Способ получения производных аминокислоты

 

Изобретение относится к амидам, в частности к получению производных аминокислоты фор-лы I R,-CH(SR )-СО- Ш-СН(СН5)-СО-А, где R, - водород, бензил, фенилэтил, R - водород, ацетил , бензоил, 4-хлор-З-сульфамоилбензоил, пивалоил, пивалоилоксиметил, А - присоединенный пептидной связью через азот прелин, пивалоилоксиметилпролин, фенилаланилпролин, валинпролин, пролинпролин, 4-карбокситиазолидин-З-ил, 7-карбокси-4,5,6,7-титрагидротиено 2 ,3-с пиридин-6-ил, 4-карбокси-4,5,6,7-тетрагидротиено 2,3-с1 пиридин-5-ил, N-циклопентилглицин,

ф ф . Qrr%ir: сОюз сОВетсних

--=, Ф ф .":=, col34Aë cTè÷êcH„

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОЯИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3947354/23-04 (22) 02.09.85 (31) Р 3432307.4 (32) 03.09.84 .(33) РЕ (46) 23.03.89. Бюл. М 11 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DE) (72) Отто Росс, Вальтер Лезель, Герд йнорренберг, Ингрид Видеманн, Вольфрам Гайда и Вольфганг Хефке (DE) (53) 547,269.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — M.

Химия, 1968, с.584. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ1 ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОКИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к амидам, в частности к получению производных . аминокислоты фор-лы I R, LÍ($R )-CONH-СН(СН )-СО-А, где Rr — водород, бензил, фенилэтил, Rg — водород, ацетил, бензоил, 4-хлор-3-сульфамоилбензоил, пивалоил, пивалоилоксиметил, А - присоединенный пептидной связью через азот пролин, гивалоилоксиметилпролин, фенилаланилпролин, валинпролин, пролинпролин, 4-карбокситиазолидин-3-ил, 7-карбокси-4,5,6,7-титраИзобретение относится к способу получения новых производных аминокислоты формулы (51) 4 С 07 С 149/23, С 07 К 5/06

// А 61 K 31/195 гидро тиено (2, 3-с) пиридин — б-ил, 4-карбокси-4,5,6, 7-тетрагидротиено (?,3-с1 пиридин-5-ил, N-циклопентилглицин, (5 †мет-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил)пролин, (4-пивалоилоксиметилоксикарбонил)тиазолидин-3-ил, б-карбокси-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) i пиридин-5-ил, 6-(пивалоилоксиметилоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-cjпиридин-"- èë, 4-оксипролин, 4-оксопролин, 4,4-этан-1,2-диилдитиопролин или 4,4-диметоксипролин, которые обладают способностью снижать кровяное давление, Цель изобретения разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение их ведут из соединения фор-лы К,-СНВг-СО-NH-СН(СН )СО-А, где R и А — указано выше, причем карбоксильная группа радикала

А защищена низшим алкиловым эфиром и меркаптана фор-лы Н$ -К, где К указано выше. Процесс ведут с последующим снятием защитной группы и выделением целевого продукта или переведением соединения формулы I где

Rz — ацетил, в соединение фор-лы Х, где R - водород, табл.

z где R — водород, бензил, фенилэтил;

R< — водород, ацетил, бензоил, 4-хлор-3-сульфамоилбензоил, пивалоил, пивалоилоксиметил;

А — присоединенный пептидной связью через азот пролин, 1468411 пивалоилок симетилпролин,фенилаланилпролин, валинпролин, пролинпролин„ 4-карбокситиазолидин-3-ил, 7-карбокси-4,5,6,7 -тетрагидротиено (2., 3- сj пг. ридин- 6-ил, 4-карбокси-4,5,6,7-тетрагидpoтиено Г2,3-с)пиридин-5-ил, я-циклопентилглицин, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил-метил)пролин, 14-пивалоилоксиметилоксикарбонил}тиазолидин-3-ил, 6-карбокси4,5,6,7-тетрагидротиено; (3,2-с1пиридигг-5-ил, 6 (пивалоилоксиметилоксикарбонил)-,,5,6,7-тетрагидротиено 1ГЗ, 2-с) пиридин-5-ил, 4-оксипролин 4-ок сопролиь 20

4,4-этан-1,2-диилдитиопролин или 4,4-диметоксипролин„ обладагощие способностью снижать кровяное давление, Целью изобретения является разра- ?5 ботка способа получения новых производных амийокислоты формулы (I)„ которые бы обладали лучшей активностью, снижающей кровяное давление, чем известное соединение энальаприл-(1-IN 30

f(S)-1-фенилпропил) -Z-аланил) -Х-пролин) .

Пример 1. N- (11-(3-Фенил-2-5меркаптопропано ил)-Б-аланил1-8-пролин.

I,.

Раствор 5,33 " (?О ммоль) тиолуксусной кислоты в 150 мл безводного простого эфира перемешивают в атмосфере азота и при охлаждении льдом с 7,1 r (70 ммолей) триэтиламина и затем, перемешивая, добавляют каплями к раствору 15,9 r (35 ммолей) сложного трет-бутилового эфира N-IN(3-фенил-?-R-бромпропаноил)-S-аланил S-пролина в 75 мл безводного простого эфира. Затем кипятят еще в течение 90 мин с обратным холодильником, фильтруют предварительно охлажденный раствор и промывают разбавленным раствором KHSO и NaHCO>, водой и насыщенным раствором NaC1 .. После сушки над NgS0 отгоняют растворитель и хроматографируют маслянистый остаток (16 4 г) на силикагеле (растУ

55 воритель — этилацетат : н-гексан 2:1)

13,1 г (=83,47. от теории)сложного ацетилмеркапто-трет-бутилового эфира получают в качестве бесцветного вязкого масла, R<=0,41 (этилацетат : игексан 2:1, силикагель).

Для омыления сложноrn трет-бутилового эфира раствор 13 1 г (29,2 ммоля) этого сложного эфира в

65 мл анизола и 130 мл трифторуксусной кислоты перемешгпзают в течение

2 ч при комнатной температуре. Затем сгущают в вакууме и остаток растворяют три раза в 100 мл ацетона и затем три раза s 100 мл хлороформа, после чего упаривают под вакуумом.

