Способ получения 5r,6s,6-/1r-(1-оксиэтил)/-2-(1-оксо-3- тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой катионной соли,или ее пивалоилоксиметилового сложного эфира

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

COlLHAЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028338/23-04 (22) 16.10.86 (31) 788273 (32) 17. 10.85 (33) US (46) 30.03.89.Бюл. N - 12 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Роберт Луис Кей, Дэвид Луис Линднер и Роберт Альфред Волкманн (US) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Заявка ЕПВ N - 0130025, кл. С 07 D 499/00, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5R, 6$, 6-(1R â€, -(1-ОКСИЭТИЛ)3 -2-{1-ОКСО-3-ТИОЛАНИЛТИО)-2-IIEHEM-3-КАРВОНОВ0А КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ IIPHEMJIEMOA

КАТИОННОИ СОЛИ, ИЛИ ЕЕ ПИВАЛОИЛОКСИМЕТИЛОВОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 5R, 6S, 6-l1R-(1-оксиэтил)1-2-(1-оксо-3-тиоланилтио)—

-2-пенем-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой катионной соли; или ее пивалоилоксиметилового сложного эфира, обладающих ан2

Изобретение относится к способу получения :: 5R 6S, 6-(1К-(1-оксиэтил)) -2-(1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пе. нем-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой катионной со», ли, или ее пивалоилоксиметилового сложного эфира, которые обладают . антибактериальными свойствами н мо.— гут быть применены в медицине. (51)4 С 07 D 499 00 А 61 K 31/43 тибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине.Цель — упрощение и повьппение стереоселективности процесса. Последний ведут реакцией 3- t1-(триалкилсилилокси)-этил)-4-(замещенный тио) тиокарбонилтио -2-азетидинона с галоидоксалатом общей формулы I -tC(0)3<-CR<, где Rq- пивалоилоксиметил, аллил или

2-хлораллил, в среде реакционно инертного органического растворителя в присутствии третичного амина при (-20)-(-55) С с последующей обработкой полупродукта триалкилфосфитом в среде реакционно инертного растворителя при нагревании, удалением триалкилсилильной защиты кислотным гидролизом и выделением целевого продукта в виде сложного пивалоилоксиметилового эфира, если

R<- аллил или 2-хлораллил, удалением сложноэфирной группы для получения целевой кислоты или переводом ры ее в соль. Эти условия сокращают стадййность процесса и снижают содержание диастереоизомеров, образующихся на каждой стадии.

Цель изобретения — упрощение и повышение стереоселективности процесса.

Поставленная цель достигается тем, что 3S, 4R-3-(1R-1-(триалкилсилилокси) -этил J-4- цис-(1-оксо-3-тиола|(илтио) тиокарбонилтио J 2-азетидином подвергают взаимодействию с монофторангидридом моноэфира щщавелевой кнс3 147019 лоты в среде реакционно инертного органического растворителя в присутствии третичного амина при температуре от -20 до -55 С, образующийся о продукт подвергают циклизации обра5 боткой триалкилфосфитом в среде реакционно инертного растворителя при нагревании с последующим удалением триалкилсилильйой защитной группы и выделением целевого продукта в виде ,пивалоилоксиметилового сложного эфира, свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой катионной соли. 15

Пример 1. 3S, 4R-3-(IR-1-(Диметил-трет-бутилсилилокси) -этил)-4-(цис- (1-оксо-3-тиоланил тио) тиокарбонилтио -2-азетидинон.

В просушенную на пламени трехгор- 20 лую колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и термометром для измерения низких температур в атмосфере азота, загружают

1 рацемический цис-3-(ацетилтио)тиолан- 25

-1-оксид (4,26 г, 23,9 ммоль) и 90 мл изопропилового спирта„ Реакционную массу охлаждайт до внутренней температуры -20 С и затем одной порцией ! добавляют метилат натрия (1,18 г, 30

21,9 ммоль). Реакционную смесь пере . мешивают при температуре от -20 до ° о

-25 С в течение 90 мин а затем

1 о дают воэможность нагреться до -10 С.

Затем реакционную смесь снова охлажо дают,цо -30 С. В течение 30 мин по каплям в смесь добавляют раствор сероуглерода (7,94 r, !04 ммоль) в 30мл изопропилового спирта. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -25 до -30оС в течение 40 мин, Затем в смесь в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 3R, 4R-4-ацетокси-3-(IR-1-(диметил-трет-бутилсилилокси)-этил )-2-азетидинона (6 г, 20,9 ммоль) в 54 мл нзопропилового спирта. Реакционную смесь перемешивают при -20 С в течение 30 мин, дают о о возможность нагреться до О С и перемешивают при О-! С в течение 90 мин.

Реакцию быстро прекращают добавле. нием 150 мп насыщенного раствора хлористого аммония, а затем добавляют 200 мл этилацетата. Смесь переносят в делительную воронку и добавляют 150 мп соляного раствора. Ор» гаиический слой отделяют, а водный слой экстрагируют при помощи дополнительного количества (200 мп) этил-

5 4 ацетата. Соединенные экстракты этил-. ацетата промывают два раза солевым раствором (по 100 мл) . Органический о слой охлаждают до 5 С и сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают вязкоме масло. Масло четыре раза включают в азеотропную смесь метиленхлорида (по 50 мл) и обрабатывают высоким вакуумом.

Получают 8,32 r (90,57) желтой пены, содержащей смесь двух диастереоизомеров целевого соединения.

Аналитические пробы получают перемешивая пробу указанной пены с иэопропиловым простым эфиром в течение 2 ч. Желтые твердые частицы отделяют фильтрацией и сушат, температура плавления составляет 85-89 С о (разл.) .

Найдено, 7: С 43,4 I, Н 6,38, N 3,06.

С !6Н чО 3 ЯЯе Я

Вычислено, 7.: С 43,,69, Н 6,65, N 3,19.

HK(KBr) 1770 см

7Н-ЯМР (CHIC!,) с ч, на млн: 0,072 (с., ЗН, СН фх); 0,07i (с. 3Н, СН Я!.), 0,877 (с. 9И, трет-бутнл); 1,2 1 (д. 3 = 6,1 Гц, 3Н, Cll g; 2,74-3,24 (., 6Н, 3 СН,); 3,78 (., !Н, Сйя);

4,29 (дв. д., J = 6,1, 3,7 Гц, 1Н, СН), 4,55 (м., 1Н, СНО), 5,65 (м., 1Н, СНБ); 6, 65 (широкий с., I Н, NH) .

Л р и м е р 2. 3S, 4К N-t(2 Õëoðаллилокси) оксалил!-3-(! R-1-(днметил-трет-бутилсилнлокси) -этил"-4-(цис-(1-оксо-3-тиоланилтис) тиокарбонилтио)-2-азетидинон.

В просушенную на пламени трехгорлую колбу, снабженную капельной воронкой и терМдметром для измерения низких температур, в атмосфере азота загружают продукт по примеру I (52,2 r, 118,7 ммоль) и 975 мл сухого метиленхлорида (который предварительно пропускают через окись алюминия). Реакционную смесь охлаждают о до температуры от -50 до -55 С (внутренняя температура). В смесь по каплям в течение 20 мин добавляют 2-хлораллилоксафторид (24,7 r, 148,4ммоль)

Затем реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре от -50 до -55 С. В течение 65 мин о в смесь по каплям добавляют 16; г (124,6 ммоль) N,N-диизопропилэтил70195

5 14 амина. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -50 до -55 С в течение 75 мин. Далее реакционной массе дают возможнЬсть нагреться до

-20 С и затем быстро прерывают ре6 акцию добавлением 900 мл воды. Органический слой отделяют, промывают дополнительным количеством (900 мл) воды и 900 мл солевого раствора. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом.

