Способ получения амидных производных хинолина или их солей присоединения кислоты
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
r.
OllHCAHHE HSOBPETEHHR
И IlATEHTY
° сс
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР, (21) 4202112/23-04, (62) 4027667/23-04
,(23) 29.05.86 (22) 09.03.87 (31) 8508111 (32). 30.05.85 (33) РК (46) 30;03.89, Бюл. У 12 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) .(72) Хесус Бенавид (ЕБ), Мари-Кристин Дюбрек, Жерар Ле Фюр и Кристиан
Рено (FR) (53) 547.781.785.06(088.8) .(56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:
Химия, 1968, с. 349. !
: (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДНЫХ ПРОИЗ,ВОДНЫХ ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения амидных производных хинолина общей формулы М-О-СНй.С(О)-NR)k, где М вЂ” группа формулы при V u W (одинаковые или разные) - Н, галоген, C:,-C<-алкил или С,-С+-алкок-. си Z-тиенил, пиридил, фенил (он может быть замещен 1 или 2 заместителями из группы галоид, С -С»-алкил °
° е е.,SU „„1470183 A 3 ,,1 4 С 07 р 215/22//A 61 К 31/47
:, С»-С -алкокси, CF или NO ); К = нили изо-С -С -алкил С - С -алкоксис 6 э
С,-С».-алкил, С -С -циклоалкил, фенил, фенил-С,-С -.алкил или С -С -циклоал кил -С,-С -алкил; R = н. — или изо-С -С -алкил С -С -алкокси—
6 и t 4
С -C4-алкил, фенил, фенил- С1-С алкил, С.;С циклоалкил, С -С -циклоалкил-С -С>-алкил или цикл морфолино-4; или NR С»-алкокси, С,-С -алкилоксикарбони,лом), морфолина (он может быть замещен 1 или 2 С -С -алкилами), тиоморфолина, пиперазина (он может быть я замещен у атома азота С, -С -алкилом, С»-С -алкилоксикарбонилом, С -С -ацилом, Формилом), или ии солей с кислотами, которые могут быть использованы в качестве анксиолитических агентов. Цель — создание новых соединений с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целе1 вых веществ ведут реакцией соединений общих формул На1-СH -С(О)-NR,R ,.и N-H, где N, К,, R указаны вьппе, На1 — атом галоида, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли присоединения кислоты. Новые соединения способны смещать тритированный диазепам по месту его связывания. Сродство их к рецепторам составляет 0,001-0,500 мкМ при токсичности JIg> > 200 мг/кг. (р3 1470183 И зобретение касается способа получения новых амидных производных хинолина или их солей, которые обладают интересными фармакологическими свойствами. Эти соединения связываются с рецепторами бензодиазепинов церебрального типа и, следовательно, пригодны в качестве анксиолитических ,агентов. ll0 ! Цель изобретения — скнтез новых соединений, обладающих активность,,не характерной для данного ряда сое динений. Пример 1. К перемешиваемой суспензии 3,5 г 2- (4-хлор-фенкл)-4 оксихинолина и 3,74 r безводного кар. боната калия в 200 см 2-бутянона добавляют раствор 2,94 г 4- (2-бром(-1 Ь аце тил1-мо рфолин а в 40 см ме тилэ тил- 2< ;кетона. Кипятят с обратным холодиль,ником 15 ч, охлаждают до комнатной температуры (около 20"С), удаляют отфильтровыванием нерастворимый прод укт, выпаривают метилэтилкетон прк ,пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из смеси, состояей из диизопропилового эфира и эткл ацетата (10:1 по объему), выделяют, 1,6 r 4- (2-(4-хлорфенил) — 4-хинолил) ЗО оксиацетил1-морфолина,, который превращают в среде ацетона в его хлор1 гидрат добавлением раствора кислоты в диэтиловом эфире. Т.пл, 191 С. H p и м е р 2. Следуют методике дримеря 1, исходя .