Остаток растворяют в дихпорметане и экстрагируют два раза насыщенным раствором NaHCO . Соединенные растворы

NaHCO> промывают дихлорметаном, нодкисляют водную фазу концентрирован- ° ной НС1 и экстрагируют дихлорметаном.

Раствор дихлорметана последовательно промывают водой и насыщенным раствором NaCl., сушат над NgSO< и упарива з ют под вакуумом.

l0 6 г (92,SX от теории) свободной кислоты N-(И-(3-фенил-Z-$-ацетилмеркантопропаноил)-S-аланил -S-пролина выделяют в виде затвердевшей пены, К =О,6 (хлороформ:метанол:ледяная уксусная кислота 90:10:5, силикагель).

Для омыления сложного эфира ти- . ололуксусной кислоты к 10,6 г (27 ммоль) N-(И-(3-фенил-2-8-ацетилмеркаптопропаноил)-S-аланил1-Б-пролина в атмосфере N при перемешивании добавляют 250 мл Н О и 22 мл

5 н.NaOH. Раствор отстаивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре.

Затем добавляют 10 мл 5 í.NaOH и продолжают перемешивание при той же -.åìпературе в течение 1,5 ч. Водный раствор два раза промывают дихлорметаном, подкисляют полуконцечтрированной хлорводородной кислотой и экстрагируют три раза дихлорметаном.

Органическую фазу промывают насыщенным раствсфом NaCl сушат над NgSO< и упаривают, 9,2 г (97,2/ теории) указанного соединения выделяют в виде затвердевшей пены, R<--0,6 (хлороформ:метанол: ледяная уксусная кислота 90:10:S силикагель).

Данные Н вЂ” ЯМР (CD, ОД), P: 1, 31 (д„1= 7 Гц, ЗН, СН "СН -); 1,803,41 (м, 4Н, пролин-СН СН ); 3,16 (мр 2Нр фенил СН -СН); 3,43-3989 (и, ЗН, пролин-NCH, фенил-СН -СН);

4,41 (м, IH, пролин aCH); 4,61 (м, !

4684!!

1Н С11 -! .!1-) 7 24 и Ч1 арил-Н

SH, NH, СООН в холостом пике растворителя.

Исходные соединения получают следующим образам, 3-Фенил-2-К-бромпрапионовая киалота.

51,2 г (0,31 R-фениланилина последовательно смешивают с 620 мл

2,5 н.Н БО! и 125 r KBr (1,05 моль) при перемешивании. После охлаждения о раствора до 0 С подают порциями в течение 80 32,75 r (0,475 моль)

NaNO и продолжают перемешивать в те2 чение 1 ч при комнатной температуре. . Получаему!о эмульсию три раза экстрагируют 200 мл простого эфира, промывают органическую фазу водой и насыщенным растворам хлористого натрия, сушат над MgS04 и отгоняют простой эфир. Маслянистый остаток (63 r) очищают хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата и н-гексана (2:1) в качестве элюента. 45,.1 г упомянутого соединения получают в виде красноватого масла.

N-(3-Фенил-2-R-бромпрапаноифБалан ин

К раствору 22,9 г (0,1 моль) 3-фенил-2-R-брампропионавай кислоты, !

3,9 г (0,1 моль) гидрохлорица сложного метилового эфира S-аланина и

10 г (О, 1 моль) триэтиламина в 500 мл безводного дихлорметана добавляют о ,при перемешивании и температуре О С

20,6 г (О, I моль) N,N -дициклогексил,карбодиимида, далее перемешивают в о течение 15 мин при О С и затем в течение ночи при комнатной температуре.

После отсасывания и отганки растворителя остаток растворяют в этилацета" те и фильтруют после охлаждения.Раствор этилацетата затем последовательно промывают разбавленным раствором

КНБО4, насыщенным раствором NaHCO, водок, насыщенным раствором NaC1 и сушат над МдБ04 .

После атгонки сложного этилового эфира уксусной кислоты маслянистый остаток (29,9 г) храматографируют на. силикагеле (н-гексан:этилацетат 2:1) и получают при этом 23,9 г (76Х теори) 76 ммаль вышеприведенного соединения в виде сложного метилового эфира.

- Для амыления растворяют в 150 мл о метанола, охлаждают ца 0 С и добавляют при перемешивании 80 мл 1 н.1!аОН растваритель отгоняют под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в

3Q этилацетате и отстаивают некоторое время на холоде. После павтарногс отсаывания последовательно промывают разбавленным растворам KhSO, насыщенным раствором ИаНСО, водой и

35 насыщенным раствором Na01 и после высушивания над МАМБО растворитель ат" гоняют пад вакуумом. Масляни,".тый остаток (24,2 r) хроматографируют на силикагеле (растворитель — этилаце4Q тат : н-гексан 2:1).

15,9 г (59,IZ теории) указанного соединения получают в виде бесцветного, вязкого масла. Е =0,45 (этилацетат:гексан 2:1, сил>жагель), 4 Раствор 2,29 г (10 ммаль) 3-фенил2-S-брам-пропионавой кислоты, 2,78 r (10 !моль) гидрохларида сложного трет-бутиловаго эфира S-аланил-S-п1.-.олина и 1 r (10 ммоль) триэтиламина бб растворяют в 100 мл безводного дихлорметана и при перемешивании и охо лаждении (О С) смешивают с 2,06 г (10 ммоль) N,N -цициклогексилкарбодиимида. Перемешивают в течение ночи

55 при комнатной температуре, охлаждают и отсасывают от выпавшей дициклогексилмочевины. Растворитель отгоняют под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в этилацетате, охлаждают, а l0

25 (80 ммоль) . После перемешивання !.. течение 3 ; при комнатной темпе р. тург упаривают пад вакуумом, остаток разбавллют водой и три раза экстрагируют цихларметаном, После удаления растворенного в водной фазе днхлорметана под вакуумом подкисллют концентрированной хларводороднай кислотой и фильтруют Выпавшие кристаллы, Выход. 17,8 г (787. теории, указанного соециненпя с т.пл. 15б-157 С.

К„=0,7 (хлороформ .метанол, ледяная уксусная кислота 90:10:5, силикагель).