Получают 65,6 r (94X) желтой пены, которая представляет собой смесь двух диастереоизомеров.

Н-ЯМР (СРС1 «), d, ч. на млн:

0,033 (с., ÇH, СН Б;); 0,095 (с. ЗН, CH Si) 0,86 (с., 9Н, трет-бутил)

1, 24 (д. J = 6, 4 Гц, ЗН, СНз ); 2, 753,77 (м. 7Н, тиолан); 4,43 (м., 1Н, СН); 4,66 (м. 1Н, СНО); 4,84 (с., 2Н, СН ), 5,47 (д. 1Н, винил СН); 5,56 (д. 1Н, винил CH); 6,7 и 6,74 (2 д., 3 = 3,7 Гц, 1Н, NCHS) .

ИК(КВг), см : 1820, 1762 1708.

Пример 3. 2-Хлораллил-5R,6S-6-(1R-1-(диметил-трет-бутилсилилокси)-этил -2-(цис-1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пенем-З-карбоксилат.

В просушенную на пламени трехгорлую колбу, снабженную холодильником и воронкой для сбалансированного добавления материалов, в атмосфере азота загружают продукт по примеру 2 (15,6 г, 26,6 ммоль) и 800 мл хлорформа, не содержащего этанол. Реакционную смесь нагревают до энергичной дефлегмации. В »е« по каплям в течение 8 ч добавляют триэтилфосфит (9,3 г, 56 ммоль) в 70 мл хлороформа, не содержа цего этанол. Реакционную смесь нагревают до энергичной дефлегмации, условия которой поддерживают в течение еще 8 ч. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток перемешивают с холодным изопропиловым простым эфиром, фильтруют и су» шат.

Получают 6,23 г (437) не совсем белого твердого вещества, который представляет собой смесь двух диастереоизомеров, температура плавления

138-140 С.

Найдено, %: С 46,71 Н 5,94, N 2у49, S 17,73.

С iН g:0;NS pC1Si

Вычислено, : С 46,86; Н 5,99;

N 2,60; S 17,87. 1

Н-SIMP (СРС1 ), d, ÷. на млн:

0,064 (с., 6Н, 2CH Si), 0,87 (с, 9Н, трет-бутил), 1,24 (д., 3 = 6,4 Гц, ЗН, СНэ) 2,70-4 05 (м. 8Н, СНСО, тиолан), 4,25 (м. 1Н, СН)« 4,74 (кв. JAg= 14,1 Гц, 2Н, СН2) ; 5,38

10 (д 3 = 0,5 Гц, 1Н, CHS), 5,66 (м. ?Н, винил СНз).

ИК(КВг) 1784 см

Пример 4. 2-Хлораллил-5R,6S-6-(1R†- 1-оксиэтил)-2-(цис-1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пекем-3-карбоксилат.

В просушенную на пламени трехгорлую колбу, снабженную термометром и двумя дополнительными воронками, в атмосфере азота загружают продукт по примеру 3 (22,7 r, 42 ммоль) и 65 мл сухого тетрагидрофурана.Реакционную смесь охлаждают до внутренней температуры 5 С. В нее по кап25 лям в течение 15 мин добавляют

25,2 r (420 ммоль) ледяной уксусной кислоты, поддерживая внутреннюю температуру на уровне 5 С. Затем в нее по каплям в течение 1 ч добавляют тетрабутиламмонийфторид в тетрагидрофуране (1М, 126 мл), поддерживая внутреннюю температуру в пределах о

5 С. Реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до комнат35 ной температуры и затем перемешивают еще в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сливают в 2000 мл ледяной воды и экстрагируют 3х1000 мл этилацетата.Соединенные органические экстракты промывают Зх650 мл воды, 2х650 мл насы" щенного раствора НаНСО и 2 х 650мл солевого раствора, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и кон45 центрирую под вакуумом.

Получают 14,14 r (79 ) желтого твердого вещества в виде смеси двух диастереоизомеров. Стандартные пробы получают при помощи растирания

50 части пробы в этилацетате, температура плавления 145-149 С (разл.). Н-SIMP (ДМСО-dc),/,ч. на млн:

1, 17 (д. J=6, 7 Гц, ЗН, СН >), 2, 384,04 (м. 9Н, СНСО, СНО, тиолан)

4 78 (кв., J p = 14 1 Гц, 2Н, СН ) ;

55 5,25 (д., J = 4,4 Гц, 1Н, ОН), 5,48 (с. 1H, CHS), 5,76 (д. ° 2Н, виниловый СН q) .

ИК (КВг) 1769 см

1470195 "

Найдено, Ж: С 42,79,„Н 4,39, Я 3,28.

С лу Н qs 0y NSa С1

Вычислено, Ж: С 42,49, Н 4,28, N 3,31.

Пример 5. 5R, 68-6-(1К-1-Оксиэтил)-2-(цис-1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоксилат натрия.

В просушенную на пламени колбу, 10 завернутую в алюминиевую фольгу, в атмосфере аргоиа загружают продукт по примеру 4 (18,2 r, 43 ммоль) в

400 мл дегазированного СН С1, трифенилфосфин (1,69 г, 6,5 ммоль), 2-этилгексанат натрия (60, 1 мл 0,82 М раствора в этилацетате, 49 ммоль) ,и тетракис(трифенилфосфин)палладий (3,69 г, 3,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в те- 20 чение 70 мин добавляют еще 350 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия.Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение

25 мин. В реакционную смесь в тече- 25 ние 6 мин добавляют дегазированный этилацетат1 (275 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной темПературе в течение 30 мин, фильтруют и твердые частицы непродолжительное 30 время сушат на воздухе. Затем приготавливают шлам с 180 мл ацетона в течение 30 мин,фильтруют н сушат,, в результате чего получают 15,3 г (975) продукт в виде желтого твердого вещества в форме смеси двух диастареоиэомеров, соответствующих цис-l-оксо-З-тиоланил-иэомеру.

Продукт по примеру 9 аналогично превращают в его натриевую соль с тем же выходом.

Пример 6. 5R,6S-6-(1R-1-0ксиэтил)-2-(цис-1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пенем-3-карбоновая кислота.

Соль натрия по примеру 5 (1 r) растворяют в 10 мл воды и экстрагируют Зх3 мл бутанола, затем 2х3 мл этилацетата. Водный раствор перемешивают при 0-5 С с 750 мг активированного угля в течение 90 мин, затем .фильтруют и сушат вымораживанием„ в результате чего получают 696 мг бледно-коричневого твердого вещества. Последнее растворяют в 1,2 мл воды охлаждают до 0-5 С подкисляют ,-e

Э Э 55 до рВ 2,6 при помощи 1п. раствора

НС1; перемешивают при 0-5 С в течение 45 мин, фильтруют„. промывают небольшим количеством воды и сушат„

Получают 374 мг белого твердого вещества, смеси двух циастереоизомеров, температура плавления 178-181 С (разл.).

ИК(КВг),см 1778, 1745.

Н-ЯМР (ЛМСО-с1б),,ч на млн:

1,16 (д., J 5,6 Гц, ЗН, СН э); 2,384,00 (и., 9Н, СНСО, СНО, тиолан);

5,25 (широкий с., 1Н, ОН), 5,72 (с.

1Н, СН8).

Найдено, 7: С 41, 32, Н 4, 24, N 3,82.

С 1Н О ИБ3

Вычислено, Х: С 41,24, Н 4,33, N 4,01.

Й р и м е р 7. ÇS, 4R-N-(аллилоксиоксалил)-3-(1К-1-(диметил-третбутилсилилокси)этил)-4-t(цис- 1-оксо-3-тиоланилтио) тиокарбоннлтио)"2-азетидинон.

Лналогично примеру 2, но поддерживая температуру реакционной смеси

-50 С в течение 3,5 ч и не нагревая д смесь до -20 С перед прекращением реакции, подвергают взаимодействию продукт ло примеру 1 (1,00 r

0,00227 моль) с аллилоксалофторндом (0,37 r, 0,00283 моль).

Получают целевой продукт в виде вязкого желтого масла (1,19 г).

1Н-ЯМР (CDClg, 300 МГц), d > ч. на млн: 0,04 {с., ЗН); 0,10 (с., 3H) 0,86 (с., 9Н), 1,24 {д., ЗН, J 6 3 Гц), 2 74 (м., ЗН); 2 84 (м., 1H); 3,17 (и., 1H); 3,58 (и., 1H);

3,79 (дв. д. 1Н, J = В,8, 14,7 Гц), 4,40 (м., 1Н) ; 4,79 (д., 2H, J

5,9 Гц), 5 32 (дв. д., 1Н, 3 * i

10 5 Гц) 5 40 (дв. д., lH, J 1, 17 2 Гц), 5,94 (дв. д. т., 1Н, J

5,9, 10,5, 17,2 Гц), 6,70 и 6,72 (2 д., lH 3 = 3,5 Гц).

Пример 8. Аллил 5R, 6S-6-(tR-1-(диметил-трет-бутилсилолокси)-этнл)-2-(цис-1-оксо-3-тиоланнлтио)"

-2-пенем-З-карбокснлаr.

По примеру 3 продукт ло примеру 7 (1,19 r, 0Ä00216 моль,1 превращают в целевое соединение, соединение растирают с лентаном (вместо изопропилового простого эфира).

Получают 0,73 r продукта, который затем подвергают очистке с использованием хроматографии на снликагеле с этилацетатом в качестве элюента (0,415 г) тонкослойная хроматография Rg 0,3 (этилацетат).

Продукт по примеру 1 (4,65 г, 0,0106 моль) растворяют в 21, 1 мл просушенного СН С1 и охлаждают до

-30 С. В раствор добавляют пивалоил- оксиметилоксалофторид (4,36 r, 0,0211 моль). Смесь охлаждают до

-50 С. В течение 5 мин шприцом добавляют И,Х-диизопропилэтиламин (1,63 r, 2,21 мл, 0,0127 моль). В течение этого времени из-за экзотермии темо пература повьппается до -35 С.После выдерживания реакции в течение

35 мин при температуре от -35 до

-50 С смесь разбавляют 125 мл сухо. го СН CI, а затем 185 мл воды. Слой

СН С1 отделяют, промывают 1х185 мл

14701 Н-ЯМР (СПС1з), 300 МГц), d ч. на мпн. 0,08 (с., 6Н); 0,88 (с., 9Н), 1,25 (д., ÇH, J = 6,3 Гц), 2,6-2,9 (м., 4Н); 3, 13 (м., 1Н) 3, 64 (м., 1Н); 3,70 и 3,72 (2 дв. д., 1H

J = 1 5 4,7 Гц)> 3,84 и 3,97 (2 дв. д., 1Н, J = 8,4, 14,2 Гц); 4,24 (м., 1H). 4,70 (м., 2Н), 5,24 (дв. д., 1H, J = 1,3, 10,5 Гц); 5,40 (дв. д., tp

1Н, J = 1,3, 17,1 Гц)у 5,63 и 5,65 (2 д., 1Н, J 1,5 Гц), 5 93 (дв. д., т., 1H, J 5,6, 10,5, t7,1 Гц).

Пример 9. Аплил-5R 6S-6-(1R-1-оксиэтил)-2-(цис-1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пенем-Ç-карбоксилат.

Аналогично примеру 4 продукт по тримеру 8 (200 мг, 0,397 ммоль) превращают в целевой продукт, который подвергают очистке при помощи хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:19 CH OH — этилацетат в качестве элюента (133 мг).

i Н-ЯМР (CDC1 300 МГц), сР, ч. на млн. 1,36 (д., ЗН, J = 6,2 Гц) 4

2,46 и 2,51 (2 широких д., 1 Н);

2,6-2,9 (и., 4Н), 3,14 (и., 1Н), 3,6-3,8 (м., 2Н), 3,81 и 3,93 (2 дв. д., 1Н, J = 8, 14 Гц) 4,23 (и., 1Н), 4,66 (дв. д., 1Н, 3 = 5,6, 13 Гц), 30

4, 77 (дв. д., 1Н, J = 5,6, 13 Гц};

5,25 (д., 1Н, J = 10,5 Гц) ) 5,41 (д.

1Н, Л = 17,1 Гц), 5,67 и 5,70 (2 с., 1H), 5,94 (лв. д., т., 1Н, J = 5,6, ИК(КВг), см : 3233; 1767, 1681;

1495, 1316; 1201; 1124.

Пример 10. ÇS, 4R-N-(пивалоилоксиметилоксиоксалил)-3-(iR-1-(диметил-трет-бутилсилилокси)-этил)-:4- 40

-((цис-1-оксо-3-тиоланилтио)-тиокарбонилтио)-2-азетидинон.

95 1а свежей воды, Сушат над сульфатом натрия и отгоняют легкие фракции.

Получают целевой продукт (7,06 r) загрязненный фторидом кислоты, который на следующей стадии подвергают адекватной очистке; тонкослойная хроматография R<=- 0,3 (этилацетат). Н-ЯМР (CDC1>, 90 МГц), ь ч. на млн.: 0,04 (с, ÇH), 0,10 (c ЗН), 0,88 (с., 9Н); 1,21 и 1,2-1,6 (с. и м., 12Н) 2,6-3,4 (м., 5Н), 3,6-4 (м., 2Н); 4,4-4,8 (м,, 2Н), 5,85 (с., 2Н), 7,2 (м., 1Н).

Пример ti. Пивалоилоксиметил-5R, 6$-6-(tR-1-(диметил-трет-бутилсилилокси)-этил)-2-(цис-1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пекем-3-карбоксилат.

Аналогично примеру 3 продукт по примеру 10 (6,98 r неочищенного, 6,52 r чистого, 0,0104 моль) превращают в неочищенный целевой продукт (11,8 г), который без титрова ния в последующем подвергают очистке с использованием 480 мл гексана и

90 мл СН С1 . Затем продукт промывают 4х300 мл воды, сушат над сульфатом натрия и отгоняют легкие фракции до получения золотистого масла (8,71 r), которое имеет запах триэтилфосфита.

В результате кристаллизации этого продукта из этилацетата (12 мп используют при растворении) и гексана (165 мл до точки помутнения, 300 мл дополнительно в процессе обработки в течение 3 ч) получают очищенный целевой продукт (2,50 r), тонкослойная хроматография R = О, 15 (этилацетат) .

1И-ЯИР(СРС1 ) I, ч. на млн.; О, 1 (с,, 6H); 0,9 (с. 9Н) 1,2 (м., 12Н)у

2,4-4,5 (м., 9Н), 5,7 (дв. д., 1Н), 5,9 (кв. 2Н).

Пример 12. Пивалоилоксиметил-5R,6S-6-(1R-1-оксиэтил)-2-(цис-.

-1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пекем-3-карбоксилат.

Аналогично примеру 4 продукт по примеру 11 (1,88 г, 3,25 ммоль) превращают в целевой продукт, который изолируют разбавлением реакционной смеси 500 мп этилацетата, промывают

Зх150 мп солевого раствора, сушкой над сульфатом натрия и отгонкой легких фракций, Полученный остаток снова растворяют в 200 мл этилацетата, промывают 2х150 мл воды, каждый раз добавляя достаточное количество соле11 1470195

12 вого раствора для предотвращения образования эмульсии. Соединенные водные экстракты промывают под струей этилацетата и соединяют с первым органическим слоем. Эту комбинацию слоев сушат над сульфатом натрия.Снова отгоняют легкие фракции.

Получают пену (1,66 г), которую кристаллизуют из этилацетата, а простой эфир удаляют с целью получения очищенного. целевого продукта (1, 34 г) .

ИК (KBr), см "2,96; 5,60; 5,69;

5,91; 6,75.

Н-ЯМР (CDCl, 250 МГц), д, ч. 15 ,. на млн.: 1,23 (с., 9Н)1 1,35 (д., ЗН), 2,5 (широкая сложная линия,1Н), 2,6-2,9 (сложная линия, 4Н), 3,16 (м., 1H) 3,62-4,0 (сложная линия, ЗН), 4, 25 (м., 1Н), 5, 7 и 5, 72 (2д. 20

1Н), 5,88 (кв., 2H) .

Использование нового исходного ( продукта — монофторангидрида моноэфира щавелевой кислоты, вместо монохлорангидрида позволяет селек- 25 тивно проводить N-arrrm pova«vre замещенного азетидинона, что в свою очередь позволяет в качеств другого исходного продукта использовать

3-$1R-1-(триалкилсилилокси)-этил7 -4- 30

-1.цис-(1-оксо-3-тиоланилтио)тиокарбонилтио )-2-азетидинон, т.е. продукта, который уже содержит 1-оксо-3-тиоланильный фрагмент. Таким образом, путем сокращения числа стадий процесс упрощается и, кроме того, снижается содержание нежелательных диастереоиэомеров, образующихся на каждой стадии. !

В О

Фф

QQQH

50 где К и К. имеют укаэанные значе1 ния триалкилсилипьную защитную группу удаляют в образующемся соединении общей формулы

40 формула изобретения

Способ получения 5R,6S 6-(1К-(1—

-оксиэтил) )-2-(1-оксо-3-тиоланилтио)-2-пекем-3-карбоновой кислоты формуНО или ее фармацевтически приемлемой катионной соли, или ее пивапоилоксиметилового сложного эфира взаимодействием 3- (1-(триалкилсилилокси)-этил)-4-((замещенный тио)тиокарбонилтио)-2-азетидинона с галоидоксалатом в среде реакционно инертного органического растворителя в присутствии третичного амина на холоде,циклизацией образующегося сложного эфира 3-t1-(триалкилсилилокси)этил7-4-1.(замещенный тио)тиокарбонилтио)-2-азетидинон-3-карбоновой кислоты обработкой триалкилфосфитом в среде реакционно-инертного растворителя при нагревании, удалением триалкилсилильной защитной группы кислотным гидролизом и выделением целевого продукта в виде пивалоилоксиэтилового сложного эфира или свободной кислоты, или ее фармацевтически приемлемой катионной соли, о т л и ч а юшийся тем, что, с велью упрощения и повышения стереоселективности процесса, в качестве 3-fi-(триалкилсилилокси)-этил) -4- ((замещенный тио)тиокарбонилтио)-2-азетидинона берут соединение общей фсрмулы где R — триалкилсилильная защитная

I группа, в качестве галоидоксалата берут соединение общей формулы — С вЂ” С-QR

1!

0 где R — пивалонлоксим атил, аллнл l или 2-хлораллнл, которые подвергают взаимодействию при температуре от -20 до -55 С, циклизации подвергают образующееся в качестве сложного эфира 3-(t-(трналкилсилилокси) этнл) -4- ((замещенный тио)тиокарбонилтио7-2-азетидинон-3-карбоновой кислоты соединение общей формулы

1470195

l4.

l3 и выделяют целевой продукт в виде сложного пивалоилоксиметилового эфира или, если R — аллил или 2-хлораллил, удаляют сложноэфирную группу для получения целевого продукта в виде свободной кислоты, или свободную кислоту переводят в ее фармацевтически приемлемую катионную соль. о coos где R u R имеют указанные зна1 7. чения, Составитель 3.Латыпова

Редактор Л.Пчолинская Техред N.яоргентал Корректор О.Кравцова

Заказ 1369/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101