из 3 r 2-(4-меток сифенил)-4 — окси-хинолина, 2,6,4-(2бром-ацетил -морфолина, 3„3 г карбсната калия в 100 см метклэтилкетона. После проведения хроматографии остатка па силикагеле с использованием в качестве элюента этиляцетата полученный продукт обрабатывают ацетоном и после добавления сопяной кислоты в диэтиловом эфире выделяют 1,2 г 4 -((2-(4-метокси-Фенкл)-4-хинопил)оксиацетил)-морфолинхлоргидрата, имеющего т.пл. 215 С. Пример 3. Следуют методике примера 1, исходя из 3 г б-метокск2-фенил-4-хинолина, 2,3 г 4-(3-бромацетил) -морфолина, 3,3 г карбонятя калия в 100 см метилэтиленкетона, уменьшают до 6 ч время реякции. Остяток в смеси диэтиловый эфир ацетон (5:1 по объему) превращают в . сырой хлоргидрят за счет побявления раствора соляной кислоты в кзопро-. паноле. Хлоргкпрят обрабя ывяют при нагревании в смеси ацетон — водя. После Фипьтрации и сушки получают 2,2 r 4- ((б-метокси-2-фенил-4-хинолил)-окскацетил)-морфолкнхлоргидрата с т.пл. 179 С. Пример 4. Следуют методике примера 1, исходя из б г 2-(4-метилфенил)-4-окси-хинолина в 200 см мез тилэтилкетона, 7,05 г безводного карбоната калия и 5,84 г 4-(2-бром-ацетил)-морфолина в 40 см метилэтилз кетона. После перекристаллизации остатка из этилацетата получают 4,65 г 4- ({2-(4-метилфенил)-4-хинолил) -оксиацетил1-морфолина, имеющего т.пл. 146 С. 2-(4-Метил-фенил)-4-окси-хинолин может быть приготовлен воздействием при 140 С этил-4-метил-бензоилацетата (0,294 моль) на анилин (0,294 моль . в присутствии полифосфорной кислоты (168 г). его точка плавления превышает 268"G. Пример 5. Следуют методике примера 1, но исходя из 2,3 г 2-(3трифторметил-фенил)-4-окси-хинолина ,ф 75 см метилэтилкетона, 2,2 r,êàðбоната калия и 1,85 г 4-(2-бром-ацетил)-морфолина в 15 см метилэтил3 кетона. После проведения двух последовательных хроматографий остатка на силикагеле(первая — с помощью этилацетата, вторая — с использованием в качестве алюента смеси циклогексан— этилацетат (30-50 по объему), выделяют 1,05 г 4- Г2-(3-трифторметил-Аенил)-4-хинолил-оксиацетил) -морфолина, имеющего т.пл. 135 С, 2-(3-Тркфторметил-фенил)-4-окси-; хинолин может быть получен путем воздействия при 160 С этил-3-трифторметкл-бензоилацетата (0,245 моль) на анилин (0,245 моль) в присутствии полифосфорной кислоты (156 r). Этот продукт используется в следующей стадии. Пример 6. Следуют методике примера 1, исходя из 4,1 г 2-(2-фторфенил)-4-окси-хинолина в 130 см метилэтилкетона, 4,8 г карбоната калия (безводного) и 3 95 r 4-(2-бром3 яцетил)-морфолина в 25 см метилэтилкетона. После кристаллизации остатка из петролейного эФира с т.кип. 40-60 С, затем перекристаллизацки из ацетил1470183 2-(3-Хлорфенил)-4-окси-хинолин мо55 жет быть получен при воздействии при о 160 С этил-3-хлор-бензоилацетата (0,025 моль) на анилин (0,025 моль) ацетата выделяют 2,5 г 4- t.(2-(2-фторфенил)-4-хинолил) -оксиацетил1-морфолина с т.пл. 145 С. 2-(2-Фторфенил)-4-окси-хинолин мо- 5 жет быть получен путем воздействия при 160 С этил-2-фтор-бензоилацетата (0,05 моль) на анилин (0,05 моль) в присутствии полифосфорной кислоты (25 г). Продукт имеет т.пл. 224 С. Пример 7. Следуют методике примера 1, исходя из 3,4 r 2-(2-тиенил)-4-окси-хинолина в 110 см метил3 этилкетона, 4,15 г безводного карбо- 15 ната калия и 3,45 г 4-(2-бром-ацетил)-морфолина в 20 см метилэтил3 кетона. Остаток извлекают этиловым эфиром и после добавления раствора соляной 20 кислоты в изопропаноле выделяют сырой хлоргидрат, который обрабатывают .100 см3 воды, 100 см метилен3 хлорида и 30 см 1Н раствора гидроксида натрия. Органическую фазу декан-25 тируют, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток пере, мешивают 15 мин в диэтиловом эфире. После фильтрации и сушки выделяют 2,15 r 4- ((2-(2-тиенил)-4-хииолил)оксиацетил1-морфолина, имеющего т.