Сложный трет-бутилавь!й эфир N-1 И(3-фенил-2-R-бромпропаноил)-S-аланил) -S-пролина °

1 7, 8 r (59, 3 ммаль) N-(3-Фенил-2R-бромпрапаноил)-S-аланина и 10,1 r (59 „3 ммоль) сложного трет-бутилового эфира S-пралина растворяют в

250 мл безводного днхлорметана и сме.-. шивают при перемешивании и охлаждении (0 Ñ) с 12,2 г (59,2 г мчаль) !

N,N --дициклогексилмочевины. После отсасывания дициклогексилмачевины! 4684 удаляют от нерастворимого к<>ипонента фильтрацией и последовательно spo мывают разбавленным растворе>M KHSO>, насыщенным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором NaC1. После

5 высушивания над МДЯОд отгоняют растворитель и получают 4,3 г (94,8 . теории) бесцветного вязкого масла.

Пример 2. N-(Й-(3-вменил-2-Sмеркаптопропаноил) — S-аланил)-S-пролил-S-фенилаланин.

К раствору 815 мг (10,7 миоль) тиолуксусной кислоты в 35 мл безводного простого эфира медленно добав- 15 ляют в атмосфере N< при охлаждении

" льдом и переиешивании 1,08 r (10,7 ммоль) т,>иэтиламина. Затеи к этому раствору добавляют каплями 3 r (5,37 ммоль) сложного метилового эфи- 20 ра N-)N-(3-фенил-2-R-бромпропаноил)S-аланил)-S-пролил-S-фенилаланина в

20 ил безводного дихлорметана и кипятят в течение 90 мин с обратным холодильником. После охлаждения отса- 25 сывают и полученный при фильтрации остаток растворяют в дихлорметане.

Промывают насыщенным раствором NaHCO>

31 разбавленным раствором KHSO4, водой и насыщенным раствором NaC1. После ЗО высушивания над MgSOq отгоняют растворитель и получают 3,3 г твердого остатка. После перекристаллизации из этилацетата получают 2,03 г (68 теории) укаэанного сложного метилового эфира с точкой плавления 157-158 С и значением R 0,13 (этилацетат:нгексан 2:1, сйЛикагель) .

Для омыления к суспензии 2 г (3,6 ммоль) приведенного сложного метилового эфира меркаптоацетила в

50 мл метанола и 20 мл воды добавляют при перемешивании в атмосфере Н

6 мл 5 н; NaOH и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 2 мл 5 í.НаОН и еще раз перемешивают в течение 1,5 ч.

Иетанол упаривают под вакуумом, остаток разбавляют водой и промывают два раза дихлорметаном, 50

Водную фазу подкисляют разбавленным раствором хлорводородной кислоты и экстрагируют три раза дихлорметаном. Затем органическую фазу промывают насыщенным раствором NaC1, cymaT над И880 и упаривают под вакуумом.

lI 7 T (94,9% теории) целевого продукта получают в виде затвердев11 8 шей пены. R = 0,48 хл»роформ:метанол .ледяная уксусная кислота 90: 10: 5, силикагель) .

Данные H-ЯМР (СОС1 ),E: 1,05 (д, ?=7 Гц» 3Н» C1I> СН -); 2, 08 (д, — 10 Г ц, I H, 5H); 1,59 2 25 (и, 4Н, пролин -СН -СН ); 2,84-3,93 (м, 7Н, пролин-NCH, фенил -gj -СН-, СО0Н ! фенил -СН -СН ); 4,46-4,99 (м, ЗН, пролин»L СН, СН -СН-, фенил -СН -CHг

СООН 7, 24 (м, 12Н, арил -Н, NH, COOH); 7,25 (д» I=8 Г1, NH) .

Исходное соединение N-14-(3-фенил-2-R-бромпропаноил)-S-аланил1-Sпропил-S-фенилаланин получают следующим образом.

К раствору 2,8 г (7 ммоль) N-(Ы(3-фенил-2-R-бромпропаноил)-S-аланил)-S-пролина, 1,5 г (7 ммоль) гидрохлорида сложного метилового эфира

S-фенилаланина и 708 мг (7 ммоль) триэтиламина в 50 мл безводного дихлорметана добавляют при перемешивании и температуре 0 С 1,44 r (7 ммоль1

N,N -дицикло гексилкарбодиимида, перемешивают в течение 15 мин при 0 С, а затем — в течение ночи при комнатной температуре. Фильтруют, отгоняют растворитель под вакуумом и растворяют остаток в этилацетате. Затем раствор охлаждают, снова фильтруют и последовательно промывают разбавленным раствором KHSO, насыщенным раствором NaHCO » водой, насыщенным раствором NaC1. Высушивают над NgSO и растворитель отгоняют под вакуумом. ./

Остаток (4 г) перекристаллизовывают из этилацетата. Выход . 3 г (76,7 теории). R =0,37 (этилацетат:н-гексан 2:1, силикагель).

Пример 3. N-(И-(3-Фенил-. 2-Sбензоилмеркаптопропаноил)-S-аланил)S-пролин.

К раствору 2,1 г (15,4 ммоль) тиолбензойной кислоты в 50 мл безводного простого эфира медленно добавляют а при 0 С в атмосфере азота и перемешивании 1,56 г (15,4 ммоль) триэтиламина. Затем каплями добавляют раствор

3,5 r (7,7 ммоль) сложного трет-бутилового эфира N-(N-(3-фенил-2-Rбромпропаноил)-S-аланил)-S-пролина в 30 мл безводного простого эфира и кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин. осле отсасывания эфирный раствор промывают разбавленI/ .ным растнорсм KHS0<:, насыщенным растворсм NHCО,, водой и насыщенным раствором 11аС1, сушат над М@80д и упаривают досуха. Остаток (3,7 г) хроматографируют на силикагеле (элюент — этилацетат:н-гексан 1:1) и

3Ä4 r {86,67 теории) сложного третбутилового эфира указанного соединения получают в виде затвердевшей пены, R< =0,27 (этилацетат. н-гексан

1:1, силикагепь).

Для омылевия растворяют 3,4 г (6,6 ммоль) этого сложного трет †бутилового эфира в 34 мл трифторуксусной кислоты и 17 мл анизола и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют три раза в ацетоне и хлороформе и снова упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой и насыщенным раствором NaC1. После сушки над "fgSO упаривают и остаток (3,1 r) хрома-. тографируют на силикагеле (элюент дихлорметан:метанол:ледяная уксусная кислета 120:5:2).

