Способ получения ксантоновых производных

 

Изобретение касается ксантонов,ык производных, в частности получения соединений общей формулы -SU-..1470194 A3

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ .ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

О

// С-ОН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯИ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 4015497/23-04 (62) 3955801/23-04 (22) 30.01.86 (23) 20.09.85 (31) 204351/1984 (32) 28.09.84 (33) JP (46) 30.03.89. Бюл. @

:(71) Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (JP) (72) Хироси Кога, Такаси Мори, Такаси Дан и Мититака Акима (JP) (53) 547.814.07(088.8) (56) Патент США Ф 3758506, кл. 260-268, опублик. 1973.

К. Бюлер, д. Пирсон. Органические синтезы. - М.: Мир ° 1973, ч. 2, с ..240. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ KCAHTOHGBblX

ПРОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение касается ксантоновых производных, в частности получения соединений общей формулы

Изобретение относится к способу получения ксантоновых производных, обладающих диуретическим.(урикаэурическим) действием при низкой ток.сичности

Цель изобретения — получение ксантоновых производных, обладающих ценными биологически активными свойствами.

Пример 1. К смеси 2-amcmx-3- окси-4-метил-9-оксо-9Н-ксантена (11 r) и хлороформа (800 мл) добав ".яют 9,5 г мета-хлорнадбенэойной ки„Я0„„1470194 А Ъ (51)4 С 07 D 493/04//А 61 К 31/335 (С 07 D 493/04, 311:00, 307:00) где Х, Y u W одновременно не являются водородом; Х и Y — - независимо друг от друга водород, галоген или

С -С+-алкил; W-- водород или галоген, используемых в качестве диуретических средств в медицине. Цель — создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Процесс ведут циклизацией надкислотой соответствующего аллилоксиксантена в среде органического растворителя с последующим доокислением образующегося оксиметилфуроксантена CrO в водйо-органической среде в присутствии H SOg . Новые соединения обеспечивают повышение отделения мочи и мочевой кислоты в среднем на 40-2007.

1 табл.

Ф е слоты. Полученную смесь перемешивают © при комнатной температуре в течение 4 °

5 ч, после чего смесь отстаивают в течение ночи. К этой смеси добавляют карбонат калия (20 г) и воду {500 мл).

Образующуюся смесь подвергают экс- «файв тракции хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки перектисталлиэовывают из этанола.

Получают 10 г 2,3"дигидро-2-оксиметил-11--метил-5-оксо-5Н-фуро(3,2-Ь) ксантена, т. пл. 242-243 С.

1470194 з

Целевое соединение имеет массСпектр, включающий молекулярный ионный пик при m/е = 282.

Пример 2. К охлажденной льдом. смеси 16,1 r 2,3-дигидро-2-оксиметил5

11-метил-5-оксо-5Н-фуро (3,2-Ь) ксантена, полученного по примеру 1, и

3000 мл ацетона добавляют по каплям одновременным перемешиванием смесь рехокиси хрома (57 г), воды (280 мл) концентрированной соляной кислоты

84 F). Полученную смесь .выдерживают течение ночи и фильтруют. Фильтрат

ыпаривают досуха в вакууме. После обавления воды твердые кристаллы звлекают путем фильтрации, промывают одой и высушивают.

После перекристаллизации из смешанного растворителя метанола с дихлор- 20 метаном получают 11,1 г 2,3-дигидро1-метил-5-оксо-5Н-фуро(3,2-Ь)ксанен-2-карбоновой кислоты, т. пл.

97-299 С.

Целевое соединение имеет масс- 25 пектр, включающий молекулярный ионтй пик при m/е — 296.

Пример 3. Смесь 4-аллил-8тор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (1,4 r), пьета-хлорнадбензойной кислоты (1.„2 r) щ и хлороформа (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ч и затем выдерживают в течение

Ночи. После добавления карбоната калия (2 r) и воды (50 мл) смесь эксрагируют хлороформом. Хлороформный ой высушивают, растворитель отгояют. Остаточный продукт отгонки

Йерекристаллизовывают иэ этанола„

Получают 1,2 г 7-фтор-1,2-дигид« А0 фо-2-оксиметил-б-оксо-6Н-фуро(2,3-с) ксантена„ т. пл. 220-221"С. Целевое

Соединение имеет масс-спектр, включающий ионный молекулярный пик при ш/е = 286.

Пример 4. К охлажденной льдом

«:меси 8,0 г У-фтор-1,2-дигидро-2 >ксиметил-б-оксо-68-фуро(2,3-с)ксан ена, полученного по примеру 3, и 1000 мл ацетона добавляют по каплям

i .-одновременным перемешиванием смесь

0 . рехокиси хрома (14 г), воды (70 мл) и концентрированной серной, кислоты (24 г). Полученную смесь выдерживают в течение ночи и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, щюмыВают водой и высушивают.

После перекристаллизации из N,Nдиметилформамида (ДМФ) получают 8,1 г

7-фтор-1,2-дигидро-б-оксо-6Н-фуро (2,3-с)ксантен-2-карбоновой кислоты, т. пл. 262-265 С.

Целевое соединение имеет массспектр, включающий молекулярный ионный пик при m/е = 300.

Пример 5. Смесь 2-аллил-8фтор-3-окси-4-метил-9-оксо-9Н-ксантена (9,0 г), мета-хлорнадбензойной кислоты {8,0 r) и хлороформа (1000 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (20 r) и воду (500 мл).

Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (1000 мл). К перемешанному раствору добавляют смесь трехокиси хрома (21 г), воды (120 мл) и концентрированной серной кислоты (36 г). Добавление осуществляют по каплям при комнатной температуре. После выдержки в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме.

После добавления воды образующиеся твердые кристаллы извлекают и утем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 5,0 г 6-фтор-2,3-дигидро-11-метил-5-оксо-5Н-фуро(3,2-Ь) ксантен-2-карбоновой кислоты, т.пл.

292-295 С.

Целевое соединение имеет массспектр, включающий ионный молекулярный пик при m/å = 314.

Hp и м е р 6. Смесь 4-аллил-8хлор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (15 г), метахлорнадбензойной кислоты (14 г) и хлороформа (1000 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (20 г) и воду (500 мл).

Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоияют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (2000 мл), К перемешанному раствору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (15 г), воды {90 мп) и концентрированной серной кислоты (26 r). После выдержки в течение ночи смесь фильт5 14701 руют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из эта5 иола получают 8,0 r 7-хлор-1,2-дигидро-б-оксо-6Н-фуро(2,3-с)ксантен-2карбоновой кислоты, т. пл. 283-286 С.

Целевое соединение имеет масс- 10 спектр, включающий молекулярный ионный пик при m/е = 316.

Пример 7. Смесь 4-аллил-3окси-9-оксо-9Н"ксантена (10 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (21 г) 15 и хлороформа (1000 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение

5 ч, затем выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (40 r) и воду (1000 мл).

Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высуши-, вают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (2000 мл). К перемешанному раст- 25 вору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (9 г), воды (40 мл) и концентрированной серной кислоты (15 г). После выстаивания в течение ночи смесь фильт- З0 руют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые кристаллы извлекают путем фильт.рации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 4 r 1,2-дигидро-б-оксо6Н-фуро(2,3-с)ксантен-2-карбоновой кислоты, т. пл. 283-286 С.

Целевое соединение имеет массспектр, включающий ионный молекуляр- 40 ный пик при m/е = 282.

Пример 8. Смесь 2-аллил-4хлор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (2,0 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (3,6 r) и хлороформа (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (8 г) и воду (200 мл), полученную смесь экстра- 50 гируют хлороформом. Хлороформчый слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки ра:створяют в ацетоне (400 мл). К перемешанному раствору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (1,7 г), воды (10 мл) и концентрированной серной кислоты (3 r). После выдержки в течение ночи

94 6; смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации чз этанола получают 0,9 г 11-хлор-2,3-дигидро-5-оксо-5Н-фуро(3,2-Ь)ксантен2-карбоновой кислоты, т. пл. 290293 С.

Целевое соединение имеет массспектр, включающий молекулярный ионный пик при m/е = 316.

Пример 9. Смесь 2-аллил 4-хлор-8-фтор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (2,8 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (4,7 г) и хлороформа (100 мл) перемешивают при комнатной температу..ре в течение 5 ч и затем выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (10 r) и воду (200 мл) и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют.

Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (500 мл). К перемешанному раствору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (2,8 г), воды (16 мл) н концентрированной серной кислоты (4,8 r) °

После выдержки в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме досуха. После добавления воды твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высу шивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,0 r 11-хлор-б-фтор-2,3дигидро-5-оксо-5Н-фуро(3,2-Ъ)ксантен2-карбоновой кислоты, т. пл. 300 С.

Целевое соединение имеет массспекгр, включающий ионный молекулярный пик при m/е = 334.

Пример 10. Смесь 4-аллил-2хлор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (2,9 r), мета-хлорнадбензойной кислоты (3,5 г),и хлороформа (3000 мл) перемешивают при комнатной температуре в .течение 5 ч и затем выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (10 r) и воду . (200 мл), полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют.

Полученный .4-хлор-1,2-дигидро-2-оксиметил-б-оксо-бН-фуро(2,3"с)ксантен растворяют в ацетоне (300 мл). К перемешанному раствору добавляют по

1470194

Каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (3,3 г), воды (1 7 мл) и концентрированной серной кислоты (5 г). После выдержки в теЧение ночи к данной смеси добавляют йзопропанол (10 мл). Полученную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают доуха в вакууме. После добавления во твердые кристаллы извлекают путем 10 ильтрации, промывают водой и высувают.

После перекристаллизации из этаола получают 1,7 г. 4-хлор-1,2-дигидо-б-оксо-бН-фуро(2,3-с)ксантен-2арбоновой кислоты, т. пл. 292-295 С.

Целевое соединение имеет масс пектр, включающий ионный молекулярHblH 1IHK при ш/е = 316.

Пример 11, Смесь 4-аллил-1- 20 ( хлор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (3,0 г), мета-.хлорнадбензойной кислоты (7,2 г) и хлороформа (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затеи выдержи- 25 вают в течение ночи. K данной смеси добавляют карбонат калия (20 г) и воду (400 мл), полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный ,слой высушивают, растворитель отгоня- 30 ют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (300 мл), К перемешанному раствору добавляют по кап.лям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (3,3 г)„ воды (17 мл) 35 и концентрированной серной кислоты (5 r). После выдержки в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат выпаривают . досуха в вакууме. После добавления ( воды твердые кристаллы извлекают пу- щ тем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,6 г 5-хлор-1,2-дигидро-б-оксо-бН-фуро(2,3-c)ксантен2-карбоновой кислоты, т. пл. 255258 С.

Целевое соединение имеет массспектр, включающий ионный молекулярный пик при m/e = 316.

Пример 12. Смесь 4-аллил3-окси-1 -метил-9-окс о-9И- к сан тена (3,00 г), мета-хлорбензойной кислоты (8 r) и хлороформа (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выдерживают в течение ночи. К данной смеси добав- . ляют карбонат калия (20 г) и воду (400:л), полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют.

Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (500 мл). К перемешанному раствору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (5,5 г), воды (25 мл) и концентрированной серной кислоты (8,5 r). После выдержки в течение ночи смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые .кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,5 г 1,2-дигидро-5метил-б-оксо-6Н-фуро(2,3-с)ксантен- .

2-карбоновой кислоты, т. пл. 231234 С.

Целевое соеДинение имеет массспектр, включающий ионный молекулярHblH HHK p Hl/å = 298.

H p и м е р 13. Смесь 4-аллил2-хлор-3-окси-1-метил-9-оксо-9Нксантена (2,8 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (6,4 г) и хлороформа (300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (20 г) и воду (400 мл), полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Полученный остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (500 мл).

К перемешанному раствору добавляют по каплям при,комнатной температуре смесь. трехокиси хрома (5 г), воды (25 мл) и концентрированной серной кислоты (8 г). После выдержки в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,6 r 4-хлор-1,2-дигидро-5-метил-б-оксо-6Н-фуро(2,3-с) ксантен-2-карбоновой кислоты, т.пл.

284-287 С. Целевое соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е = 330.

Пример 14. Смесь 4-аллил-2бром-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (3,0 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (10 г) и хлороформа (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение

5 ч, затем выдерживают в течение но1470194

l0 чи. К данной смеси добавляют карбонат калия (20 г) и воду (400 мл). Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный

5 продукт отгонки растворяют в ацетоне (300 мл). К перемешанному раствору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (5 г), воды (25 мл) и концентрированной серной кислоты (8 r). После выстаивания в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твер 5 дые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,5 г 4-бром-1,2-дигидроб-оксо-6Н-фуро(2,3-с)ксантен-2-карбо- 20 новой кислоты с температурой плавления 283-286 С.

Целевое соединение имеет массспектр, включающий ионный молекулярный пик при m/е = 360. 25

Пример 15. Смесь 4-аллил-3окси-2-метил-9-оксо-9Н-ксантена (12 г), мета-хлорнадбензойной кислоты и хлороформа (700 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30

5 ч, затем -выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют 20 г карбоната калия и 400 мл воды. Получейную смесь экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (2000 мл). К перемешанному раствору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (34 г), воды (70 мл) и концентрированной серной кислоты (30 мл). После выдержки в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твер- 45 дые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из смешанного растворителя этанола и ДЯФ получают 8 7 r 1 2-дигидро-4-метилЭ Э

6-оксо-6Н-фуро (2, 3-с) ксантен-2-каро боновой кислоты, т. пл. 292-295 С.

Целевое соединение имеет массспектр,.включающий ионный молекулярный пик при m/е = 296 °

)5

Предлагаемые соединения формулы могут быть применены в качестве диуретических (или мочегонных) средств, обладающих действием урикозурия, и могут использоваться для лечения эдемы или гипертонии.

Диуретические средства,. известные ранее, которые обладают действием урикозурия, аналогично предлагаемых соединениям представляют собой феноксиуксусные кислоты, типичным примером которых является тиениловая кислота.

Обычные диуретические гипертонические средства широко используются в качестве основных лекарств для лечения гипертонии, но они способны вызвать: гиперурикемию как побочный эффект. Кроме того, гипертония часто осложняется гиперурикемией и многие случаи гиперурикемии вызываются нарушением выделения мочевой кислоты.

При таких обстоятельствах имеется очень большая необходимость в разработке диуретических средств, обладающих активностью урикозурия.

Тиениловая кислота является потенциальным диуретическим средством, .;обладающим активностью урикозурия, но она может вызывать расстройство печени., В результате различных исследований установлено, что ксантоновые произвоцные обладают как действием урикозурия, так и диуретическим действием, и одновременно с этим вызывают минимальные побочные эффекты.

Фармакологическая активность предлагаемых соединений. Диуретическое действие соединений.

Крыс разновидности Вистар-Имамиши шестинедельного возраста, которым не давали пищу в течение 24 ч, разделили на группы по 4 или 5 крыс в каждой, так что животные каждой группы выделяли почти одинаковое количество мочи. После вызванного искусственного мочеиспускания в организм крыс вводили орально испытуемые соединения, которые суспензировали в физиологическом солевом растворе, содержащем ЗЕ аравийской камеди. Объемная доза вводимого соединения составляла 25 мл на

1 кг веса тела. Суспензии вводили в количестве 100-мг/кг ° В организм контрольных крыс вводили орально физиологический солевой раствор, содержащий

37 аравийской камеди..Животных заключали в отдельные метаболические клетки. Мочу, выделяемую каждым животным, собирали в течение 6 ч после ввода испытываемых соединений

1470194

12 где Х и Y - независимо друг от друга водород или галоген, или

С -С -алкил

1 4 У

W — водород или галоген

Э причем W не является водородом, когда Х и Y — - каж- . дый водород, отличающийся тем, что, соединение общей формулы или физиологического соленого раствора после полного голодания. Объем мочи определяли непосредственно с помощью измерительного цилиндра после искусственного мочеиспускания в этот цилиндр. Количество мочи рассчитывали на 1 кг веса животного. Используя метод уриказы-каталазы, оп,ределяли количество выделяемой мо-! чевой кислоты в моче.

Результаты биологических испыта;ний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, все соединения проявляют значительную диурети ческую и урикозурическую активность.

Кроме того, предложенные соединения низко токсичны.

Ж о при оральном применении для мьппей составила - 2150 мг/кг. сн — сн-сн, где У, Х и Y имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с надкисло20 той в среде органического растворителя н полученное соединение общей формулы 0

ll формула изобретения е

Способ получения ксантоновых производных общей формулы

CHg0H

X W--l, -соон

О р где W, Х и 7 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с триоксидом хрома в водно-органической среде в присутствии серной кислоты.

Испытания биологической (диуретической) активности

Испытуемое соединение по примеру

Количество мочевой кислоты

Количество мочи

Г" мг/кг мг/кг

163,9

146,4

85,5

162 7

202,9

164э8

117,5

275,0 100

294,7

313,6

Контроль

Контроль.

Контроль

Контроль

Контроль

Контроль

Контроль

Контроль

Контроль

Контроль

18,29+1,13

29,9 +1,24

16,02+1,38

23,46+4,15

20,84+2,64

17,82+3,12

16,29+1,94

26,50+1 62

21,28+2,09

41, 18+1,31

17936+1э20

28,62+1,21

17,93+1,91

21,07+1,90

18,1+2,1

49,7+2,00

19,02+2,32

56,06+ 3,19

16,57+0,62

51,,96+2,89

3,229+0,161

4,461+0,423

3,727+0,352

4,810+0,770

Зв491+0э318

4,130+0,298

3,712+0,269

3,527+0,345

3,860+0,235

3,650+0,227

3,706+0,348

4, 681+0, 371

4,564+0,387

4,376+0,167

3,43+0,20

4,30+0,22

3,878+0,174

3,887+0,309

3,167+0,282

3,549+0,272

13891

129,0

118,3

95,0

94,5

126,3

95,9

100,2

112,1

1470194

14.

Продолжение таблицы

Количество мочевой кислоты

Количество мочи мг/кг Х мг/кг

Примечание: а: р (005;Ь: р 001;с:: р (0001.

Составитель И. Дьяченко

Техред N.Nîðãåíòaë Корректор M. Пожо

Редактор Л. Пчолинская

Заказ 1369/59 Тираж 352 Подписное

ВНИКНИ Государственного комитета ао изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,101

Испытуемое соединение ао примеру

Контроль

Контроль

Контроль

16,57+0,62

32,82+2,32

16,57+0,62

33 68+3 35

17,43+1,64

49,10+2,57

198,1 Ь

203,3

281,7

3,167+0,282

3,063+0,215

3,167+0,282

3,675+0,174

2,551+0,143

3,588+0,294

96,7

116,1

140, 7