пл. 198 С, 2-(2-Тиенил)-4-окси-хинолин может быть получен воздействием при 160 С этил-2-тиенил-ацетата, ь 35 (О, 103 моль) на анилин (О, 103 моль) в присутствии полифосфорной кислоты (45,8 r). его точка плавления превышает 268 С. II р и м е р 8. Следуют методике примера 1, исходя из 1,9 г 2-(3-хлорфенил)-4-окси-хинолина в 50 мл3 метилэтилкетона, 2,05 г карбоната калия и 1,7 r 4-(2-бром-ацетил)-морфоЭ 45 лина в 10 см . метилэтилкетона. После проведения хроматографии остатка на силикагеле с использованием смеси циклогексан — этилацетат (50:50 по объему) в качестве элюента и кристаллизации петролейного эфира 40-60 С выделяют 1,4 г 4-((2хлор-фенил)-4-(хинолин)-оксиацетил о .морфолина, плавающего при 131 С. в присутствии полифосфорной кислоты (11 r) . Т.пл. 210 С. Пример 9. Следуют методике примера 1, исходя из .2,22 г 2-(2пиридил)-4-окси-хинолина в 70 см метилэтилкетона, 2,76 г безводного карбоната калия н 2,3 r 4-(2-бромацетил)-морфолина в 15 см метилэтилкетона. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол — этилацетат (50:50 по объему) полученное твердое вещество перекристаллизуют из этилацетата. Таким образом, выделяют 1,8 r 4- ((2-(2-пиридил)-4-хинолил) -окси-ацетил)-морфолина, плавящегося при 185оС., " 2-(2-Пиридил)-4-окси-хинолин может быть получен воздействием при о 160 С этил-2-пиридиноил-ацетата (6.,05 моль) на анилин (0,05 г/моль) в присутствии полифосфорной кислоты (58 r). Т.пл. 228 С. Пример 10. Следуют методике примера 1, исходя из 5,32 r 2-(4нитрофенил)-4-окси-хинолина в 165 см метилэтилкетона, 5,5 г без-, 3 водного карбоната калия и 4,6 г 4-(2-бром-ацетил)-морфолина в 32 см метилэтилкетона. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием в качества элюента смеси циклогексан— этилацетат (30:70 по объему) вьщеляют твердое вещество, которое переме" шивают в петролейном эфире с т.кип. 40-60 С. Выделяют 4,8 г 4(2(4-нитрофенил)-4-хинолил-оксиацетиг)морфолина, т.пл. 172 С. Пример 11. Следуют методи- . ке примера 1, исходя из 6 r смеси (50:50 по весу) 5-хлор-2-Фенил-4-хинолинола и 7-хлор-2-Фенил-4-хинолинола, 4,88 г 4-(2-бром-ацетил)-морфолина и 6,3 г карбоната калия в 200 см метилэтилкетона. После, хроматографии остатка на силикагеле при использовании смеси хлороформ — этилацетат (50 50 по объему) выделяют остаток, который затем перекристаллизуют из этилацетата. Таким образом, получают 1,8 г 4((5-хлор-2-фенил-4-хинолил-оксиаце-. тил) -морфолина, т. пл. 168 С. Смесь 5-хлор-2-фенил-4-хинолинола и хлор-7-Фенил-4-хинолинола может 5 14701 быть получена при воздействии 3-хл6ранилина (13 r) на этилбензоилацетат (19,8 г) в присутствии полифосфорной кислоты (70 r). Пример 12. Следуют методике 5 примера 1, исходя из 3 г 6-хлор-2фенил-4-хинолинола, 2,5 r 4-(2-бромацетил}-морфолина и 3,2 г карбоната 9 калия в 200 см метилэтилкетона. П-"сле перекристаллизации остатка из этилацетата выделяют 2,9 г 4- (6хлор-2-фенил-4-хинолил)-оксиацетил 1 (., морфолина, т.пл. 182 С. Пример 13. Следуют методике при«ч ера 1, исходя из 3 г 6-метил-2-фенил-4кси- хинолина, 2,4 г 4-(2-бром-ацеил)-морфолина и 3,5 г карбоната калия в 100 см метилэтилкетона. После перекристаллизации остатка з этилацетата получают 2,,9 г 4- ((6Метил-2-фенил-4-хинолил)-оксиацетиг)орфолина, т.