2,2 г (73„3/ теории) целевого продукта получают в виде бесцветной затвердевшей пены. R =-0,25 (дихлорме-, тан:метанол:ледяная уксусная кислота

120:5:2, силикагель).

Данные Н-ЯМР,(CBC1>), :1,21 (д, ЗН, I=7 Гц, Cil>-СН-); 1,77-2,39 (м.

4Н„ пролип-СН СН -); 3,?4 2Н, феI нил-СН -СН-); 3, 58 {м, 2Н, пролинNCH+}; 4,47 {м> 1Н, фенил-СН -СН-);

4,53 (м, 1Н, пролин ь -СН); 4,75 (м, 1 Н, СН -СН-); 7, 02-8, 00 (м, l OH, 2 аромата); 8,50 (с, 1Н, СООН ).

Пример 4. N-(N-(Ç-Фенил-2,5пивалоилмеркаптопропаноил)-5-аланилЗ-)

S-пролин, Повторяют пример 3 с той разницей, что вместо тиолбензойной кислоты используют тиолпивалиновую кислоту.

После реакции 3,17 г (7 ммоль) сложного трет-бутилового эфира И- М-(3фенил-2-R-бромбпропаноил)-S-аланил)—

S-пролина с 1,65 г (14 ммоль) тиолпивалиновой кислоты получают 3,3 r (95 теории) сложного трет-бутилового эфира указанного соединения.

R =0,34 (этилацетат: н-гексан 1:1, 1 силикагель). Путем его омыления трифторуксусной кислотой получают целевое соединение с выходом 2,4 г (82,4Х теории). И =0,3 (дихлорме68411 1 j тан:метанол:ледяная уксусная кислота 120: 6: 2, силикагель) .

Данные Н-ЯМР (СЭС1 ),h ; 1,17 (c, 9H, C{CHy)> ); l,26 (д, ЗН, I=7 1 ц

СН -СН- }; 1, 82 — 2, 27 (м, 4Н, пролин-.

СН СН -); 3,14 (и, 2Н, фенил-СН.-СН-)

3,57 {M, 2Н, пролин-Ь-СН ); 4,19 (и, IH, фенил-СН -СН-) „4,5". (и,, 1Н, 10 пролин g -СН-}; 4 73 (и, 1Н, СН -ГН-)

6,98 (д, 1Н, Е=8 Гц, - 1Н}; 7,21 (м,, 5Е, арил-H); 8, 30 (с, 1Н, C00H) .

Аналогично примерам 1-4 получают следующие соединепия Ег I — XXXII.

I . N- fN-(3-Фенил-2-Е-мерк аптог. ропаноил)-S-аланил)-S-rrpoz. ин R = 0,54 (хлороформ.метанол".ледяная уксусная кислота 90:10:5, силикагель).

Данные H-ЯМР {С /С1 ),F : 1,15

20 (д, I=7 Гц, ÇH, СН,-СН-); 1,7?-2,39 (м, 4Н, пролин, CHzCH<-); 2,05 (д, I=10 Гц; ЯН}; 3,13 (м, 2Н, фенил—

CHz-СН-) Ä 3,43 (и. !Н, фенил — СН вЂ” СН -}»

3,63 (м, 2Н, пролин-N-СН -);4,55

25 (м,lН, пролин оС.Н); 4,/ 7 (м, 1Н, СН -СН-); 7,25 (м, 5Н, арил-Н);

8,93 (с, широко, СООН), II. N-(И-(Меркаптоацетил}-S-аланил 1-S-пролин. К1=0,35 (хлороформ, метанол:ледяvàÿ /ксусная кислота

90:10:5, силикагель).

Данные H-ЯМР {СВ ОМ, Г :1,35 („3H, I=7 Гц, СНз-бl,-), 1,81-2,52

,м» 4н проли < С»7 011 ) g 3 1 / i,c 2Н вЂ” 8СН,-С); 3, 69 (м, 2Н, про::ин

N — СН.,); 4, 47 {.", 1Н, пролин

1 — 3

4 SH, ИН и СООН в холостом пике растворителя .

III. И вЂ” ГК-(2-Фенил-2-R S-меркапI- 9 тоацетил)-S-аланил)-S-пролин," Е

0,48 (лороформ:метанол:ледяная

45 уксусная кислота 90: 10 5, силикагель) .

Данные Н-ЯМР-(С1) ОП), У: 1,32

1 ! (д, I= 7 Гц, ЗН, С1 >-СП-); 1,7/

2,45 (м, 4Н, пролин-СН CH — ); 3, 65 (M, 2Н, пролин-N-СК }; 4, 48 (м, I Í, пролин с -СН-); 4,66 (и, 1Н, СН -СН);

4,82 (S, 1H, фенил — СН-); 7,24-7,59 (м, 5Н, ария-Н); SН, NH, СООИ в холостом пике растворителя.

IV. N (N (4-Феннл-2-R, S-меркапто бутаноил)-S-аланин)-S — пролин. R =0,59 (хлороформ:метанол:ледяная уксусная кислота 90: 10: 5. силикагель) .

1468411

Данные H-ЯМР (CD>OD) 8 : 1,35 (д, ЗН, СН -СН-,1=7 Гц); 2,08 (M, 2Н, фенил-СН -Cll -); 1,80-2,44 (м,4Н, пролин-СН -СН вЂ )< 2,72 (м, 2Н, фенилен-СН. -); . 3, 26 (м, I Н, фенилСН СН -CH-); 3,65 (м, 2Н, пролинНСН -); 4,56 (м, 1Н, пролин „-СН-);

4,77 (м, 1Н, СН -СН-); 7„23 (м, 5Н, арил-Н); 7 50 м» 1Н, NH); 8,96($,2Н, SH и СООН) °

V. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир N-)N-(3-фенил-2-S-меркаптопропаноил)-S-аланил) "S-пролина.

