.

50 з

145601

В трехлитровую колбу, снабженную герметичной мешалкой, обратным холодильником и термометром, вводят

1092 мл хлоргидрина серной кислоты (2 л на моль), затем частями вводят

106 г 1,5-бензодиоксепан-б-карбоновой кислоты (0,546 моль). Температуру поддерживают между 5 и 10 С путем внешнего охлаждения. Каждая порция

10 кислоты сразу же растворяется. Когда закончено введение реагентов, температуру повышают и перемешивание продолжают еще 5 ч. Оставляют реакционную смеаь на ночь при комнатной тем15 пературе. В шестилитровую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,5 кг льда и прикапывают раствор сульфохлорида. Реакционную среду охлаждают снаружи с помощью сухого льда, поддерживая температурой между 0 и 5ОС.

Прикапывание продолжают в течение

35 мин. Сульфохлорид сразу же кристаллизуется. Полученный продукт осу- .

25 шают, промывают." водой до исчезновения ионов С1 и сушат на воздухе.

Вес полученного продукта 146 r, выход 91, т.пл. 114-115ОC.

Стадия II. 8-Этилсульфонил-1,5бензодиоксепан-6-карбоновая кислота.

1. Восстановление.

В колбу объемом 10 л, снабженную герметичной мешалкой, обратным холодильником с двойной рубашкой и термометром, вводят 1086 -см." воды, З5

236 г сульфита натрия (1,25 моль + . + 50 избытка).и 315 r бикарбоната натрия (1,25 моль 3) и нагревают до 65-70 С. Затем вводят порциями

365 r 8-хлорсульфонил-1,5-бенэодиок- 40 сепан-6-карбоновой кислоты (1, 25 моль) .

Происходит сильное выделение углекислого газа. Введение реагента ведут

2 ч. Нагревание продолжают при 7080 С до окончания выделения газа. 45

Наблюдается снижение веса до 152 г против 165 г теоретических.

2. Этилирование.

После охлаждения реакционной смеси вводят 1296 см этанола, 585 r йодистого этила (1,25 моль 3) и

80.см щелочи натрия концентрации

30 . до тех пор, пока реакция среды на фенолфталеин не станет щелочной, и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч, добавляя снова

° щелочь натрия, как только реакционная среда перестает быть щелочной, и компенсируя потери йодистого эти2 4 ла, если они имеют место. В конце реакции нагревание ведут в щелочной среде с обратным холодильником в течение 4 ч. В целом реакция продолжа" ется 20 ч. Отгоняют большую часть спирта и остаток разбавляют в 3 л воды, фильтруют полученный раствор через уголь, затем подкисляют 400 см концентрированной соляной кислоты.

Выпавшую в осадок кислоту осушаю-., промывают водой до изчезновения ионов

С1 и сушат при 50 С.

Вес полученного продукта 311 r,. выход 84, т.пл. 143 С.

Стадия III. 8-Этилсульфонил-1,5бензодиоксепан-б-карбонилхлорид.

В колбу емкостью 500 см, снабженную обратным холодильником, вводят 200 г тионилхлорида (0,42 моль х4), затем половину от общего необходимого количества 8-этилсульфонил1,5-бензодиоксепан-б-карбоновой кислоты (0,42 моль или 120 r) и нагревают в водяной бане при 40 С до тех пор, пока не растворится большая часть кислоты. Затем добавляют вто рую половину кислоты и нагревают

О постепенно до 50 С, а затем с обратным холодильником — до полного растворения. Избыток тионилхлорида отгоняется под вакуумом до постоянного веса. В остатке получают кристаллический хлорид кислоты.

Вес полученного продукта 123 г, выход 96, т.пл. 125 С.

Стадия IV. (1-Циклогексенилметил2-пирролидинилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-б-карбоксамид.

В двухлитровую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 78 r 1-(1-циклогексенилметил)-2-аминометилпирролидина (0,404 моль) и 600 см з хлороформа и добавляют понемногу к полученному раствору 123 г 8-этилсульфонил-1,5- бензодиоксепан-6-карбонилхлорида (0,404 моль) в виде тонкого порошка, который растворяется по мере добавления. В конце добавления образующийся хлоргидрат кристаллизуется.

