Способ получения (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Q4

B) НВ1(СНВ 2.1n >

Б„

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 383415 8/23-04 (62) 3426748/23-04 (22) 09.01.85

{23) 05.04.82 (31) 8110709; 8110710 (32) 06.04.81 (33) GB (46) 23.02.89. Бюл. 11» 7 (71) Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (GB) (72) Джеймс Эдвард Джеффри, Антонин.

Козлик и Эрик Чарльз Вилмшерст .(GB) (53) 547.233.07(088.8) (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч. 1 — М.: Медицина, с. 145.

Priest R. G. Depression and its

treatment. — The pharmacevtical

journal, London, 1979, р. 162-163. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (1-АРИЛЦИКЛОБУТИЛ)-АЛКИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕ СКИ IIPHEKIEMbIX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных аминов, в частности (1-арилциклобутил)-алкиламинов общей формулы: д CHR) (CHR))„NH

5 где п0.

R6 .или1; а) n=0-, R -С С -алкил; Сз-циклоалкил или фенил; б) n = 1; R, — Н; К и В., вместе.с

Изобретение относится к способу получения новых соединений (1-арилциклобутил)-алкиламинов, обладающих антидепрессивной активностью, общей формулы,„Я0 ÄÄ 1461372 А 3 511 4 С 07 С 87/34, А 61 K 31/13 фенилом образуют 4-хлорфенил; 3-хлор,-5.-.метилфенил; 3 4-дихлорфенил; 4-хлор-3-трифторме тилфенил; 4-меток-. сифенил; 4-бромфенил; 3-хлор-4-метилфенил; 2-нафтил; 4-фторфенил или 4бифенилил1 27 С -Сг-алкип, или их фармакологически йриемлемых солей, обладающих антидепрессивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых активных веществ указанного класса без

I побочных действий. Синтез ведут об-. работкой соответствующего карбонит-. рипа реактивом Гриньяра: R MgBr или

В.уМЯВГ где R< и R> см» Выше В среде эфира (толуола) при температуре до кипения, Полученный продукт, содержащий группу СК -NMgBr или

CHR<-Ск -NNgBr, c R и R» у азанными вышее, подвергают восстановлению с помощью боргидрида натрия в среде этанола, метанола или диэтиленгли-, ( кольдиметилового эфира. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде фармакологически приемлемой соли. Новые вещества обладают антидепрессивной активностью при дозе ED = 30 мг/кг без призна-, ков тираминазного ингибирования, наблюдающегося с известным 1-фенил-2-амин оцикло и ро паном . где n = 0 или 1, причем, когда п = О, 3 146137

R - С -С -алкил С -циклоалкил или

Ф фенил; когда и = 1, R — водород;

R и R вместе с фенильным кольцом образуют 4-хлорфенил, 3-хлор-5-метилфенил, 3, 4-дихлорфенил, 4-хлор-З-трифторметилфенил, 4-метоксифенип, 4-бромфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 2-нафтил, 4-фторфенил или 4-бифенипил; 10

R - С -С -алкил а также охватык

t вает фармакологически приемлемые соли указанных соединений.

Целью изобретения является разработка способа получения новых (1- 15

-арилциклобутил) -алкиламинов, о бла, дающих антидепрессивной активностью и одновременно не обладающих тираминазной ингибирующей активностью.

Пример 1. Раствор хлор" 20 бензилцианида (10 г) и 1,3-дибромпропана (7,5 мл) в сухом диметил сульфоксиде (12 мл} добавляют по каплям в атмосфере азота к перемешиваемой смеси гидрида натрия (3,6г), 25 диспергированногQ в минеральном мас .ле (3,6 г) и диметилсульфоксиде (70 мл} при температуре 30 — 35 С.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем по каплям добавляют пропан-2-ол (10 мл) и воду (150 мл). Смесь фильтруют через твердую диатомовую землю целит, а затем твердый остаток промывают эфиром. Полученный фильтрат экстраги- З5 руют эфиром и эфирные вытяжки, сливают, промывают водой, сушат и выпаривают. Получают 1-(4-хлорфенил}-1-.циклобутанкарбонитрил {т. кип. 116—

120 С при 0,6 мм рт.ст.), отделяют дистилляцией.

Раствор бромбензола (15,7 г) в эфире (50 мл) добавляют по каплям при охлаждении к магниевым стружкам (2,4 T,). в атмосфере азота до образо-. вания раствора фенкшиагнийбромида-1, добавляют раствор 1-(4-хлорфенил)-1-

-циклобутанкарбонитрипа (19,1 г), полученного аналогично тому, как описано для получения 1-{3,4-дихлор-, 0 фенил} "циклобутанкарбонитрила, и эфир заменяют на безводный толуол (130 мл). Реакционную смесь нагрева,ют на паровой бане в течение 1 ч. ,Образец (20 мл) полученного раствора добавляют к раствору борогидрида нат

;рия (1 г) B диэтиленгликольдиметиловом эфире {60 мл) и смесь перемешива; ют в течение 1,5 ч, Иедленно добав- .-.

4 ляют воду (60 мл) и водный слой экстрагируют толуолом. Тс луольные экст-. ракты промывают. водой, сушат и выпаривают, получая остаток, который растворяют в метаноле (50 мл). Добав-, ляют 6 н.соляную кислоту (5 мл), раствор отфильтровьвают и выпаривают.

Растирание с безводным ацетоном дает хлористо-водородный 4 в (1-(4-хлорфенил)-циклобутип)бензиламин (т. пл.

277-279 С}.

Пример 2. Раствор изобутилмагнийбромида получают путем добавления в атмосфере азота изобутилбромида {99 г), в простом эфире (150 мл), к перемешанной смеси, состоящей из магниевой стружки (18 г) и эфира в течение 1 ч 45 мин. Смесь нагревают в течение 30 мин с обратным холадипьником. Эфир заменяют то» луолом (300 мл) и раствором 1-(4-хлорфенил)-1-циклобутаикарбонитрила (97,2 r, приготовленный, как в примере 1) в толуоле (60 мл) добавляют к раствору изобутилмагнийброми да, полученному, как указано. Реакционную смесь нагревают до температуры примерно 90 С в течение 19 ч и затем охлаждают, Добавляют по каплям в течение 1 ч 45 мин суспензию борогидрида натрия (30 г) в этаноле (750 мл) . Реакционную смесь выдержи:вают при 70 С в течение 2 ч и затем этанол (580 мл) удаляют выпаривани- .. ем. Добавляют воду (70 мл), а затем через 16 ч концентрированную соляную кислоту (200 мл) по каплям. Толуольный слой реакционной смеси промьвают, сушат и растворитель удаляют с полу-. чением в результате остатка, который ;перемешивают со смесью, состоящей из эфира и петролейного эфира (т.. кип. 40-60 С) и 16-водного раст.вора гидроокиси натрия. Органический

;.слой промьвают, сушат и выпаривают с получением в результате 1- f1-(4-хлор, фенил) -цикло бутип3-3-ме тилбутиламина

:, т. кип. 124-128 С.при 0,2 мм рт.ст.}, Первичный амин {102,7 r) и 98Хную муравьиную кислоту (310 мл) сме". шивают при охлаждении льдом и добав I ляют 37-40 -ный водный раствор форм- альдегида (123 мл) . Смесь:,нагревают до 90-100 C а течение 16 ч, а затем охлаждают и выливают в смесь,- состоящую из льда (500 г) и 16 н.водного

:раствора гидроокиси натрия (250 мл)..

Продукт экстрагируют эфиром и экстра-.

1461372 кты промывают, сушат выпариванием с получением в результате N,N-диметил-1-fl-(4-хлорфенил)-циклобутил1-3-метилбутиламина (т ° пл. 53-55 С).

Пример 3. Раствор 1-(3.хлор-5-метилфенил)-1-циклобутан-. карбонитрила (8,0 г), полученного, как в примере 1, в эфире (40 мл) добавляют к раствору бромпропилмаг- 10 ния, полученного реакцией I-бромпропана (6,7 r) и магния (1,3 r) в эфире (80 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч.

Две трети эфира выпаривают, а затем 15 о после охлаждения до 30 С добавляют раствор борогидрида натрия (3,5 r) в этаноле (150 мл). Смесь выдерживао ют при 50 С в течение 1 ч, а затем добавляют воду (50 мл) и потом 5 н. 20 соляную кислоту (50 мл) . Эфирный слой отделяют, сушат и выпаривают, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из пропан-2-ола, получая хлористо-водородный

1- Г1-(3-хлор-5-метилфенил)-циклобутил бутиламин (т. пл. 145-146 С).

Хлористо-водородную соль, полученную, как указано, встряхивают с эфи» ром и с 5 н.раствором гидрата окиси . 30 натрия, потом эфирный слой выпаривают, получая первичный амин, который превращают в хлористо-водородный

N,N-диметил-1- 1-(3-хлор-5-метилфе- .

Н ) циклобутил.1бУтиламин (т ° >> ° . : 35

148 С) аналогично примеру 2.

Пример 4. Раствор метилбромида (173 г) в эфире (800 мл) добавляют к перемешиваемой смеси, состоящей из магниевой стружки (45 г) 4О в безводном эфире в атмосфере азота.

Смесь перемешивают без применения внешнего нагревания в течение 30 мин ! а затем в атмосфере азота добавляют раствор, состоящий из 1-(3,4-дихлор" 45 фенил)-1-циклобутанкарбонитрила (140 г) в простом эфире (400 мл).

СМесь нагревают с обратным холодиль-.

;ником в течение 20 ч, при этом выпадает осадок, который затем отделяют фильтрацией, промывают и сушат. Твердый осадок перемешивают с этанолом (1000 мл) и борогидридом натрия (70,6 r) который добавляют порциями в атмосфере азота в течение 1 ч.

Полученную смесь перемешивают s тече ние 2 ч, а затем подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом. Объем смеси уменьшают примерно на половину выпариванием, а затем последовательно добавляют 12 н.раствор гидроокиси натрия (50 мл), воду и эфир. Полученную смесь затем фильтруют и отделяют слой простого эфира, который промывают и сушат. После удаления растворителя получают масло, которое очищают дистилляцией (134 — 138 С при

0,8 мм рт.ст.), получают 1-(1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил1-этиламин.

Пример 5. Раствор 3,4-дихлорбензилцианида (25 г) и 1,3-дибромпропана (153 мл) в сухом диме- . тилсульфоксиде (150 мл) добавляют по каплям в атмосфере азота.к перемешиваемой смеси, состоящей из гидрида натрия (7,5 r), диспергированного в минеральном масле (7,5 г) и диметилсульфоксиде (200 мл) при 30о

35 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляют по каплям пропан-2-ол (0,8 мл), а затем воду (110 мл).

СМесь фильтруют через твердую диатомовую землю типа целит и полученный твердый остаток промывают эфиром.

Слой эфира отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают. Получают 1-(3,4-дихлорфенил)-1-циклобутанкарбонитрил т. кип, 108-120 С при 0,15 мм рил (т. кип. 108 — 120 С при

0,15 мм рт.ст,), который отделяют дистилляцией.

Раствор 1-(3,4-дихлорфенил)-1-циклобутанкарбонитрила (70 г) в промьшцтенно прбизводимом метилированном спирте (200 мл) перемешивают с раствором гидроокиси натрия (3,7 г) в воде (5 мл) и добавляют по каплям

ЗОЖ-ный раствор перекиси водорода, Смесь нагревают до 50 С в течение

1 ч, а затем перемешивают с 107.-ным палладием, нанесенным на активированный уголь (0,5 r) в течение 1 ч.

СМесь фильтруют и выпаривают досуха с получением 1 †(3,4-дихлорфенил)-1-циклобутанкарбоксамида.

1-(3,4-Дихлорфенил)-,1-циклобутанкарбоксамид растворяют в диоксане (500 мл), добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (100 мл) и затем раствор нитрита натрия (35 r) в воде (80 мл). Смесь о нагревают до 85 — 95 С в течение

16 ч, а затем выливают в воду. Смесь экстрагируют эфиром и полученный экстракт повторно экстрагируют с по1461372 мощью водного раствора карбоната калия .. Основной экстракт промыв ают простым эфиром и подкисляют концентрированной хлористо-водородной кислотой с получением 1-(3,4-дихлорфенил)-1-циклобутанкарбоновой кислоты (т. пл. 120-121 С).

Раствор 1-(3,4-дихлорфенил)-l.-.,циклобутанкарбоновой кислоты (64 г) в тетрагидрофуране (780 мл) добавляют по каплям в атмосфере азота к пе ремешанной суспензии, состоящей из литий-алюмийийгидрида (5%) и тетрагидрофурана (95%). Смесь фильтруют через диатомовую землю типа целит и продукт экстрагируют в простом .эфйре.

После промывания водой и сушки эфир отгоняют с получением в результате

1- Г1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил3— метилового спирта (т. пл. 60-62 С).

Раствор 1- Г1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил)метилового спирта (64 r) в пиридине (47 мл) добавляют по капJIHM к раствору пара-толуолсульфонилхлорида (54,4 г) в пиридипе (91 r) при охлаждении льдом. В результате реакции температура повьш ается до комнатной и остается на таком уровне в течение 18 ч. В результате выливания реакционной смеси в смесь, состоящую из льда и концентрированной хлористо-водородной кислоты, получают в виде осадка l-fl-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил1метил-пара-толуолсульфонат с т. пл. 99-100 С. .Раствор 1- 1-(3,4-дихлорфенил).-циклобутил1метил-пара-толуолсульфоната (116,5 r) и цианида натрия (18,2 г) в диметилсульфоксиде (400 мл) нагревают на паровой бане в течение

18 ч. Смесь затем выливают в воду и, экстрагируют эфиром. После промыва ния и сушки эфир выпаривают с полунением н результате твердого остатка, представляющего собой 2- Г1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил)-ацетонитрил.

Раствор 2-El (3,4-дихлорфенил)—

-циклобутил1 ацетонитрила (23 r) в сухом эфире (50 мл) добавляют к раствору бромэтилмагния, полученного путем добавления по каплям бромистого этила (15,83 г) в безводном эфире . (80 мл) к перемешиваемой смеси магниевых стружек (3,53 r) Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин и перемешивают без дополнительного нагревания в течение

16 ч, а затем с обратным холодильни10

55 ком в течение еще 2 ч. Фильтрованием собирают бромистый 1-1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил-2-бутаниминмагний и образец твердого вещества (примерно 1 r) добавляют к раствору борогидрида натрия (3 г) в диэтиленгликольдиметиловом простом эфире (30 мл}. Смесь перемешивают при 45 С

Ь в течение 90 мин. Реакционную смесь экстрагируют 5 н.соляной кислотой.

Водную фазу подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт суUIGT и в него пропускают газообразный хлористый водород, чтобы осадить хлорйсто-водородный 1 — $E1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил)метил)-пропиламин (т. пл. 223-224 С) °

Пример 6. Используя анало-. гичную методику, за исключением того, что восстановление с помощью борогидрида натрия осуществлялось в ме-. таноле, получают 2-11-(4-хлор-3-трифторметил)-циклобутил)-1-метилэтиламин гидрохлорид, имеющий т. пл.

178-182 С.

Пример 7. Раствор 1-(3,4-дихлорфенил) -1-циклобутанкарбонитрила (21,1 г).полученного в соответствии с методикой, аналогичной при-. меру 5, в простом эфире (50 мл) добавляют к раствору пропилмагнийбромида, полученному путем добавления раствора пропилбромида (17,6 r) в простом эфире (25 мл) к перемешиваемой смеси, состоящей из магниевой стружки (3,4 г) и простого эфира (50 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем простой эфир-растворитель заменяют толуолом (75 мл). Реакционную смесь затем нагревают до 105-110 С в течение 1 ч и после охлаждения до о

25 С к реакционной смеси добавляют суспензию борогидрида натрия (8 г) в этаноле (400 мл), и смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, добавляют воду (200 мл) и затем подкисляют 5 н. соляной кислотой. Добавляют водный раствор гидроокиси натрия и органические растворители выпаривают.

Остаток охлаждают и экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт промываюг, сушат, а затем через него пропускают газообразный хлористый водород. Далее экстракт выпари" вают досуха с получением в результа1461372

10 те 1-1".1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил1бутиламин гидрохлорида с т. пл.

200-201 С.

Пример 8. Из изобутилбромида (16,44 г) и магниевой стружки. .(2,88 г) в простом эфире (55 мл) получают эфирный раствор изобутилмагнийбромида. Простой эфир удаляют дистилляцией и одновременно добавляют раствор 1-(4-метоксифенил)-1-циклобутанкарбонитрила (15 r), полученного в соответствии с методикой, аналогичной указанной в примере 1, при получении 1-(4-хлорфенил)-1-цик- 15 лобутанкарбонитрила, в толуоле (60 мл). Смесь нагревают на паровой бане в течение 16 ч. После охлаждения медленно добавляют к этой смеси толуол (60 мл) и суспензию борогид- 20 рида натрия (4,79 r) в этаноле (125 мл). Температура смеси повышается до 70 С во время добавления о указанных компонентов, смесь нагревают с обратным холодильником в тече- 25 ние 90 мин; Этанол выпаривают. После охлаждения добавляют воду (10 мл) по каплям, а з атем смесь, со стоящую из концентрированной соляной кислоты (32 мл) и воды (32 мл), и полу- . 30 ченную смесь перемешивают в течение ч. Органическую фазу этой смеси промывают водным раствором гидроокиси натрия, сушат и растворитель удаляют выпариванием. Остаток перегоняют с получением 1- 1-(4-метоксифенил)-циклобутил1-3-метилбутиламина с т. кип. 124-127оС при 0,2 мм рт.ст.

Пример 9. 1-(4-Бромфенил)-циклобутил (циклопропил)метиламин 40 с т. кип. 136-140 C при 0,1 мм рт.ст. получают по указанной методике за исключением того, что продукт отделяют от водной фазы реакционной смеси.

Пример 10. Эфирный раствор бутилмагнийбромида получают из бутилбромида (6,25 r), магниевой стружки (1,135 г) и простого,эфира (10 мл). Простой эфир затем удаляют выпариванием и заменяют сухим толуолом (20 мл), добавляют раствор, состоящий из 1- (4-хлорфенил) -1-циклобутанкарбонитрила (6,13 r) в сухом толуоле (5 мл). Смесь перемешивают и нагревают на паровой бане в течение

18 ч, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно до- бавляют суспензию, состоящую из борогидрида натрия (1,89 r) в абсолютном спирте (50 мл) .Во время добавления температура реакции увеличивалась от, 30 до 65 С, после чего смесь осторожно нагревают с обратным холодипьником в течение 2 ч 30 мин, отгоняют спирт и остаток охлаждают, причем в это время по каплям добавляют смесь, состоящую из концентрированной соляной кислоты (12,5 мл) и воды (12,5мл).

После перемешивания в течение 30 мин слой толуола отделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Далее толуольную фазу и фазу простого эфира соединяют вместе, промывают водой и подщелачивают. Продукт экстрагируют простым эфиром и экстракты пройивают водой, сушат и выпаривают с doлучением в результате 1-(1-(4-хлорфенил)-циклобутил)пентипамина.

1 †(1 †(4-Хлорфенил)-циклобутил)пентипамин превращают в N,N-диметил-lwt.1-(4-хлорфенил)=циклобутил)пентиламин гидрохлорид с т. пл. 182-184 С, в результате реакции между указанным амином, формальдегидом и муравьиной кислотой в соответствии с методикой, указанной в примере 2.

Пример 11. Раствор 1-(3-хлор-4-метилфенил)-1-циклобутанкарбонитрила (7,4 r) в сухом эфире (400 мл) добавляют по каплям к перемешанному раствору пропилмагнЖбро.мида, полученному путем добавления пропилбромнда (6,2 r) в сухом эфире (10 мл) к магниевой стружке (1,2 r) в сухом эфире (80 мл) при комнатной температуре. Растворитель заменяют безводным толуолом и смесь нагревают на паровой бане в течение 2 ч. Растворитель далее выпаривают в вакууме до маленького объема и добавляют этанол (50 мл). Перемешиваемую смесь обрабатывают суспензией,, состоящей из борогидрида натрия (3,22 г).в абсолютном этаноле (100 мл),при комнатной температуре. Смесь нагревают до

50 С в течение 1 ч, затем охлаждают, обрабатывают водой (30 мл) и 5 н.соляной кислотой (30 мл) . Полученный раствор экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают до получения масла-. Это масло сушат путем повторной азеотропной дистилляции с пропан-2-олом с получением в результате 1-1 1-(3-хлор-4-метилфе- нил)-циклобутил)бутиламин гидрохлорида, имеющего т. пл. свыше 300 С, который превращают в N N-диметил-1ll 146137

I — Г1- (3-хлор-4-ме тилфенил) -циклобутип) бутиламин гидрохлорид, имеющий т. пл.

225-226 С, при реакции укаэанного гидрохлорида с формальдегидом и му5 равьиной кислотой в соответствии с методикой, аналогичной указанной в примере 2.

Пример 12. Метилмагнийбромид получают в результате барботирования газообразного.метилбромида через перемешанную смесь, состоящую из магниевой стружки (0,65 г) в сухом эфире (15 мл). Как только все количество магния растворится, получен- 15 ную смесь вместе с 1-(2-нафтил)-1"циклобутанкарбонитрилом (3,9 F) в безводном простом эфире 1,50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Протекание этой реакции 20 контролируют с использованием хроматографирования в тонком слое. С целью завершения реакции добавляют дополнительное количество метилмагнийбромида, полученного из газооб- 1 25 разного метипбромида, магния (0,65 г) в сухом эфире (20 мл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют раствор боргидрида натрия (3 г) в абсо-.. 30 лютном этаиоле (150 мл) и смесь на гревают с обратным холодильником 3 ч.

После охлаждения добавляют воду и соляную кислоту, а зтанол удаляют выпариванием. Остаток пРомывают про- 35 стым эфиром и подщелачивают. Получен- ный основной раствор экстрагируют простым эфиром и экстракт сушат. Газообразный хлористый водород пропускают через высушенный экстракт, пос- .Щ ле выпаривания получают 1-El-(2-нафтил)-циклобутил)этиламин гидрохлорид,,имеющий т. пл. 208-212 C.

Пример 13. Изобутилмагнийбромид получают добавлением по каплям изобутилбромида (15,34 г) в сухом эфире (20 мп) к перемешиваемой смеси, состоящей из магниевой стружки (2,9 r) в сухом эфире (20 мл).

После того, как все количество магния растворится, к полученной смеси добавляют раствор, состоящий из

1-(4-фторфенил)-1-циклобутанкарбонитрила (14,0 г) в сухом простом эфире (20 мл). Эфир удаляют вынариванием и одновременно заменяют его сухим толуолам (50 мл) до тех пор, пока температура не становится равной

110 С. Полученную смесь перемешивают,.

12 при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем добавляют раствор борогидрида натрия (5,0,т) в абсолютном этаноле (200 мл) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.

После охлаждения смеси к ней добавляют воду (50 мл) и раствор подкисляют 5 н.соляной кислотой. Избыточное количество этанола удаляют выпариванием. Полученный раствор зкстрагируют простым эфиром, экстракт затем промывают и сушат. Далее газообразный хлористый водород пропускают через экстракт, который выпаривают

I досуха с получением в результате твердого продукта, который после кристаллизации из петролейного эфира имеет т ° кип. 60-80 С и является 1— (1-(4-фторфенил)-циклобутил-3-метилбутиламнн гидрохлоридом, имеющим температуру плавления 203-210 С.

Пример 14. Раствор, состоящий из изобутилбромида (3,16 г) в сухом простом эфире (20 мл), добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии, состоящей из магниевой стружки (554 мг) в сухом эфире(20мл) в атмосфере азота. Перемешивают в течение 30 мин. Простой эфир удаляют дистилляцией и при этом добавляют по каплям сухой толуол (30 мл), затем добавляют по каплям в течение 30 мин раствор, состоящий из 1-(4-бифенилил)

-1-циклобутанкарбонитрила (5,.0 r) в сухом толуоле (50 мл). После окончания добавления реакционную смесь перемешиваю и нагревают на паровой о бане (до 90 С) в течение 68 ч. Смесь охлаждают до 30 С и частями добавляют раствор, состоящий из борогидрида натрия (1,2 г) в абсолютном этаноле (60 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч без нагревания после достижения температуры, равной

70dC, и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждают до 10 С добавляют по каплям воду (10 мл) и смесь оставляют стоять на ночь. После охлаждения до

10 С при перемешивании добавляют по

d каплям концентрированную соляную кислоФу. Толуольный слой отделяют, водный слой экстрагируют простым эфиром.

Затем органический слой соединяют, промывают водой и сушат. Сухой экстракт концентрируют с получением в результате масла оранжевого цвета, 30

40

13 146 которое перемешивают со смесью, состоящей .из простого, эфира (100 мл), простого петролейного эфира (100 мл), о имеющего т. кип. 40" 60 С и 5 н.раствора гидроокиси натрия (100 мл), в течение 1 ч. Слой простого эфира отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром. Эфирные слои соединяют, промывают водой и сушат. В результате удаления, растворителя получают твердый остаток кремового цвета, который дистиллируют при 174178 С и давлении 0 5 мм рт ° ст. В результате получают фракцию, которую растворяют в 50 мл простого эфира и добавляют к раствору, состоящему из маленковой кислоты. (1,31 г, 0,011 моль) в простом эфире (100 мл), Раствор охлаждают с получением в ре. зультате твердого продукта, который отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат в вакууме. В результате получают 1- l1-(4-бифенилил)-циклобутил1-3-метилбутиламин малеат, имеющий т. пл. 135-138 С.

Пример f5. Раствор изобутипмагнийбромида получают из изобутилбромида (12,95 r), магния (2,3 r) и сухого простого эфира (50 мл). Добавляют по каплям раствор, состоя= щий из 1-(2-нафтил)-1-циклобутанкарбонитрнла (13,05 r ) в сухом толуоле (30 мл), и при этом одновременно отгоняют простой эфир. Полученную смесь перемешивают при 95 С в тече- . о ние 18 ч, охлаждают до комнатной температуры, а затем медленно добавляют суспензию, состоящую из борогидрида натрия (4,0 г) в абсолютном этаноле (125 мл) . После завершения добавления полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч.

После отстаивания при комнатной температуре в течение 2 ч этанол удаляют выпариванием и остаток охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют по каплям смесь, состоящую из концентрированной соляной кислоты (50 мл) и воды (50 мл), и полученный продукт экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты соединяют, охлаждают на льду и подщелачивают

16 н.раствором гидроокиси натрия. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром. Экстракты соединяют с отделенным органическим слоем. промывают водой, сушат и выпаривают с получением масла, которое перего1372 14 няют при 143 — 160 С и давлении

0,4 мм рт.ст.

Газообразный хлористый водород барботируют через раствор, состоящий из 3 г масла в сухом простом эфире.

Растворитель удаляют выпариванием с получением белого твердого продукта, который растворяют в воде, а затем

10 добавляют концентрированную соляную кислоту. Твердый осадок, который кристаллизуется при охлаждении собираЬ ют и сушат в вакууме при 60 С. Выход

2,7 г. Этот продукт перекристаллизо15- вывают из бензина, имеющего т. кип.

60-80 С,с использованием горячей фильтрации, что позволяет получить

1- 11- (2-нафтил) -циклобутил1-3-метилбутиламин гидрохлорид, имеющий т. пл.

Cr

20 (разложения), 120 С и размягчающийся при 105 С.

Пример 16. Раствор изобутилмагнийбромида получают из изобутилбромида (21, 78 г), магниевой

25 стружки (3,9 г) и сухого простого эфира (30 мл). Эфир отгоняют дистилляцией и одновременно заменяют его толуолом (100 мл) до тех пор, пока температура в верхней части аппарата не становится 106 С. Раствор 1-(4-бромфенил)-1-циклобутанкарбонитрила (25 г) в сухом толуоле (20 мл) к горячей смеси. Полученную таким образом смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником 1,5 ч. затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют медленно сус" пензию борогидрида натрия (б,б r) в абсолютном этаноле (170 мл) и полученную смесь выдерживают в атмосфере азота в течение 2 дней, а затем на -: гревают с обратным холодильником в течение 2 ч, смесь охлаждают и к ней добавляют по каплям смесь, состоящую из концентрированной соляной, кислоты (50 мл) и воды (50 мл), а этанол удаляют дистилляцией. После охлаждения слои разделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Экстракты срединяют с отделенной толуольной фазой, охлаждают в ледяной воде и перемешивают вместе с 16 н.раствором гидроокиси натрия. Слои отделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Все органические фазы соединяют, промывают водой, сушат и выпаривают с получением в результате масла желтого цвета, которое очищают перегонкой при 133 — 139 С и давлении

1 46137 2

0,2 мм рт.ст.> в результате получают фракцию, которую растворяют в 200 мл простого эфира. Через этот раствор барботируют сухой газообразный хлоS ристый водород. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме с получением белой пены, которую сушат азеотропной дистилляцией с пропан-2-олом.

Полученный остаток растирают вместе 10 с незначительным количеством простого сухого эфира и получают бесцветный твердый продукт, который растворяют в горячей воде. Раствор выпаривают до незначительного объема и рх- 15 лаждают на льду с получением в результате 1"(2- 4-бромфеннл -циклобутил)-3-метилбутиламин гидрохлорида, имеющего т. пл. 185-192 С.

Hp и м е р 17. Раствор, состоящИй из изобутилбромида (29,45 r) в . простом эфире (30 мл),, добавляют к перемешиваемой смеси, состоящей из магкия (5,15 г) и простого эфира (20.мл). Спустя 1 ч добавляют раствор, состоящий из 1-(3,4-дихлорфенил) -1-циклобутанкарбонитрила (35, 8 r) в простом эфире (30 ип). Эфир заменяют толуолом (100 мл) и полученную 30 таким образом смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.