Данные Н-ЯМР (CDC1 ), F: 1, 20 (с, 9Н, С(СН ) ); 1, 34 (д, I= 7 Гц, ЗН, СН -СН-); 1,96 (д, I=10 Гц, 1Н, SH); 1,82-2,4 . (м, 4Н, пролин-СН -CH 0, 2,91-3,81 (м, 5Н, пролин N-СН, фенил-CH -CH-); 4,49 (м,lН, пролин

eL-CÍ}; 4,66 (м, 1Н, CH)-CH-); 5,75 (м, 2Н, -ОСН -О); 7,23 (м, 6Н, 5- ; арил-Н, NH).

VI. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир N-jN-(3-фенил-2-S-пивалоилоксиметилмеркаптопропаноил)-S-аланил)-Sпролина.

Данные Н-ЯМР (CDC1 ), 0 : 1,16 (с, 9Н, С(СН ),}; 1,21 (с, 9Н, С(СН ) ); 1,33 (д, 7=7 Гц, ЗН,СН. -СК), 1,78-2,43 (м, 4Н, пролин-СН,СН );

3,14 (м, 2Н, фенил-СН,-СН-); 3,343,89 (м, ЗН, фенил-СН -СН-, пролинNCH }; 4,36-4,89 (м, 2Н, пролин î4-СН, СН -СН-); 5,75 (м, 2Н, ОСН -О); 7,14 (д, I=8 Гц, 1Н, ИН); 7,23 (м, 5Н, арил-Н).

VII. N- j N- (3" Фенил-2-S- (4-хлор-3сульфамоил-бензоил)-меркаптопропаноил-S-аланил -$-пролин. R =0 3 (бутаВ » нон:ацетон:вода 60:6:10, силикагель).

VIII. N-1Б-(3-фенил-2-$-меркаптопропаноил)-S-аланил)-S-пропил-S-валин. R>=0».48 (хлороформ:метанол:этилацетат 90:10:5, силикагель).

Дайные Н-ЯМР (СВС1 ),h : 0,86 (д, I=7 Гц, 6Н, иэобутил -СН9); 1,32 (д, I= 7 Гц, ÇH, СН -СН-); 2,09 (д, I-10 Гц, 1Н, SH) l»11 2 70 (м, 5Н пролин -СН -СН, изобутил -СН-(СН ) );

3,14 (м, 2Н, фенил -СН -CH-); 3,144,00 (м, ЗН, пролин -NCH » фенил

-СН -СН-) 4,34-4,99 (м,ÇH, пролин

0 СН» СН -(;Н-, иэобутил -СН); 6,58 (с, 1Н, СООН); 7,22 (м, 5Н, арил -II);

СН

7,53 (д,I=10 Гц, 1Н, NH-СН ); 7,75 (д, I=8 Гц, 1Н, NH-иэобутил).

12

IX. М-t N-(3-Фенил-2-S-меркаптопропаноил)-S-аланил)-S-пролил-S-пролин, R =О, 26 (сложный этиловый эфир уксусной кислоты, силнкагель).

Данные Н-ЯМР (СПС1 }» 3: 1,34 (д, I=7 Гц, ÇH, СН -СН-); 1,97 (д, I= 10 Гц, 1Н, SH}; 1,71-2,43 (м, 8Н, пролин-СН СН ); 2,84-4,00 (м, 78, 10 пролин-NCH<, фенил-СН -CH-); 4,264,96 (м, ÇH, пролиндС СН, ÑÍ -СН-);

6,20 (с, 2Н, NH, СООН); 7,26 (м, 58, арил-Н).

X. N-1 Б-(3-Фенил-2-$- меркаптопропаноил)-S-аланил -S-тиаэолидин-4-каро боновая кислота. Т.пл. 144-146 С, R<=0»46 (хлороформ:метанол:ледяная уксусная кислота 90:10:5, силикагель .

Данные Н-ЯМР (CDC1 ), 3: 1,35

20 (/l» ?=7 Гц, ЗН, СН =18); 2 03 (д»

I=10 Гц, 1H SH); 3,20 (м, 2Н, фе-, нил-СН -СН-); 3,27 (д, 2Н, S-СН -CH-, I=7 Гц); 3,50 (м, 1Н, фенил-СН СН-);

4,72,(м, 2Н, N-СН -S) 4,77 (м, 1Н, 25 СН -СН-); 5,10 (т, I=7 Гц $СН,-СН-, .

XI. N-tN-(3-Фенил-2-S-меркаптопропаноил)-S-аланил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиено 13,2-с)пиридин-7-карбоновая кислота. Значение R> =0,18 (хло3Q роформ .метанол:ледяная уксусная кислота 90:10:5, силикагель).

Данные H-ЯМР (CDFÎD), 3 : 1,33 (д, Т=7 Гц, ÇH, СН -СН-); 2,50-3,91 (м, 7Н, фенил-СН -CH- -CÍH, -CH -);

4,99 (м, IH, СН -CH-); 5,85 (с, 1Н, N-СН-С О); 6,84 (д» 1Н, тиофен 4Н)

7,34 (д, 1Н, тиофен 5H); 7,18 (м, 5Н, арил-Н); ЯН» NH СООН в холостом пике растворителя.

XII. N-1Н-(3-Фенил-2-S-меркаптопропаноил}-S-аланил }-4,5,6,7-тетрагидро-тиено12,3-с1пиридин-4-карбоновая кислота. Значение Е = 0,53 (хлороформ:метанол:ледяная уксусная кис-..

4S лота 90:10:5, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CD(lq), 3: 1,34 (д, Х=7 Гд, ЗН, СН>- Н-}; 2,02 (д, I= 9 Гц, 1H, SH); 2,72-4,43 (м, 7Н, фенил-СН -СН ; Н-, -СН -СН -); 5,00 (м, lH, CH -CH-);.5,91 (с, lH, СН-CООH); 7,23 (м, 9Н, арил-Н, тиофен-Н, NH СООН).

XIIi. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир N-fN-(3-фенил-2-S-ацетил55 меркаптопропаноил),-$-аланил1-$-npoлина. R>=0»42 (этилацетат. н-гексан

2:1, силикагель}.

