Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1, 2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных 1 ,2-бензизооксазолила-З, или i,2-бензоизотиазолила-З, ИПИ их СТерИОИЗОМерОВа или их КИСЛОТ НС-аддитивных солей общей Л-лы А-Л / Q-AIK--N(J -C U R где R,-H, галоген, ОН, НОСН, , галоген; X - кислород или сера, Alk- С -алкилен, Q-группа а или Ь: R R NH Y Y ..N1 О (а) ; Ч-N 6 (б), где Y - кислород или сера; Rj - Н, ОН; С,-Сф-апкоксиили С(-С4.-алкил;; Нф - Н, галоген; Ry - Н, С1-С4-апкил э Z- а) S,c ; б) СК2.; в) Кд и К независимо -Н, С -С -алкил; А - ,-алкилен или ,,; Rg и Rj - независимо -Н, гапоген, С,-С4- алкил, обладающих психотической и ан тисеротониновой активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание но%ых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединения ф-л II и III: Q-Alk-W (II) и «5 А-л N (ti fSSEsJfc (III),.где Alk, Q, X, R, и R - см. вьпяе, W - гапоген, в среде инертного растворителя с последугогшм выделением целевого продукта в указанной выше форме. Нояые вещества активны в отношении действия апоморфина при дозе 0,0079 мг/кг (4 ч), против О,12 мг/кг (орально) или при дозе 0,014, против 0,-25 мг/кг (подкожно) в известном случае. Токсичность LI),3-35 , 4 мг/кг (внутривенно). 4 т абл. tassA

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН 1

p NH ф ià) с !!

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flQ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (2 1) 402 704 7/23-04 (22) 05. 03. 86 (31) 717067 (32) 27. 03. 85 (33) US (46) 23.03.89. Бюп. М 11 (71) Жансен Фармасетика H.B. (BE) (72) Людо Эдмон озерин Кеннис и Ян. Ванденберк (BE) (53} 547. 822, 5 ° 0 7 (088. 8) (56) Патент СССР Ie 1068037, кп. С 07 ll 471/04, опублик. 1984, Патент СИА 1 4352811, кп. А 6 1 К 31/445, опублик. 1982, Гетероциклические соединения под ред. Эл ьдерЫт ьда, т . 1, !". ., 195 3, с. 318. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН11Х

1,2-БЕНЗИЗООКСАЗОЛИЛА-3 ИЛИ 1,2-БЕНЗИЗОТИАЗОЛИ.11А-3 ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОКЕРОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (5 7) Из обретение касает ся гет ероциклических веществ, в частности получения произ водных 1, 2-бенз из ооксаз олил à-3 или 1, 2-б еиз оиз отиаз олил à-3 или их стериоизомеров, или их кислот но-аддитивных солей общей A-лы I

N — Х вЂ” г

БАЧК N С В2 где R Í, галоген, ОН, HOCH; R -Н, гало ген; Х вЂ” кислород ипи сер а, AlkC -С4-алкилен, I?-группа а или Ъ:

„„ЯО„„1468419 А 5

15о С 07 D 417/04, 4! 3/04, 471/04, 495/04//A 6! К 31/44 (С 07 П 495/04, 235/ОО, 233/ОО, 239/70, 213/00, " 7/(10) где Y — кислород или сера; R> - Н, ОН, C<-1 q-алкокси- ипи С «-С -алкил„

R< — Н, галоген; Rp - Н, C)-С -алкил, Е- а) Sc, б} СНд., в) -CR6CR7, R( и R независимо -Н, С1-С -анкил; — Сэ алкилен или -CR =CRq Ва и

R > — нез анисима =.Н, гапоген, С -С,!— алкил обладающих психотической и антисеротониновой активностью, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание новых более активных веществ указ анного класса, Их синтез ведут реакцией соединения ф-л II u

IiI; О-Alk-V (II) (III),. где Alk, q, Х, К„и R — см. вьш1е И Галоген В среде инертно го растворителя с последующим выделением целевого продукта в указанной выли е Аорме. Новые вещества активны в отнощении действия апоморАина при дозе 0,0079 мг/кг (4 ч), против

О, 12 мг/кг (орально) или при дозе

0,014, против 0,.25 мг/кг (подкожно) в известном случае. Токсичность

Ы> =34,3-35,4 мг/кг (внутривенно}.