Перемешивание продолжают еще 1 ч

О при 10 С, затем кристаллы осушают, промывают их метилэтилкетоном, потом простым эфиром и сушат на воздухе.

Вес полученного продукта 144 г, выход 71,5 .

144 r хлоргидрата и 48 г хлоргидрата, полученные на предыдущих стадиях (всего 192 r), растворяют в

1456012

800 см воды. Полученный раствор фильтруют на угле, затем подщелачивают 50 см щелочи натрия. Основание, 3 выпавшее в осадок в пастообразном состоянии, извлекают хлористым метиленом. Хлорметиленовый раствор сушат над карбонатом калия, а хлорметилен отгоняют под вакуумом до постоянного веса. Остаток (173 r) снова растворя-10 ют в 520 см 95-градусного спирта.

Начинается кристаллизация, которая медленно нарастает. По окончании 3 ч полученные кристаллы осушают, промывают 95-градусным спиртом, затем !

5 простым эфиром и сушат на воздухе.

Вес продукта 119 r, выход в расчете на хлоргидрат 67, т.пл. 103 С.

Характеристика полученного продукта: белые кристаллы, растворим в разбавленных кислотах, хорошо растворим при нагревании в метаноле (2 объема), плохо растворим на холоду; хорошо растворим при нагревании в этилацетате (2 объема), растворим 25 на холоду в 30 объемах; т.пл. (по

Бюхи) 102-104 С.

Соединение согласно изобретению подвергалось фармакологическимисследованиям. 30

Получены следующие результаты.

Соединение имеет сильное сродство ин витро к допаминергическим рецепторам D >. Так, было обнаружено по отношению к этому классу рецепторов при использовании лиганда Н-спиперон, который их маркирует, что С1 50 (ингибирующая концентрация) составляет 3,16«10 И, тогда как связь с рецепторами D, слабее (С1 50 = 2,49 или 6,31 10 tI) против Н-пифлю1тиксола. Эта сильная связь с рецеп торами D оказывает сильное на них действие, и диффузия продукта на их уровне возможна при благоприятных условиях с коэффициентом разделения

3.3.

Соединение проявляет сильное антидопаминергическое действие на уровне центральной нервной системы. Так, в тестах на стереотипах, вызванных апоморфином, допаминергическим агонистом у мыши, соединение вызывает антагонистический ответ в поведении животного при очень низких дозах.

Например, когда стереотипы вызваны . 55 введением под кожу 0 5 мг/кг апоморфина, ингибирующая доза 50 соединения согласно изобретению составила

0,52 мг/кг, введенного интраперитональным путем. Соединение проявило себя более активным при подкожном введении: D 50 = 0,039 мг/кг. Когда дозу апоморфина увеличили до

1,25 мг/кг при внутривенном введении, то соединение, введенное подкожно, также проявило сильное антагонистическое действие: D, 50 = 0,092 или 0,082 мг/кг, Соединение вызывает сильную антагонистическую реакцию стереотипов, вызванных у мышей амфетамином, другим допаминергическим агонистом, при дозе 10 мг/кг, введенной внутривенно. В этом случае ингибирующая доза также низка и составляет 0,062 мг/кг при подкожном введении соединения ° В других условиях эксперимента, когда амфетамин вводился интраперитонально, D1,50 соединения была 0,4 MI /êã. Эти результаты доказывают, что соединение эффективно противодействует действию на центральную нервную систему допаминергических агонистов апоморфина и амфетамина и, следовательно, проявляет на очень высоком уровне нейролептические свойства ° В этом отношении оно значительно более эффективно, чем его химический аналог N-(1-этил2-пирролидинметил)-8-этилсульфонил1,5-бензодиоксепан-б-карбоксамид, ингибирующая доза 50 которого намного выше, а нейролептическое действие значительно ниже. Так, это соединение имеет значение D 50 у мьппи

156 мг/кг при подкожном введении против 1,25 мг/кг апоморфина, введенного внутривенно, и 36,4 мг/кг, введенных интраперитонально, против

0 5 мг/кг апоморфина, введенного подкожно. Кроме того, это соединение антагонизирует амфетамин только при высоких дозах D, 50 (39,4 мг/кг) при подкожном введении.