Данные Н-ЯМР (CDCI )» 0:1,21 (с, 98, С(СН»)J; 1»23 (д, ЗН, I — 7 Гп,

3,58 (м, 211, пронин-ИСН -); 4, 15

I (м, Н, фенил-СН -CH-; 4,48 (м, IH, пролин с CÍH-); 4,67 (м, IН, СН вЂ” CH5,75 {м, 2Н, -О-СН -0-); 6,92 (д, IН, I= 8 Гц, NH) 7,23 (м, 5Н, арил-H).

XIV. Сложный пиналоилоксиметиловый эфир N-Pv-(3-фенил-2-$-бензоилмеркаптопропаноил)-S-аланил) — S-пролина. К =0,43 (этилацетат:н-гексан

1:1, силикагель).

Данные Н-SIMP (СР01 ), Ю: 1,19 (с, 9Н, С(СН ),j; 1,31 (д, ЗН, СН -СН-, Е=,7 Гц); 1,80-2,34 (м, 4Н, пролин — CH СН вЂ ); 3,26 (м, 2Н, фенил-СН -СН-); 3,58 (м, 2Н, пролин

ИСН -); 4,48 (м, IН, фенил -СН, -CH4,50 (м, IH, пралин СН-)„ 4,73(м, IH СН -СН-), 7 00 (д, IН Е-7 Гц, NH-); 5,76 (м, 2Н, ОСН -О); 7,27 (м, 5Н, арил — Н); 7,34-8,02 (м, 5Н, фенил-С вЂ” Н).

it

XV. Сложный пиналоилоксиметиловый эфир N — (N- (3-фенил — 2-S-пиналоилмеркаптопропаноил)-S — аланил)-S-пролина. К = 0,45 (этилацетат. н-гексан

2:l, силикагель).

Данные 11-ЯМР (CDCl ),h :1,16 (с, 9Н, С(СН,),f; 1,20 (с, 9H,,С(СН,),);

l,27 (д, ЗН, Е 7 Гц, СНз-СН ); 1,822,32 (м, 4Н, пролин, СН СН ); 3, 16 (м, 2Н, фенил- СН -CH-); 3, 57 (м, 2Н, пролин NCH -); 4,16 {м, IН, фенил — СН -ГН -); 4,48 (м, IH, пролин оС. ГН-); 4;71(м, IН, СН -СН-);

5,76 (м, 2Н, ОСН, -О); 6,87 (д, IН, I=8 Гц, Nh); 7,22 (м, 5Н, арил — Н).

XVI, N-(N-(3-Фенил-2-$-ацетилмеркаптопрапаноил)-S-аланил)-N-циклопентилглицин. R<=0,55 (хлороформ.метанол:ледяная уксусная кислота 90:

10:5).

Данные Н-ЯМР,(СРС1 ),6 1,31 (д, .ЗН, I=7 Гц, СН -CH-); 1,16-2,!1 (м, 8II, uvKxoneiivzv СН ) 2,28 (c 3H

СН >-C=O); 3,15 (м, 2Н, фенил СН вЂ” СН-), 2,92 (м, 2Н, N ÑÍ -C=O); 4,22

{м, IН, циклопентил -СН); 4,26 (м, IН, фенил СН -СН вЂ ); 4,92 (м, IН, СН -СН -); 5,61 (с, IH, COOH); 7,18

/ : ° 11 ( („111 l =-8 t rr. 11Н) 7 24 (и арил-H).

XVII. N-(Х-(3-Фенпщ-2 — S — меркапта—

5 пропаноил)-R-аланил1-S-пролин. К

=0,45 (хлороформ:метанол:ледяная уксусная кислота 90;10:15).

XVIII Сложный метиловый зфир

N-(N-(3-фенил-2 †-ацетилмеркаптопропаноил)-$-аланил -S-пролин-(5-метил2-окса-1,3-диоксолен — 4-нл).

Данные ti--Я1 1Р (CDCl;), о: 1,29 (д, (ЗН), I=7 Гц, СН - :Н-); 1,762,31 (м, 4Н, пролин — CH — СН ); 2,16

15 (с,ЗН, СН -С=);2,31 (с, ЗН,СН -С вЂ” );

ll

3,13 (м, 2Н, фенил — СН ); 3,58 (м, 2Н, пролин N — СН вЂ ); 4,24 (и, IН, фенил -CH -CH-); 4,48 (м, IН, СНз-СН-), 4,58 (м, IН, пролин < СН-); 4,78(м, 2Н, О-СН -); 6,87 (д, IН, Е=7,5 Гц, NH); 7,23 (м, 5Н, зрил — Н).

XIX. N (N-(3-Фенил-2-S-меркапто25 пропаноил)-S-аланил)-N-циклопентилглицин, Данные Н-ЯМР (CDClg), F : :1,34 (д, ЗН, I=7 Гц, СН -СН-); 1,34-1,9. (м, 8Н, циклопентил -СН -); 2,00 (д, I=10 Гц, $Н); 3,16(м, 2Н, фенил

-СН -СН-); 3, 53 (и, 1Н, фенил -СН,— !

CH-); 3,92 (и, 2Н, N-СН вЂ” C=Î}; 4,28 (м, IH, циклопентил -t;H); 4,99 (м, 1Н, СН, -СН-); 5,91 (с, 1Н, СООН );

7,24 (м, 2Н, арнл -H); 7,46 (д, )H, 35 Е=8 Гц, 1Щ).

XX. N- pl-(3-Фенил-2-S -Bi!BTHJIMepкаптопропаноил)-S àëàíèë)-S-тиазолидин-4-карбононая кислота. R =О 47

1 (хлороформ. метанол:ледяная уксусная

40 кислота 90: 10: 5, силикагель) .

XXI Сложный пиналоилоксиметиловый эфир М- (И вЂ” (3 — фенил — 2- S-аце-.илмеркап то про пана ил) -S-ала пил) -$-тиазолидин-4-карбоновой кислоты.

45 Данные Н-SIMP (CDCl ), F 9 (с, 9Н, С (СН ) ); 1,32 (д, I=7 Гц, 3Н, СНз-СН-); 2, 30 (с, 3Н, СН -C=O);

3,11 (м, 2Н, фенил- СН вЂ” СН-); 1,22 (м, 2Н, S-СН -СН-); 4,12 (м, IН, фе-"О нил — СН - Н-); 4,59 (и, 2Н, N-CH -$-7;

4,64 (и, lH, СН„-СН-); 5,07 (и, IН, N-CH-С=О); 5,74 (м, 2Н, ОСН -О);

6,86 (д, I=ll Гц, 1Н, NH) 7,18 (м, 5Н, арил-Н). R>=0,35 (сложный

55 уксусный эфир: н-г.ксан l:1, силикагель).