Далее добавляют пропан-2-ол (20 мл), а затем суспензво, состоящую из борогидрида натрия (6 г) в пропан-2- 35

-оле (125 мл), и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Далее добавляют воду, а затем избыточное количество. соляной

KHcJIoTbt ВОДный слой промывают ро- 40 стьа эфиром. Эфирные вытяжки и орга-. ническую фазу соединяют вместе, су-" шат и растворитель удаляют выпари" ванием. Остаток помещают в простой эфир и полученный раствор фильтруют. 45

После удаления простого эфира выпариванием получают остаток, который экстрагируют петролейным эфиром, имеющим т. кип. 40-60 С. После удаления растворителя получают твердый материал палево-желгого цвета, который растворяют в разбавленном растворе гкдроокиси натрия. Водный раствор. подвергают экстрагированию простым эфиром и экстракт смешивают с . эфир" 55

:ным раствором малеиновой кислоты. В

;результате получают 1-1".1-(3.,4-дихлор- . фенил)-циклобутил)-3-метилбутиламин малеат, имеющий т. пл. 153-154 С.

Соединения, полученные предлагаемым способом, обладают антидепрессивной активностью, которую определяют следующим образом.

Самцов мышей штамма Чарльз Ривер

CDI весом 18-30 r разделяют на группы по пять мьппей и нм дают досыта корм и воду. Через 5 ч измеряют орально температуру тела каждой мыши. >1ьппам вводят внутрибрюшинно резерпин (5 мг/кг) в растворе в деионизованной воде, содержащей аокорбиновую кислоту (50 мг/кг),Количество инжектированной жидкости 10 мг/кг живого веса. Через 9 ч после начала опыта кормление прекращают, но воду продолжают давать досыта. Через 24 ч после начала опыта измеряют температуру у мьппей и мьппам дают исследуемое соединение, суспендированное в 0,25Х-ном растворе оксиэтилцеллюлозы в деионизованной воде при объеме дозы 10 мл/кг живого веса. Через 3 ч снова измеряют температуру у мышей. Затем рассчитывают процент восстановления вызванного резерпином снижения температуры тела.

Рассчитывают среднее значение для каждой группы из пяти мьппей при pas личных дозах, чтобы оценить значение средней дозы, которое вызывает 507ное восстановление (ED 0). Все соединения дают значения EDg около

30 мг/кг, при этих значениях какихлибо признаков токсичности не отмечено.

Известное .соединение 1-фенил-2-аминоциклолропан, обладающее также антидепрессивной активностью, одновременно действует в качестве тираминазного ингибитора (МАОИ), что приводит к побочным эффектам и невозможности использования этого соединения для лечения больных, находящихся в угнетенном Состоянии.:

Предлагаемые соединения не обладают тираминазной ингибирующей активностью, Формула изобретения

Способ получения (1-арилциклобутил)-алкиламинов общей формулы .R) CHR<(CHRIS)gNHg

Ь

1 где и 0 или 1, причем, когда n= О, 1461 3

18 вом Гриньяра формулы К МяВг или

R

„ Q4

10 где R<, R» R< и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реактиСоставитель Л. Иоффе

Редактор О. Юрковецкая Техред Л.Олийнык Корректор В. Гирняк

Заказ 548/59 . Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35 ° Раушская наб, д. 4!5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина„101

17

R1 — С1-С -алкил, С -циклоалкил или фенил; когда п 1, R1 — водород;

R и R< вместе с фенильным кольцом образуют 4-хлорфенил, 3-хлор-5-метипфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлорвЂ.З-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-бромфенип, З-хлор-4-метилфенип, 2-нафтил, 4-фторфенил или 4-бифени.-,, лип;

R - С -С -алкил

Й 1 2

У ипи их фармакологически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и Й с я тем, что карбонитрип формулы где Z - радикал формулы CR 1QigBr

1 или СНК СК ™1 Вг, где R< Кэ, Ry н

R< имеют указанные значения, которое восстанавливают с помощью боргидрида натрия в растворителе, таком, как этанол, метанол или диэтиленгликольдиметиловый эфир, и вьг деляют целевой продукт в свободном виде или в виде фармакологически приемлемой соли.