4 табл.

1468419

Из о брет ение от но сит ся к обл асти получения новых гетероцикпических соединений, в частности производных 192-бенэизооксазолила-3 ипи 1,2бенвизотиазолила-3 общей формулы где R< водород, гало ген, гидроксил нли метоксил; водород ипи галоген;

ОилиБ;

С -С -алкилен

2 4 9

15 группа общей формулы

R2

Х

Alk

3 20

М—

1 о

О или Б; воророр,, ОН, C I -C4 алкокси

H JIH С „- С, = BJ1 KH JI водород или галоген, либо группа общей формулы где У

3 где R — водород ипи С„-С -алкил, Z — $, СН2 или -CR =CR< —, где

R< и Rq — независимо друг от друга водород или С1-С ап кил;

А — С -С -алкилен ипи -CR =CR—

9 8 9 где Р.а и R9 — независимо 40 друг от друга С, -С -алкил или галоген, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих психотической и антисеротониновой актив- 45 но стью.

Цель изобретения — создание на основе известных методов способа попу. чения новых соединений, обладающих высокой психотической и антисерото- 50 ниновой активно ст ью.

Пример 1. Смесь 5,3 г 3-(2хлорэтил)-6, 7, 8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо 11, 2- а) пиримидин-4-онхлор гидр ат а, 4, 4 г 6-фтор- 3- (4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 8 ч. карбоната натрия, О, l ч, йодида калия и 90 ч. N,N-диметилформамида перемеО шивают в течение ночи при 85-90 С.

После охлаждения реакционную смесь приливают к воде. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из смеси N,Nдиметилформамида и 2-пропанола. Продукт фильтруют и высушивают, что дает 3, 8 r (467.) 3-f2-(4-(6-фтор-1,2бензизоксазол"3-ип)-1-пиперидииил) этил) -6,7,7,9-тетрагидро-2-метил-4Нпиридо (1, 2- а) пиримидин-4-он, т. пл, 170, О С (соединение 1) .

Следуя той же методике и используя эквивапентные количества соответствующих исходных материалов, также получают:

6-1?-(4-(6-фтор-1,2-бензизоксаз ол-3-ип )-1- пипер идинип) этил 1-7-метил-5Н-тиазоло13, 2-а) пиримидин-5-он, т,пл. 165,1 С (соединение 2);

3-(2 — 1 4-(1,2-бензизоксазол-З-ил)1-пиперидинил)этил)-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-4-он, т.пл.

177,9 C .(соединение 3);

3-(2-1 4- (б-фтор-!, 2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил) HJIj-2, 7диметил-4Н-пирридо (1, 2-а1 пиримидин4-он, т, пл. 186,9 С (соединение 4);

3-(2- (4- (1, 2-бензиз ох саз ол-3-ип)1-пипер иринил 1этил1-6, 7, 8, 9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо (1, 2- а) пиримидин-4-он, т. пл. 183, 1 C (соединение 5);

3- (2-(4-(1,2-бензиэотиазол-З-ил)1-пиперидинил1этил J-2,4- (1Н, ЗН)хинаэолинхлоргидрат, т. пл. )300 С (соединение 6);

3-(2-1 4- (1, 2-6 енз из от и аэ ол-3-ил)—

1-пиперидинил1этил) -6, 7, 7, 8-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо 11, 2-аЗпиримидин-4-он, т. пп. 145, 7 С (со единение 7);

3- f2- f4-(6-гидрокси-1,2-бензизоксаэ ол-3-ил)- l-пиперидинил, этил 6, 7, 8, 9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-4-он, т. пл. 213, 1 С (соединение 8).

Аналогичным образом получают

3- (2-14-(5-метокси-1,2-бензиэоксазол-3-ил)-1-гиперидинил1этил)-2-метил-4Н-пнридо (1,2-а)пиримидин-4-он (соединение 9);

3-(2-(4-(6-фтор- 1,2-бензиэоксазол3-ип)-1-пиперидинил 1этил)-2-метил4Н-пиридо (1,2-а пиримидин-4-он (соединение 10).

Пример 2. Смесьиз 3 3 г

3-(1-хлорэтип)-2-метил-4Н-пиридо (1,2-аЗпиримидин-4-она, 3, 3 r 6-фтор3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазо1468419 ла, 8 r карбоната натрия, 1 r йодида калия и 120 г 4-метил-2-пентанона перемешивают и перегоняют с обратным холодильником в течение 3 ч.

Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и слои отделяют. Органическую фазу очищают капиллярной хроматографией r на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по обьему) в качестве элюента.

Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют 4метил-2-пентаноиа, что дает 1,2 г (19 ) 3- (2-(4-(б-фтор-l,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пкперидинил!этил)-2-метил-4Н-пиридо (! „2-а) пир имидин-4-она, т. пл. 170,4 С (соединение 11).

Пример 3. Смесь из 6 75 г 3(2-хлорэтил)-2,4- (1Н, ЗН)-хиназолиидиона, 6,6 г 6-фтор-3- (4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 10 г гидрокарбоната натрия, О,! г йодида калия и 90 r N,N-диметилАормамида перемешивают и нагревают при 100-110 С. о

После охлаждения реакционную смесь приливают к воде. После перемешивания продукт отфильтровывают и кристаллизуют иэ N,N-диметилформамида, что дает 4,8 r (39 ) 3-(2-(4-(6-фторl,?-бензиэоксазол-3-ил)- ïèïåðèäèнип) этил) -?, 4 (1H 3Н)-хинозолиндиона, т. пл. 253, 4 С (соединение 12) .

П р и и е р 4. Смесь из 7,4 r 6(2-бромэтил)-3, 7-диметил-5Н-тиазол (3, 2- а) пир имиди н-бра мгидр ат-5-он, 4,4 r б-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2бензоизоксазола, !О г карбоната натрия и 90 г N,N-диметилформамгща перемешивают в течение ночи при 8085 С. После охлаждения реакционную смесь приливают к воде, Продукт отфильтровывают и очишают капиллярной хроматографией на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. K остатку добавляют 2-пропанол. Продукт отфильтровывают и высушивают, что дает 5,3 r (62 ) б- (?- (4-(б-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- l-ггиперидинил1 этип)-3, 7диметил-5Н-тиазол (3,2-а1пиримидин5-он, т ° пл. 231,0 С (соединение 13).

Аналогично описанному в примере и используя соответствуюшие исходные материалы, получают соединения:

6, 7, 8, 9-тетр агидро-3- (2- (4- (б — метбкси-1,2-бензизокс азол-3-ил) -1- пиперидинил этил) -2-метил-4Н-пир идо (1, 2- а! пиримидин-4-она, т. пл. 148, б С„ . 3, 4-ди гидр о- 7-(2-t4- (б-мета к си- l, 2беизизоксазол — 3-кл)-1-гиг:еридинил ) эткл -8-метил-2Н „6H-пиримидо (2, 1-bj (1,3 !Тиаэин-б-ан, т. пл, 174, б С;

2, 3-ди гидро-б-! 2-14- (б-меток err- l, 2б енз из о ксаз ол-3-ил ) — -пипер иди нил

2 — т- —. этил1-7-метил-5Н-тиаэола 3, 2-а) пиримидин-5-он, т, пл. 175,9 С;

7-хлор- 3- (2- (4 — (б- фт ар -1, 2- б енз, изоксазол-3-ил}-! -ïèëåðèäèrrèëj этил

-2-метил-4Н-пир идо (1, 2- a) пиримидин4-он, т.пл. 203,8 С;

3- j2- (4-(б-фтор- 1,2-бенэизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил!эт1гл)-2,6,8триметил-4Н-пиридо j!, 2- а пириг <идин-4-он, т. пл, 155, !. С;

3- !"3- 4- (б-фтор- l, 2-бенз изоксазол-3-ил)-1-пиперидкнкл1пропигг! -2метил-4Н-пиридо (1, 2 — Gj пиримидин-4он, т.пл. 141,3 Ñ;

3-(2- 4- (б-фтор- l, 2-б енз иэоксазол-3-ил)-1-пиперидинил этил — б-метил-2,4(1Н, ЗН)-хиназолинедкон, т.пл.

224,5 С;

3-(2-(4-(б-фтор-l,2-бензизоксазол-3-ил)-l-пиперидииил1зтил1-2,655 диметил-4Н-пирида (1, 2-а! пир имкдин4-он, т, пл. 193, б С;

3-(2-(4- (б ATop — 1, 2-бена изаксазол-3-ил)-1-пкперидинил) этил)-6, 7.

Аналогичным образом такие получают:

6-12-(4-(б-фтор-1,2-бензизоксазолЗ-ип)-l-пиперидинилJэтил)-2,3-дйгидро-7-мет кл-SH-тк аз ол (3, 2-а! гткркмкдкн5-он, т.пл. !35,0 С (соединение 14);

7- (2- (4- (б-фтор- l, 2-бенз кз о к с аз ол3-ил)-1-пкперидинил1 этил) -3, 4-дк гидро-8-метил-2Н, 6Н-пиримидо 2, l -bj (1,3) тиазин-б-сн, т. пл. 169, 3 "С (соединение 15);

6- (?- !4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)1-пиле ридинил) э тил! -2, 3-ди гидра-7метил-5Н-тиаз ол 3. 2- а) пиримидин-5он, т. пл. 154,5 С (соединение 16};

3-(2-(4-(б-фтор-!,2-бензизотиазол3-ил }-1-пиперидинкл этил! -6, 7, 8,9т ет рагидро-2-метил-4Í-пир идо t l, 2- a) пириигдин-4-он (соединение 17);

3- 2-Г4- (б-фтор- l, 2-бе из из окс азол3-ил)-1-пиперидинил этил)-2,3-дигидро-2-тиок "о-4(1Н)-хиназолинон (соеди20 нение 18).

1468419

Я, 9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а 1ниримидин-4-он, т. пл. 155, 3 С;

3-13-(4- (6-фтор- l, 2-бенз изоксазол-3-ил)-1-пиперидинил пропип -2,4о -> (1Н, ЗН)-хиназолиндион, т, пл. 197, 7 С;

3 — 3- (4- (6-фтор- l, 2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил) гропил1-6, 7, 8, 9-тет р агидро-2- метил-4Н-пиридо

11,2-а1пиримидин-4-он, т.пл. 133 1 С; 10

6- (2- f4-- (6-фтор- 1, 2-б енз из о ксазол-3-ил)" l-пиперидижлл1 этил -2, 3дигидро-7-метил-5H — тиазол 1„3,2-а пиримидин-5- он, т. пл. 109, 1 С;

7-(2-(4- (5-фтор-1,2-бензизокса- 15 з ол-3 — ил ) -1- пиперидинил1 э тил1-3, 4дигидро-8 — метил-2Н,6Н-пиримидо12 1-Ь1

1, 3-ти аз ин-б-он, т, пл. 108, 3 С;

3- (4- (4- (6-фтор-1, 2-бенз изоксазол3-ил)-1-пиперидинил) бутип)-2-метил- 20

4Н--пиридо 11, 2-а)пирииидин-4-он, тс пло 140,9 С, 3- (2- Р4- (5-фтор- l, 2-бензизоксазол3 — ил) — l — пиперидинил) этил 1-2-метил-4Нпиридо fE, 2-а 1пир имидин-4-он, т. пл.

158 О С.

По методике, описанной в примере но с применением соответствующих исходных веществ получены также соединения: 30

7-бром-3- (2- (4-(6-фтор-1,2-бенз— изокс азол-"-ил)-1-пиперидинил этнл)

-2 — метил-4Н-пиридо 11 2-а пиримидин4- он, т, пл, 185,9 С;

3-(2-14- (6-фтор-1,2-бензизоксазол- -5

3-ил) — l-пиперидинил) этип) -2, 3-дигидро-2-тиоксо-4 (1Н) -хиназолинон; т. пл, 198, 1 С;

3- f4-1- (6-фтор-1,2-бензизоксазол3 — ил)- l-пиперидинил)бутил) -2,4 (1Е, д0

ЗН)-хиназолиндион, т.пл. 170,7 С;

3-(2-14-(6 фтор-1,2-.бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперицинил) этил)-6-окси-2, 4-(EH ЗН)-хиназ олиндион, т.пл. 290 С; 45

3-12-(4- (6-фтор- l, 2-бензизоксазо-3-ил)-1-пиперидинил1 этил) -6-метoKcH-2, 4- (1Н, ЗН)-хиназ олиндион ь тп, ЗООС, 50

Активность соединений (I) как психотических агентов становится очевидной из экспериментальных данных, полученных по крайней мере по одному из двух различных испытаний; смешанные апоморфин-, трипт амин- и норэпинефриновые испытания на крысах и апоморфиновое испытание на собаках. Испытания проводят, следуя указанным методикам, экспериментальные дашп е суммированы в табл. l ..

I. Комбинированное испытание на крысах апоморфина (AIIO), трипт амина (ТРИ) и норэпинефрина (НОР) .

Экспериментальные животные, использованные в этом испытании, представляют собой 5 взрослых самцов крыс линии Mistav (вес 240 !0 г).

После голодания в течение ножи животным подкожно Ввели l мп/ 100 г водного раствора испытуемого соединения (время = нулю) и помещают в отдельные клетки для наблюдения. Спустя 30 мин (время 30 иин) внутривенно вводят 1,25 мг/кг апоморфингидрохлорида и за крысами наблюдают в течение E ч, чтобы определить наличие или отсутствие у них следующих явлений, вызванных действ1 ем апоморфина: возбуждение и стереотипное жевание.

В конце этого одночасового периода (время 90 мин) этим же животным вводят внутривенно по 40 иг/кг ТРИ и наблюдают наличие типичных, вызванных действием ТРИ, билатеральных тонических сокращении. Спустя два часа после предварительной обработки (время 120 мин) тем же животным внутривенно вводят по 1,25 мг/кг Н0Р и в течение периода времени, длящегося до 60 мин, наблюдают возможный смертельный исход, В табл. 1 даны величины ЗД „ для соединений общей формулы (I). В данном случае величина ЭД, представляет собой дозу, которая предотвращает появление у 507. животных явлений, вызванных действием АПО, ТРИ или НОР.

II. Испытание действия АПО на собаках (АПО-собака).

Соединения, перечисленные втабл.l. вводят подкожно 6 собакам породы гончих различными дозами и через час после этого животным вводят стандартную дозу 0,31 мг/кг (подкожно) АПО.

В данном случае ЭД представляет собой дозу, которая предотвращает появление у 50% животных рвоты, Токсикологические данные.

Испытываемые со единения наз н ач ались крысам в различных дозах. ЛД, определялась по дозе, которая вызывала гибель 50% подопытных животных.

Соединение (I) ЛД „для крыс, мг/IcL : самцы .при введении в желудок 113; внутривенно 34,3, самки: при введе14hH419

Hg ,-р N л Ф

»1- АПс -W

Q-Alk — N где R

Rq

Х

Alk

N-X R!

»»N Qi R

Ö1 О

35 где 7

К.

Т аблица1

ЭД (АПО} для собак подкожно

ЭД о (ТРИ) ЭД О (БОР для кры с для кры с подкожно, подкожно мг/кг мг/кг

ЭД „(АПО) для крыс подкожно ь мг/кн

Соеди— нение

Дпитель- Доза, ность,н мкг/кг

1 0,008

2 0 ь005

4 0,015

8 0,015

8 0,018

16 0,02

0,16

0i08

0,08 нии в желудок 34,3; внутривенно

35,4.

В табл. 2 представлены значения

ЭД„ь испытанных соединений. В этих

5 экспериментах значение ЭД обозначает дозу при которой у 50Х животных не было рвоты.

Приведенные в т абл. 2 соединения вводят орально или подкожно собакам породы коротконогих гончих в различных дозах, спустя 4 или 16 ч собакам дают (подкожно) стандартную дозу О, 31 мг/кг апоморфина, Ср авнительные данные соединений 15 приведены в табл. 3 и 4.

Формул а изобретения

Способ получения производных 1,2- 20 бензизооксазолила-3 или 1,2-бснзизотиазолила-3 общей формулы водород, гало ген, гидроксил или метоксил; водород или галоген; кислород или сера;

à — С4-алкилен; радикал общей формулы кислород или сера; 40 водород, гидрокси, С» -С -апко KcH или С» С4 алкил ь

К4 - волоРоД, гало ген ь либо 0 — радикал обшей формулы где К вЂ” водород илн С, -С4 алкиль

Z - -S- -СН вЂ” или -CR =CR

Z . а "ть где 1i и R-» не" àâèñèìî дру: от друга — водород или

С,-С4-алкил;

Аь — С -С -алкилен или — CR,=CR—

Д. » ь 9 Ь где R8 и К» независимо друг от друга водород, С,-С+алкил или гало ген, или их стереоизомеров или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч аю шийся тем, что соединение формулы где W — галоген;

Q u Alk имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с пиперидином общей формулы где R, и Р имеют указанные значения, в инертном растворителе»» выделяют целевой продукт в свободном виде, либо в виде кислотно-аддитивной соли или стереоизомера.

1468419

Продолжение табл.1 (тги

RpH c

/кг

НОР

KpsI c ожно кг о,ог

0,005 0,031

0,02

О,О1

0,16

13 о,ог о,ог

0,08 о,ог

0,005

О,з, О,.31

0,08

О,01

Т аблица2 Соединения

Предла- Известные гаере 1

0,0079

0,014

0,12

0,25

Таблица 3 т Эд (НОР) ЭД5 (АПО) дня крыс, для собак, мг/кг мг/кг

ЭД (АПО) ЭД (ТРИ) для кры с, дня крыс, мг/кг мг/кг

Соединение

0,63 0,015

1,25 0,06

0,01

0,02

-S- СН=СН

0,005

0,16

-S-CH=C1 сн

0,63 0,03

1,25 0,03

0,16

0,31

-S-CH -СН—

0,63 доз а, мг/кг

ЭД (АПΠ— dog) (4 ч, орально)

ЭД (АПΠ— dog) (16 ч, подкожно) -S-СН,-СН,-CH — 0,31

4

16

4

4

4

0,004

0,008

0,16

0,015

0,03

О;015

О,О6

О,ОО4

0,004

0 015

0,06

12

Т аблица

) 468419

Соединение

0,02 0,005 О, 31 0 004

0,02 0,02 0,08 0,0)5

2 -S-CH CH0,02! 4 -S-СН -СН—

0,08

-S-СН -СН -СН

2. %

Составитель Н.Банникова

Редактор В.Данко Техред Л.Сердюкова Корректор М.Максимининец

Заказ 1218/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета ао изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, ))(-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина,101

13 -S-СН С(СН

ЭД (АПО) ЭД (ТРИ) ЭД (НОР) для крыс для Kpblc для KpbIc ь мГ/кГ Mr/år мГ/кГ

0,005 0,31

0,01 ° 0,31

Д (АПО) ля собак, Mi /êr

0,004

0,015

Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1, 2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1, 2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1, 2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1, 2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1, 2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1, 2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1, 2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено-(2,3- -d)-ш«lидaзoлa формулы I (On)X N-C C-S-CR, CR, где X-ClReCh-C CHR,-CHR a R,-H

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к одновременному получению тиофена и тиенотиофенов, которые могут быть использованы для синтеза лекарственных препаратов, антиоксидантов и красителей

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 4,5-этш1ендитио-1,3-дитиол-2-тионов формулы S 7д

Изобретение относится к гетеро- ; циклическим соединениям, в частности к способу получения производных 1,8-нафтиридина формулы I соон X к-тш-сн где X - F, С1; R - Н, метил или этил, или их кислотно-адцитивн ых солей

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,3-дигидро- 2Н-ймидазо(4,5-Ъ)хинолин-2-онов формулй где Б - галоген нязпий алкил, иизший алкокси, трифто 1етип; Rt - Н, галоген, низший алквл, низший алкокси; В - Н, галоген, низший алкил, ннзший алкокси; В - Н или низпмй алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают лекарств енньми свойствами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению органических или неорганических солей 1-(4-галоидфенш1)- -1-ГИДРОКСИ-1,2-дигидро-а5-триазин 6,1-а изохинолина а5-Т, например хлорида, этансульфоната, перхлората (aS Т), применяемого в медицине

Изобретение относится к области химии производных изохинолинов, а именно к способу получения 2-ацил-4- кето-1,2,3,6,7,11в-гексагидро-4Н-пи разино 2,1-ajизохинолинов
Наверх