XXIII. Сложный пиналоилоксиметиловый эфир N-(N-(3-фенил-2-S-мер15

14684!1

16 каптопропаноил)-Б-аланил)-Б-тиазоли- фенин -CH -(p )1 3 48 3 89 дин-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 103- пролин-N-CH ); 4 50 (2Н

104 С (из сложного уксусного зфи- Ы=СН» СН-ОН), 5 40 (с широкин ОН ра-гексана). СООН); 7,24 (м, 5Н, арил-Н); 7,46

Н ЯМР (СпС1,) 3: 1 18 (p, I- 8 Гп,, NNHH) (с, 9Н, С(СН«) «); 1,34 {д»1 =7 Гц XXVII I. М-1 М-(3-Фенил-2-Б меркап»

3Н, СН«-CH-); 1,99 (д, I=1 0 Гц, IН, топропаноил)-S-аланил)-4-оксо-2-SБН); 2,93-3,77 (м, 5Н, фенил -СН -СН-, пролин. К,ь =0,34 (хлороформ:метанол:

БСН -CH-); 4,41-4,94(м, ЗН, N-СН -S, 10 ледяной уксус 90:10:5, сил псагельj..

CH«-CH-); 5,07 (и, IH, Б-CH -СН-); Данные "H-ЯМР (СРС1 ), 8 : 1,30

5»77 (м, 2Н» ОСН»-О)," 7,07 (p. I (д, Т=7 Гц, ЗН, СН,-СН-); 2,09 (p»

Гц, IН, NH); 7,23 (м, 5Н, арил-H). I=10 Гц, IН, БН); 2,48-3,81 (м, 5Н, К =0,33 (сложный уксусный эфир:н-гек- фенил-СН -CH CH С=О); 4 13 (м, 2Н, сан 1:1). 15 М-СН ) 4,64 (м, IH; CH.>-CH-); 4,99

ХХХТТ. Сложный пивалоилоксимети- (z, IН, СН-СООН); 7,24 (м, 5Н, ловый эфир N-(М-(3-фенил-2-S-пивало- арил-Н); 7,54 (д, I=8 Гц, 1Н, NH); илоксиметилмеркаптопропзноил)-S-ала" 9,69 (с, IH, СООН). нил -Б-тиазолидин-4-карбоновой кис- ХХ1Х. N-fN-(3-Фенил-2-Б-меркаптолоты. К =О»33 (сложный уксусный эфир: 20 пропаноил)-Б-аланил)-4,4-этан-1,2-дигексан 1:15, силикагель). ил-дитио-S-пролин. R»=0,5 (хлороформ:

Данные H-ЯМР (СОС1«),1 : I,li5

1 метанол:ледяная уксусная кислота, (с, 9Н, С(СН )«).; 1,22 (c, 9Н, 90: 10: 5, силикагель) .

С С(СН»)«1» 1 »36 (д» 7 1 ць» Данные Н ЯМР (СП 1 )»8 . 1,30

СН -СН-); 2,83-3,49 (м, 4Н, фенил >5 (д, 1=7 Гц, ЗН» СН«- Н-); 2,02 (д, — СЙ -СН-, S-Сн -СН-); 3,74 (м, IН, I=10 Гц,,1Н, SH); 2,67 (м, 2Н, профенил — СН -1Н-); 4,39-4,84 (м, ЗН, лин-СН>-СН-); 3,15 (м, 2Н, фенил

М-СН -Sg СН« -СН-); 5,07 (м, IН, -СН -СН-); 3,36 (с, 4H, -SCH -СН -Б-);

БСН,-СН-); 5»76 (г» 2Н, Осй -О);

3,55 (м, IН, фенил -СН -СН-); 4,00

7. 23 (и, 6Н, арил-H, NEI) . ЗО (м „2Н, пролин- N-GH -); 4 „64 (м, 2Н, XXIV. М-fN-(3-Фенил-2-Б-меркапто- СН«-(H- пролин оС - Н-); 7,23 (м, 5Н, пропаноил)-S-avant )-К»S-4,5,6,7-те- арил — Н); 7,41 (д, 148 Гц, IH, NEI); трагидро-тиено L3»2-с1пиридин-6-карбо" 7,56 (с, IН» C00H). новой кислоты, Е =0,68 (хлороформ:ме- ХХХ. N-fN-(3-вменил-2-S":меркаптотанол:ледяная уксусная кислота 90:10: 3> пропаноил)-S-аланил -4,4-диметоксиЙ, силик аг ель) . Б-пролин. R = 0,49 (хлороформ:метаXXV, Сложный пивалоилоксиметило- нол:ледяная уксусная кислота 90:10:5, вый эфир М-.(М-(З-Фенил-2-Б-меркапто- силикагель). пропаноил)-Б-аланил) -R,S-4,5,6,7-те- Данные Н-ЯМР (СЗС1«), 3 : 1,31 трагидротиено 13,2-с1пиридин-б-карбо- 40 (p, ÇH, I=7 Гц, ÑÍ«-CH-); 2,05 (д, новой кислоты. R<=0»37 (сложный ук- IН, I=10 Гц, SH); 2,35 (д, 2Н, 1=7 Гц» сусный эфир .н-гексан 1:1; силика- пролин -СН -СН-); 3,19 (м, 2Н, фенил гель). -СН -СН-); 3,27 (с, 6Н, 2 ОСН );

ХХ»71. Сложный пивалоилоксиметило- 3,50 (м, IН, фенил -СН -СН-); 3,68 вый эфир N-(N-{3-фенил"2-Б-пивалоил- 46 (м, 2Н, пролин -М-СН ); 3,59 (м, IН, оксиметилмеркаптопропаноил)-Б-ала пролин -СН-); 4,70 (м, IН, СН>-СН-) нил)-R,S-4 5,6,7-тетрагидротиено 5,35 (с, широкий, 2Н, МН и СООТГ); (3,2-с)пиРидин-б-каРбоновой кислоты. 7 23 (M 5H а ил H)

R 0»49 (сложный уксусный эфир: н- XXXI. М-3-(3-Фенил-2-S-(4-хлоргексан 1:1, силикагель). щ0 бензоилмеркапто)пропаноил)-S-ала XXVII. N-jN-(3-Фенил-2-Б"меркап" нил-Б-пролпн. топропаноил)-Б-аланил)-4-S-гидрокси- Данные Н-ЯМР (CD>ÎD), 3: 1,30

2-В.-пролин, Rg =0,23 (хлороформ:мета- (д, -I 7 Гц,, ÇH, СН. -СН-); 1,78-.2,40 нол:ледяная уксусная кислота 90:10:5, (м, 4Н, пролин СН -СН„), 2,30-3,42 силикагель). . 55 (м, 2Н, фенил -СН -LH-); 3,56 {м, Данные Н-ЯМР (СПС1«), 8 :1»33 2Н,пролин 2-CH ); 4,27-4»48 (м, ЗН, (p„ I 7 Гц, ÇH, СН -СН-); 2,02 (д, пролин М -СН, фенил-СН -СН-, СН>-CHI=1 0 Гц, IН, SH); 2, 00-2, 50 (м, 2Н, 7, 27 (м, 5Н, арил-H ; /„73 (д, TIpoJIHH P"-СН -); 2,84-3,66 (м, ЗН» 8 1 ць IН» орто-арил-Н); 8,08 (ддь

Ii 146841

1= 8 Гц, IH, орто/мета-прил-Н);8,57 (д, ?=3 Гц, IН, мета-арил-Н); ИН

NH СООН в холостом пике растворителя.

XXXII. N-jN-(3-Фенил-2-S-ацетилмеркаптопропаноил)-S-аланил) -S-тиазолидин-4-карбоновая кислота.

R =0,47 (хлороформ: метанол. ледяная уксусная кислота 90:10:5). 10

Дашь)е Н-ЯМР (CDC1 ), 8: 1,32(д, 3H, I= 7 Гц, СН -СН-); 2,30 (с, ЗН, СН. -C=O); -1э14 (м, 2Н, фенил-СН -СН-)у

3,25 (д, 2Н, I=á Гц, БСН -СН-); 4ь25

I (м, I Н,фенил-СН -CH-); 4,65, (м, 2Н, М-СН -S) 4,78 (м, IН, CH>-CH-);

507 I H, 1=6 Гц, NСНСОО);

7,16 (д, IН, 1=8 Гц, ИН); 7,20 {м, 5Н, арил-Н); 8,48 (с, IH, СООН).

Биологический опыт, Снижающая кровяное давление активность соединений в первую очередь обусловлена способностью к торможению активности знзима превращения ангиотензина I и таким образом к блокаде образования вазоконстриктора ангиотензина II из ангиотензина I.

В соответствии с литературными данными, в пробирке определяют значение

КТ, т.е. концентрацию исследуемого ЗО соединения, при которой активность энзима превращения ангиотензина i тормозится на 507..

Результаты опыта сведены в таблицу. 35!

Сравнение данных таблицы показывает, что для достижечия 50Х-ного торможения новые производные аминокислоты должны применяться в меньшей концентрации, чем известные, что свидетельствует о более высокой активности новых соединений по сравнению с известным.

Производные аминокислоты формулы (I) относятся к группе малотоксичных соединений.

Формула иЪобретения

XVI

XVII

XVIII

XIX

ХХ

ХХ?

XXI I

XXIII

XXIV

XXV

XXVI

XXVII

XXVIII

XXIX

ХХХ

XXXI

XXII

Энальаприл

Прополже..п.е таб;-.;ц,;

3 10 б . 10

9 10

2 .10

2,6 10

6 -!О

3,2 10

5 10

2 "1О

1 "10 в

8 " 10

4 -!0

4,1 1О

3,5 10

2,7 10

3 10

8 1О

7" 10

Кт,о (мол/л) Со единени е

40 где R

55

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Пример 4

II

III

IV

Ч

VI

VII

VIII

Х

XI

XII

XIII

XIV

5 10

4,2 10

3 10

6 10

1 10 б 10

7 10

3 10

5 ° 10

3 1О

2 ° 10

9 IO

1 ° 10

6,6 10

9 10

1 10

1 10

1,5 10

Способ получения производных аминокислоты общей формупы

Я Я с 3 (I) !

R — CH — C0-NH — (;Н вЂ” (;Q-ß, 1 водород., бензил, фенилэтил; водород, ацетил, бензоил, 4-хлор-З-сульфамсилбензоил, пивалоил, пивалоилоксиметил; присоединенный пептидной связью через азот пролин, пивалоилоксиметилпролин,фенилаланилпролин, валинпролин, пролинпролин, 4-карб-к окситиазолидин-З-ил, 7-карбокси-4,5,6,7-тетрагидротиено j2, 3-с) пиридин-б-ил, 4к арбок си-4, 5, 6, 7-тетрагидротиено 12, 3-с пиридин-5-ил, 20

1468411 где R и А имеют указанные значения, 1 причем карбоксильная группа радикала А защищена низшим алкиловым эфиром, подвергают взаимодействию с меркаптаном общей формулы

N-циклопентилглицин, (5-метил-2-оксо- l, 3,-диоксолен-4ил-метил)пролин, (4-пиналоилоксиметилоксикарбонил)тиазолидин-3-ил, 6-карбокси4,5,6,7-тетрагидротиено (3, 2-с) пиридин-5-ил, 6- (пив ало илок симе тилок с ик а рбо нил)4,5,6,7-тетрагидротиено (3, 2-с) пиридин-5-ил, 4-ок сипролин, 4-оксопролин, 4,4этан-l,2-диилдитиопролин или 4,4-диметоксипролин, отличающийся тем, что соединение общей формулы

В1 НЗ

I I

Я - СН- СО-NH — СН- СО-Л

Н$-К (III) 10 где R имеет указанное значение, с последующим снятием защитной группы и выделением целевого продукта или переведением соединения общей формулы I, где К - ацетил, в соединение общей формулы I, где К водород.

Составитель Т.Власова

Редактор А.Шандор Техред Л.Сердюкова . Корректор Л.Патай

Заказ 1218/58 . Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101