пл. 158 С. H p и м е р 14 ° Следуют методике римера 1, исходя из 2 85 r 2-(3-тиеил)-.4-окси-хинолина в 90 см метилтилкетона, 3,5 г карбоната калия и ,9 r 4-(2-бромацетил)-морфолина з 18 см метилэтилкетона. После двух перекристаллизаций 30 достатка (первая из этилацетата, втоРая из этанола) выделяют 1,7 г 4- «Г(2(3-тиенил)-4-хинолил)-оксиацетил)морфолива, плавящегося при 183 С, 2-(3-Тиенил)-4-окси-хинолин может 36 рыть получен из этил-3-тиенип-ацетата, анилина и полифосфорной кислоты. Полученный продукт имеет точку плав.яения при температуре вале 264 С. Пример 15. Следуют методике 1 римера 1, исходя из 1,6 г 2-фенил4-окси-хинолина в 50 см метилэтил 9 кетона, 2 г карбоната калия и 1,65 r N-метил-N- òðåò.-бутил-2-бром-ацетамида в,10 см метилэтилкетона. 86 Остаток превращают в сь;рой хлоргидрат добавлением раствора соляной кислоты в изопропаноле. Основание регенерируют путем добавления раствора карбоната калия и экстрагируют с по- БО мощью этилацетата. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Таким образом, выделяют 1,65 г И-метил-N-трет-бутил-(2-фенил-4-хинолил) — оксиацетамида, плавящего,ся при 90 С, д 83 6 N-Метил-N-трет-бутил-2-бром-ацетамид может быть приготовлен воздействием бромацетил-хлорида (0,02 моль) на N-трет-бутилметиламин (0,02 моль) в присутствии триэтиламина . (0,022 моль) в метиленхлориде. Работая по методике примера 1, получают следующие соединения: N,N-диэтил-((2-фенилхинолил-4)окси) ацетамид, т. пл. 97 С (пример 16); Хлоргидрат 1- ((2-фенилхинолил4)-оксиацетил -пиперидина, т.пл. 146 С (пример 17); дихлоргидрат 4-метил-1-((2- фeнилхинолил-4) оксиацет -пипеРаз а т. пл. 182 С (пример 18); 4- ((2-фенилхинолил-4)-оксиацетил)морфолин, т.пл. 145 С (пример 19); Хлоргидрат N-метил-И-(1-метилпройил) -2-фенилхинолил-4) оксиацетамил .пл. 172 С (пример 20) М-бензил-И-метил-2-(2-фенилхинолил-4)оксиацетамид, т.пл. 102 С (пример 21) I Этиловый эфир 4-((2-фенилхинолил4)оксиацетил)-пиперазин карбоновой кислоты, т.пл. 163 С (пример 22); 4-((2-фенилхинолил-4-окси)ацетил)тиоморфолин, т.пл. 130 С (пример 23), 4- ((2-(4-хлорфенил)-хинолил-4) оксиацетил) — тиоморфолин, т.пл. 1 !7 С (пример 24) N,N-диметил-(2-фенилхинолил-4)оксиацетамид, т,лл. 112 С (пример 25); N-метил-N-изопропил-(2-фенилхинолил"4)оксиацетамид, т. л. 80 С (пример 26)> 2,6-диметил-4-((2-фенилхинолил-4) оксиацетил) -морфолин, т.пл. 117 C (пример 27). Хлоргидрат 1 в Г(2-фенилхинолил-4) оксиацетил)-пиперидинол-4, т.пл. 185 С (пример 28) N-метил-N-(2-метоксиэтил)-(2 -уенилхинолил-4)оксиацетамид Э т.пл. 109 С (пример 29)j 1-ацетил-4- ((2-фенилхинолил--";,:оксиацетил -пиперазин, т.пл. 184 С (пример 30); 4- ((2-фенилхинолил-4)оксиацетил)— пнперазинон-2, т.пл. 215 С (пример 31) 4-Иетокси-1-"„(2-фенилхинолил-4оксиацетил -ниперидин, т пл. при 96 С (пример 32); N-метил-N-(4-морфолинил}-2-фенилхинолинил-4) оксиацетамид, т.пл. 189 С (пример 33), 1 1470183 Продолжение таблицы 3 4 11 12 13 14 16 17 18 15 19 0,001 0,032 0,013 0,0017 0,500 0,013 О, 012 О, 152 О, 008 0,030 0,450 32 О, 110 33 0,012 34 0,007 35 О, 144 36 0,030 37 0,033 38 О, 128 39 0,051 40 0,500 41 0,004 1 + 35 где и1 45 0,448 0,030 0,208 0,096 0,042 0,022 55 0,012 0,176 0,256 О 003 0,035 О, 144 0,416 0,026 0,224 О;042 0,050 0,018 0,128 0,500 22 23 24. 26 27 28 29 1 3 5 7 9 Хлоргидрат И-циклопропилметилN-метил-(2-фенил-хинолил-4)оксиацетамида, т.пл. 178 С (пример — 34), 1-метил-4- ((2-фенилхинолил-4 оксиацетил1-пиперазинон-2, т.пл. 140 С (пример 35); 1-формил-4- ((2-фенилхинолил-4)око сиацетил -пиперазин, т.