Нейролептические свойства соединения доказываются также тем, что оно оказывает каталептигенный эффект (это другая нейтролептическая характеристика). Каталептигенная доза 50 составляет 5 3 мг/кг у мьппи при подкожном введении, несколько более высокое значение (8,5 мг/кг) получено при подкожном введении. У известного аналога каталептигенные свойства намного слабее, DE 50 (эффективная доза) составляет 59,5 мг/кг при подкожном введении, что доказывает

7 14560 очень низкую активность известного соединения по сравнению с предлагаемым»

Соединение согласно изобретению проявляет нейролептические свойства быстро и имеет продолжительный эффект.

Так, в тесте стереотипов с амфетамином на мышах антагонистическое дей.ствие при значении D 50 = 0,4мг/кг проявилось уже на 12-й минуте после подкожного введения соединения. В другом тесте 9, 50 соединения опре( делялась в случае его введения в разные моменты перед введением агониста, в данном случае апоморфина, в количестве 0 5 мг/кг при подкожном введении. В этих условиях можно судить о силе антагонистического воздействия соединения в разные моменты и оценить таким образом продолжительность его действия. Значение D, 50,которое определялось спустя 15 мин после введения соединения подкожно, составило 0,066 мг/кг. В промежутке

30 — 360 мин Р, 50 составляло 0,0350,049 мг/кг подкожного введения, что свидетельствует о постоянстве высокого нейролептического действия. Кине тика действия соединения, указываю30 щая на быстрое установление нейролептического действия, наблюдалась также на каталептигенном эффекте. Каталепсия появилась спустя 11 мин после подкожного введения соединения и продолжалась 5-12 ч у крысы в услови- ЭБ ях эксперимента.

Как и все нейролептические агенты сильного действия, данное соединение уменьшает самопроизвольную подвижность у мыши независимо от того, вве- 4О : дено ли оно интраперитональным путем, где D, 50 составляет 0 58

0,93 мг/кг, или оральным путем, когда DÄ.50 составляет13,2-16,4 мг/кг.

Кинетика ингибирующего действия 45 соединения изучалась на мыше путем определения ингибирующей дозы 50 в разное время после интраперитонального введения соединения. Спустя 5 мин значение D., 50, равное 50

0,69 мг/кг, показывает, что ингибирующий эффект проявляет себя уже достаточно сильно. Последующие значения D.> 50 0,55-0,9 указывают на постоянство действия на протяжении 55

12 8

5 ч. Затем действие смягчается, но его еще можно наблюдать спустя более

5 ч после введения, что подтверждает продолжительность каталептигенного эффекта.

Соединение проявляет также другое интересное и неожиданное свойство: при очень низких дозах, когда нейролептический эффект еще не проявляется, оно оказывает некоторое активирующее действие, выраженное в увеличении двигательной активности, измеряемой фотоэлектрическим способом. Зто активирующее действие особенно. заметно при дозах 0 00010 5 мг/кг подкожного введения. С другой стороны, при верхних нейтролептнческих дозах, которые снижают подвижность, животные, обработанные соединением, сохраняют некоторую живость, например держат глаза открытыми, что является необычным при приеме сильных нейролептических средств. полученное соединение относится к соединению средней токсичности.

Летальные дозы 50 следующие: при внутривенном введении — 43-48 мг/кг; при подкожном — 260-261 мг/кг при внутрибрюшинном — 180-190 мг/кг; при оральном — 375-400 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения N-(1-циклогексеHHJIMeTHJI 2-пирролидинилметил)-8этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6- карбоксамида или его хлоргидрата, отличающийся тем, что на

1,5-бензодиоксепан-б-карбоновую кислоту действуют хлоргидрином серной кислоты, полученную 8-хлорсульфонил1,5-бензодиоксепан-б-карбоновую кислоту обрабатывают сульфитом и бикарбонатом натрия и затем иодистым этилом, образовавшуюся 8-этилсульфонил1,5-бенэодиоксепан-б-карбоновую кислоту обрабатывают тионилхлоридом с получением соответственно хлорида кислоты, который подвергают взаимодействию с 1-(1-циклогексенилметнл)2-аминометилпирролидином, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлоргидрата.