Способ получения пирролобензимидазолов,или их таутомеров, или их физиологически совместимых солей неорганических кислот

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

<>> Вг н«-х — ((O=n

N Ж !

Н H

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНЯТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4012604/23-04 (22) 17.01.86 (31) P 3501497.0 (32) 18.01.85 (33) DK (46) 30.03.89. Бюл. № 12 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Альфред Мертенс, Йенс-Петер

Хельк, Херберт Бергер, Бернд МюллерБекманн, Клаус Штрайн и Эгон Реш (DE) (53) 547.759.3 785.5.07 (088.8) (56) Патент Великобритании

¹ 2070606, кл. С 07 Р 213/73, опублик. 1981.

Катрицкий А., Лаговская Дж. Химия гетероциклических соединений. N.:

Иностранная литература, 1963, с.220221. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛОБЕНЗИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ ТАУТОМЕРОВ ИЛИ ИХ . ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ НЕ, ОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ (57) Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности способа получения пирролобензимидазолов общей формулы

Изобретение относится к способам получения новых биологически активных химических соединений, а именно, новых пирролобензимидазолов или их таутомеров или их физиологически сов

„SU „„1470191 А 3 (51)4 С 07 D 487 04 // А 61 К 31/415

rpe R, — Н СН, R - Н, СН

СдНп илн этоксикарбонил, или R, и

Б- — -(СН )4 Х вЂ” валентность или

-СН вЂ, Het — остаток пиррола, тиофена, имидазола, тиазола, оксазола,. триазола, пиразина, пиримидина, пиридазина, тиадиазола, фурана, оксипиридазина, метилпиримидина, метилоксазола, метилмеркаптооксадиазола, карбокситриазола, метоксикарбонил" триазола или метилпиразола, или их таутомеров, или их физиологически совместимых солей неорганических кислот, которые увеличивают силу сер дечных сокращений, что может быть использовано в медицине. Цель — создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией соответствующего 5,6-диамино- 3,3-замещенного-индолин-2-она и сое динения формулы Het-СО(О)-У, где

Het — указано вьппе, Y-Н галоген или

-О-C(NHC H „)=NC H,„, с последующей непосредственной циклизацией. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли неорганической кислоты. Новые соединения увеличи.вают силу сокращения сердца в большей степени, чем известные аналоги, при более йизкой токсичности. 1 табл.

2 местимых солей неорганических кислот, обладающих способностью увеличивать силу сердечных сокращений. Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений в медицине.

1 4 ционную смесь выдерживают при 25 С о в течение 1 ч, затем отгоняют растворитель, а остаток обрабатывают водой и отфильтровывают. Полученный продукт, состоящий из моноамида и диамида, перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и метилавого спирта.

Выход 5,7 г. Т. пл. 269-272 С.

5,6 г Моно- и диамида перемешивают в течение 18 ч с 85 мп этилового спирта и 85 мп концентрированной соляной кислоты при 90 С. Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают, остаток нейтрализуют прибавлением 2 н. аммиака, после чего продукт отфильтровывают. Продукт подвергают очистке на силикагеле (элюирующее средство: хлористый метилен и метиловый спирт в соотношении 19: 1), а затем перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта.

Выход 0,85 г (16Х от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.

) 300 С.

Пример 4 ° 7,7-Диметил-2-(4-тиазолил) -6, 7-дигидро-ЗН, 5Í-

-пирроло(2,3-f )бензимидазол-б-он.

Пример осуществляют аналогично примеру 3 нри применении в качестве исходных веществ 3,8 г (20 ммоль)

5, 6-диамино-3 3-диметилиндолин-2-она и 4,4 г (30 ммоль) хлорангидрида тиаэол-4-карбоновой кислоты по-лучают указанное в заголовке соединение.

Выход 1,9 r (ЗЗЖ от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.

28ООС (из метилового спирта).

Пример 5. 7,7-Диметил-2»(4-пиридазинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Í-пирроло-Г2,3-К|бензиийдазon-б-он.

5,4 r (40 ммоль) 1-окси-1Н-бензотриазола помещают с 5 г серно-кислого кальция и 4,3 г (35 ммоль) пиридазин 4-карбоновой кислоты в абсолютный диметилформамид. При темпера« туре О С к приготовленной смеси прибавляют по каплям 8,3 г (40 ммоль)

N,И-дициклогексилкарбодиимнда в небольшом количестве диметилформамида.

После полного образования активированного сложного эфира к смеси прибавляют 5,7 г (30 ммоль) 5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она и производят дальнейшее перемешивание в теЧенцф 30 мин. Непосредственно после

ЗО

3 147019

Цель изобретения - получение новых производных пирролобензимидазола, обладающих способностью увеличивать силу сердечных сокращений, т.е. активностью не характерной для данно5

ro ряда соединений.

Пример 1. 7.7-Диметил-2-(2-тиенил) 6, 7-pnrnppo-ЗН, 5Í-пирроло 2,3- бензимидазол-б-он. 1О

Раствор 3,8 r (20 ммоль) 5,6-диамнно-3,3-диметнлиндолин-2-она, 2,25 г (20 ммоль) тиофен-2-альдегида в 4 мп ледяной уксусной кислоты в (:40 мп этилового спирта нагревают .;в течение 1 ч при температуре кипе ния с обратным холодильником, а затем нагревают при температуре кипения.при пропускании воздуха. После чего реакционную массу упаривают до суха, а полученный остатбк перемешивают с этиловым эфиром уксусной кислоты и отфильтровывают. Кристаллический продукт перекристаллизовы( вают из ацетона. Выход 1,7 г (ЗОБ от теоретически рассчитанного значения).

Т. пл. 332-336 C.

Пример 2. 7,7-Диметил-2-(2-пирролил)-6,7-дигидро-38,58-пирро( ло 2,3-f бенэимидаэол-б-он.

Пример осуществляют аналогично примеру 1, из 3,8 г (20 ммоль) 5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она, 1,9 г (20 ммоль) пиррол-2-альдегида и О 4 г (2 ммоль) паратолуолсульфоS

35 кислоты получают после подкисления и упаривания неочищенный продукт, который представляет собой указанное в заголовке соединение. С целью очистки остаток обрабатывают водой, фильтрат нейтрализуют прибавлением

2 н. аммиака, после чего продукт отфильтровывают, а затем перекристаллизовывают из изопропилового спирта .при добавпении раствора хлористого

45, водорода в этаноле. Выход 1,2 г (20X от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. ) 300 С гидрохлорид r

Пример 3. 7,7-Диметил-2;(2-аиразинил)»6, У-дигидро-ЗН, 58-пирр оло t 2, 3-f ) б ензимидаз ол-б-ои.

5, 1 r (26 ммоль) 5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она растворяют в

100 мл хлористого метилена, после чего приготовленный раствор смеши55 вают с 5,5 г (39 ммоль) хпорангидрида пиразин-2-карбоновой кислоты и

3,9 r (39 ммопь) триэтиламина. Реак70191

Выход 0,17 г (4,5 от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.

270 С (из метилового спирта).

Hp и м е р 11 ° 7,7-Диметил-2-(б-оксипиридазин-З-ил)-6,7-дигидро5 14 этого диметилформамид отгоняют в высоком вакууме, остаток обрабатывают водой, после чего неочищенный продукт, состоящий из моноамида и дициклогексилмочевины отфильтровывают и без дополнительной очистки применяют для дальнейшей переработки. Выход 20 r.

Полученный остаток смешивают с

200 мп этилового спирта и 40 мп концентрированной соляной кислоты, пос.ле чего смесь в течение 2 ч нагревают при температуре ее кипения с обратным холодильником. После охлаждения дициклогексилмочевину отфильтровывают, а этанольный раствор упаривают в вакууме. Полученный остаток суспендируют в воде, суспензию одщелачивают прибавлением 2 н. аммиака, указанное в заголовке соединение отфильтровывают и при охлаждении перекристаллизовывают из этилового, эфира уксусной кислоты.

Выход 1,0 г (12 от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.

) 360 С.

Пример 6. 7-Метил-2-(4-пиридазинил)-6,7-дигйдро-ЗН-5Н-aHpponot2,3-f)бензимидазол-6-он.

По аналогии с примером 5, при применении в качестве исходных веществ 6,0 г (24 ммоль) 5,6"диамино-3-метилиндолин-2-она в виде дигидрохлорида и 3,6 г (28,8 ммоль) пи,ридазин-4-карбоновой кислоты получают указанное в заголовке соединение. Очистку производят с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем (элюирующее средство, смесь хлористого метилена и метилового спирта в соотношении

9:1).

Выход 0,15 г (2,4 . от теоретического рассчитанного значения) .

Т. пл. ) 340 С.

Пример 7. 7,7-Диметил-2— (5-пиримидинил) -6, 7-дигидро-3Н, 5Н-нирроло(2,3-fg Оенеиинннеол-б-он.

Пример проводят аналогично примеру 5, при применении в качестве исходных материалов О, 164 r (1, 32 ммоль) пиримидин-5-карбоновой кислоты и 0,191 r (1 имоль) 5,6-диамино-3, 3-диметилиндолин-2-она получают, после циклизации неочищен ного продукта ледяной уксусной кислотой, указанное в заголовке соединение.

6, Выход 70 мг (25X от теоретически рассчитанного значения) . Т. пл.

310-312 С (из диоксана) .

Пример 8. 7,7-Диметил-25

-(4-пиримидинил) -6, 7-дигидро-ЗН, 5Н-пирроло 2, 3-1) бензимидазол-6-он °

Пример осуществляют по аналогии с примером 1, при применении в качестве исходных веществ 60 мг (0,55 мшоль) пиримидин-4-альдегида и О, 103 г (0,54 ммоль) 5,6-диамино-3,3-диметилин-долин-2-она получают, после хроматографии на заполненной силикагелем колонке (элюирующее средство: смесь Хлористого метилена и метилового спирта в соотношении 9: 1),-укаэанное в заголовке соединение.

Выход 10 мг (6,6 от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. 300 С.

Пример 9. 7,7-Диметил-2†(2-метнлпиримидин-5-ил)-6 7-дигид-( р

25 ро-ЗН, 5Н-пирроло 2, 3-f ) бензимидазол-б-он.

Аналогично примеру 5, при применении в качестве исходных веществ

5,7 г (30 ммоль) 5,6-диамино-3,330

-диметилиндолин-2-она и 4 8 г

Ф (35 ммоль) 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты получают моноамид.

Выход 3,6 r (39X от теоретически рассчитанного значения), Т.пл. 166170 С (из воды).

Непосредственно после этого неочищенный продукт подвергают циклизации ледяной уксусной кислотой, в результате чего получают указанное в заголовке соединение.

Выход 2,3 r (68,5 от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.

)350 С.

Пример 10. 7,7-Диметил-245

-(4-имидазолил)-6 7-дигидро-ЗН 5НУ t

-пирроло(2,3-13бенэимидазол-б-он.

По аналогии с примером 3, при применении в качестве исходных ве.ществ 2,7 r (14, 1 ммоль) 5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она и 2,8 r (21,5 ммоль) хлорангидрида имндазол-4-карбоновой кислоты получают указанное в заголовке соединение.

7 147019

-3H,5Н-пирроло (2,3-fj бензимндазол-б-он.

По аналогии с примером 5, при применении в качестве исходных веществ 4,9 г (35 ммоль) 6-оксипиридазин«З-карбоновой кислоты и 5,7 r (30 ммоль) 5,6-диамино-3,3-диметил( индолин-2-она получают указанное в, заголовке соединение. 10

Выход 2,8 r (32% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. р 350 С (из этилового спирта) .

Пример 12. 7,7-Диметил-2 -(1,2,4-1Н-триазол-Ç-ил)-6,7-дигид- 15 ро-3Н, 5Н-пирроло 2; 3-f áeíýèìèäàçîë-б-он.

По аналогии с примером 1 при при| менении в качестве исхоцных соедине, ний 0 ° 38 r (2 ммоль) 5,б-диамино- 20, -3,3-диметилиндолин-2-она и О, 195 r

, {2 ммоль) 1,2,4-триазол-З-альдегида получают указанное в заголовке сое° динение.

Выход 0,15 r (28% от теоретичес- 25 ки рассчитанного значения). Т. пл. ,. 7 350 С. !

Пример 13. 7,7-Диметил-2-(2-метилоксазоп-4-ил)-6„. 7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2 З-й)бензимидазол-, ЗО

-б-он.

По аналогии с примером 9, при применении в качестве исходных веществ 764 мг (4 ммоль), 5,б-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она и 6?2 мг (5,32 ммоль) 2-метилоксаэол-4-карбоновой кислоты, после очистки на силикагеле (элюирующее средство: смесь, хлористого метилена и метилового спирта в соотношении 8:2), получают указанное в заголовке соединение. Выход 0,3 г (26,6% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.

315-318 С.

Пример 14. 7,7-Диметил-2- 45

- (5-метилпиразол-3-ил) -б, 7-дигидро-ЗН, 5Н-пирр оло (2, 3-К б ен зимидаз ол-б-он.

По аналогии с примером 1 и при применении в качестве исходных веществ 0,57 г (3 ммоль) 5,6-диамино-З,З-диметилиндолин-2-она и 0,33 г (3 ммоль) 5-метилпиразол-3-альдегида и после подщелачивания реакционной смеси концентрированным раствором аммиака получают в вида неочищенного продукта указанное в заголовке. соединение. Неочищенный продукт подверга.от очистке на силикагеле (элюи« рующее средство: смесь хлористого метилена и насыщенного аммиаком метилового спирта в соотношении 10:3).

Выход 0,22 r (26% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.

245-250 С (иэ воды).

Аналогично примерам 1-14 получают указанные пирролобенэимидазолы:

15) 7,7-Диметил-2-(2-фуранил)—

-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-Е3бензимидазол-б-он, Т. пл. 311-316 С (из этилацетат/метанола), 16) 7-Метил-7-этоксикарбонил-2-(2-пиразинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)-бензимндазол-б-он, Т. пл. 288-290 С

17) 7, 7-Диметил-2-(2-тиенилметил)-6,7-дигидро-3H,5Н-пирроло(2,3-f ) бенэимидазол-б-он, Т. пл. 233-235 С (хроматографирование на колонке), 18) 7,7-Диметил-2-(1,2,3,-тиадиазол-4-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,3- „(бензимидаэол-б-он, Т.пл. 300 С (из изопропилового спирта), 19) 7,7-Диметил-2-(1,2,3-тиадиаэол-5-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-б-он, Т. ял.

286-290"C (из метанола), 20) 7,7-Диметил-2-(1,2,5-тиадиазол-З-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-2)бенэимидаэол-б-он, Т.пл.

)300 С;

21) 7, 7-Диметил-2- (2-метилмеркапто1, 3, 4-ок садиаз ол-.5-ил) -б, 7-дигидр о-ЗН, 5Í-пирроло(2, 3-К) бензимидазол-б-он, Т. пл. 311 С (метанол);

22) Дигидрохлорид 7,7-диметил-2-(4-карбокси- l 2,3-1Н-триазол-5-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-й)бензимидаэол-б-она, Т. пл. 300 С (изонропанол);

23) Гидрохларид 7, 7-.диметил-2- (4-метоксикарбонил-1, 2, 3-1Н-триазол-5-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-К)бензимидазол-б-она, Т. пл.

)300 С,:

24) 7-Этил-2-(4-пиридазинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло12,3-Е)бензимидазол-б-он, Т. пл. 300 С (хроматография на колонке уксус эфир/метанол)

25) 2 -(4-пиридазинил)-спиро(циклопентан-1,7 -6,7 -дигидро-3 Н,5 Нт 7 I

-пирроло 2, З-Х.1 бензимидазол -6 -он, Т.пл. 365-367 С (диоксан:вода = 1:1).

Результаты фармакологических испытаний новых пиррапобензимидазолов.

1470191

10 (мг/кг в/в1

1 д акс м Hg/с

DE м Hg/с

)ìã/êã в/в) Соединение по примеру, В

2

4

0,07

О, 12

0,45

0,10

0,14

0,04

0 05

3,0

0,3

1Oi0

10,0

0,3

0,3

3,0

2,9

2,1

2,6

2,6

2,0

2,4

3,1

Ref 1 1,17

Ref 2 30

3,5

0,6

3,0

R1 Rg

И не1-х — (N

=О где R

R — или R, и

HetМетодика исследований.

В качестве подопытных животных испольэовали крыс-самцов "SpraqueDawley" (вес около 350-450 г) кото5 рых наркотиэировали путем внутрибрюшинной инъекцией барбитурата, после чего через артерию carotis dextra ввели в левый желудочек сердца катетер для измерения давления крови 10 (Millae Mikrotip диаметр 0,5 мм).

Посредством этого датчика непрерывно регистрировали давление крови внутри левого желудочка, в вену

Jugulasis ввели полипропиленовый 15 катетер для внутривенного введения соединений, а через артерию fenoralis ввели другой полипропиленовый катетер в брюшную аорту для непосредственного измерения артериально- 20 го давления крови, ЭКГ снимали посредством подкожно введенных электродов.

Во время подготовки животного, а также в течение всего последующего 25 времени испытания крысы были зафик-, сированы на электрически обогреваемом и термостатированном операционном столе.

Испытуемые соединения вводили 30 всегда внутривенно, причем объем введенного соединения инъекции составлял 1 мл/кг веса тела. За промежутки времени по 10 мин были введены внутривенно возрастающие дозы от

0,01 до 30 мг. На основании зарегистрированных данных получают кривую, отображающую действие доз исследуемого соединения.

При помощи замеренных параметров были вычислены регрессионным путем эквопотенциальные дозы для положительного инотропного действия (dp/

/dt). Кроме того, был выявлен достигнутый максимум действия (или

dp/dt s как критерий для силы действия соединения и соответствующая доза соединения.

В таблице представлены данные взаимосвязи эквипотенциальных доз. (ПЕ, — дозы в мг/кг, приводящие . к возрастанию силы сокращения серд° ца 1,5 м Hg/ñ) и максимальной силы действия (W „„„c= максимальному воз.растанию силы сокращений - dp/dt в расчете на соответствующее исходное значение). В скобках указана соответственно введенная доза соединения.

Результаты испытаний пирролобензимидаэолов

Как видно из данных таблицы, соединения согласно примерам 6,8 и

1 являются самыми сильными соединениями этой группы, причем явно сильнее соединений Ref 1. и Ref 2, Ref 1=

= 3-амино-6-метил-5-фенил-2(1Н)-пирридинонметансульфонат; Ref 2 3,4-дигидро.-б- 4-(3,4-диметоксибензоил)—

-1-пиперазиниф -2(1Н)-хинолинон.

Новые пирролобензимидазолы можно отнести к категории малотоксичных веществ, так как при испытании их на живой модели не выявлено каких-либо отрицательных влияний на живой организм.

Формула изобретения

Способ получения пирролобензимидазолов общей. формулы водород или метился водород, метил, этил или этоксикарбонил, R вместе образуют тетраметилен; линия валентности или метиленовая группа; остаток пиррола, тиофена, имидазола, тиазола, оксазола, триазола, пираэина, пиримидина, пиридазина, тиадиазола, фурана, окси1470191

О

He% Х- С

Ф Г пиридазина, метилпиримидина, метилоксазола,, метилмеркаптооксадиазола, карбокситриазола, метоксикарбонилтриазола или метилпиразола, Цли их таутомеров или их физиологи«ески совместимых солей неорганиских кислот, отличающий— я тем, что соединение общей форгде Х и Hat имеют указанные значения

Y — водород нли галоген, нли группа

«: БСВНд с, ВЕ11

ы с последующей непосредственной цнклизацией и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его физиологически совместимой соли неорганической кислоты. де К„и R< имеют указанные значения, одвергают взаимодействию с соеди- 20 ением формулы

Составитель Н.Капитанова

Редактор Ю.Середа Техред М.Моргентал Корректор N. Васипьева

- "-

Заказ 1369/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и.открытням при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101