пл. 170 С (пример 36); 1- ((2-фенилхинолил-4)-оксиацетил1пирролидин, т.пл. 135 С (пример 37); N-метил-N-фенил- (2-фенилхинолил- о 4)-оксиацетамид, т.пл. 150 С (пример 38) 3-метил-1 — (2-фенилхинолил-4) око сиацетил) -пиперидин, т.пл. 96 С (пример 39) 1- ((2-фенилхинолил-4)-.оксиацетил)о пиперидин, карбоксиэтила, т.пл. 120 С (пример 40); N-циклобутил-N-метил-(2-фенилхинолил)оксиацетамид, т.пл, 110 С (пример 41) . Сродство к рецепторам измерено по способности соединений смещать диазепам по месту его связывания и выражается величиной К„, которая рассчитывается по формуле где С вЂ” концентрация использованного 3ц- диазепама; К вЂ” константа сродства, характеризующая диазепам; 1С вЂ” концентрация соединения, необходимая для получения 50Х-ного ингибирования связывания диазепама. Получены следующие результаты: 20 Предлагаемые соединения малотоксичны. ИХ Щ перорально для мыши выше 200 мг/кг. Формула изобретения Способ получения амидных производ,ных хинолина общей формулы К1 -о-сн,-со-м Е 2 одинаковые или различные, атом водорода или галогена, алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода, или алкоксигруппы, содержащие 1-4 атома углерода фенил, тиенил, пиридил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными среди атомов галоида алкильных или алкокси-. групп, содержащих 1-4 атома углерода, трифторметильных групп или нитрогруппы, линейный или разветвленный С„-С -алкил, алкоксиалкил, алкильная и алкокси части которого каждая содержит 1-4 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, фенил, фенил1470183 где К и К имеют указанные значения, На1 — атом галоида, подвергают взаимодействию с производным хинолина общей формулы где V W u Z имеют значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли грисоединения кислоты. Составитель Г.Лукова Техред П.Сердюкова Корректор М.Шароши Редактор М.циткина Заказ 1368/58 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственнога комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 алкил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или циклоалкилалкил,, алкильная часть которого содержит 1-3 атома углерода, а циклоалкильная часть которого содержит 3-6 атомов углерода, 10 R — линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкоксиалкил, алкильная и алкокси части которого 15 каждая содержит 1-4 атома углерода, фенил, фенилалкил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, цик- 20 лоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, циклоалкилалкил, алкильная часть которого содержит 1-3 атома угле- 25 рода, а циклоалкильная часть которого содержит 3-6 атомов углерода или цикл морфолино-4, R и Rg также могут 30 образовать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, цикл пирролидина, пиперидина, в некоторых случаях замещенный гидроксилом, алкилом, со" держащим 1--4 атома углерода, алкоксигруппой, содержащей 1-4 атома 4О углерода., алкилоксикарбонилом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, морфолиновый цикл, в некоторых случаях замещенный одним или двумя алкиламн, содержащими 1-4 атомов углерода, тиоморфолиновый цикл, ) пипераэиновый цикл в некоторых случаях замещен- . ный у атома азота одним алкилом, содержащим 1-4 атомов углерода, алкилоксикарбонилом, апкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, ацилом, содержа" щим 2-5 атомов углерода, формилом, или их солей присоединения кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы
