Способ получения индолил-3-тиоуксусной кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению индолил-3-тиоуксусной кислоты, которая используется при получении биологически активных веществ. Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Получение его ведут взаимодействием индола с тиомочевиной, йодом и йодистым калием в молярном соотношении 1:2:1:1 в водно-спиртовой среде при 15 - 40oC в течение 2 - 3 ч в атмосфере инертного газа. Реакционную массу непосредственно обрабатывают спиртовым или водным раствором гидроксида натрия, затем спиртовым или водным раствором монохлоруксусной кислоты в молярных соотношениях индол, гидроксид натрия, кислота 1:(3-4): (1-1,2) с нагреванием реакционной массы до 70 - 75oC в течение 1,5 - 3 ч при pH 9 - 10. Выход повышается на 30%, а процесс упрощается за счет его проведения без выделения и очистки промежуточно образующегося индол-3-тиола.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения индолил-3-тиоуксусной кислоты, которая является промежуточным продуктом для синтеза биологически активных веществ. Целью изобретения является упрощение процесса и увеличение выхода индолил-3-тиоуксусной кислоты за счет непосредственной обработки реакционной массы, образующейся из индола, тиомочевины, йода и йодистого калия, щелочью и монохлоруксусной кислотой с нагреванием при 70 - 75oC при pH 9 - 10. Пример 1. Индолил-3-тиоуксусная кислота (1). В четырехгорлой колбе, снабженной термометром, мешалкой, капельной воронкой, холодильником и барботером, растворяют в 300 мл метилового спирта 23,4 г (0,2 моля) индола и 30,4 г (0,4 моля) тиомочевины при 15oC. Затем при постоянном пропускании азота медленно добавляют раствор 50,4 г (0,2 моля) йода кристаллического и 35 г (0,2 моля) йодистого калия в 50 мл воды, не допуская перегрева реакционной массы выше 30oC. Затем нагревают реакционную смесь при 30 - 40oC в течение 3 ч до посветления раствора. По окончании реакции при 20 - 40oC добавляют раствор 40 г едкого натрия в минимальном количестве спирта или воды и затем раствор 23 г (20% избыток) монохлоруксусной кислоты в минимальном количестве спирта или воды. После этого реакционную смесь нагревают до кипения (70 - 71oC) на водяной бане и кипятят в течение 1,5 - 2 ч, пропуская ток азота. Затем спирт отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, подогретой до 60oC, выдерживают с активированным углем 2 ч и фильтруют. Фильтрат подкисляют концентрированной HCl. Оставляют на 12 ч при 0 - 5oC, выпавший осадок растворяют в 2%-ном растворе щелочи, фильтруют и прикапывают в 10%-ный раствор HCl. Осадок отфильтровывают. Выделяют 32 г (77%) целевого продукта. Т. пл. 107 - 110oC. Найдено,%: C 57,95; H 4,38; N 6,76; S 15,41. C10H9NO2S. Вычислено,%: C 57,95; H 4,38; N 6,76; S 15,47; N 6,76; S 15,41. ИК-спектр, , см-1, в таблетке с KBr: 1695 (COOH), 3350 (NH). C10H9NO2S. При титровании метанольного раствора кислоты метанольным раствором NaOH на иономере ЭА-74 чистота продукта составляет 98,87%. Пример 2. 23,4 г (0,2 моля) индола 30,4 (0,4 моля) тиомочевины, 300 мл этанола перемешивают до полного растворения при температуре 20 - 22oC. Затем в массу при перемешивании и одновременном пропускании азота прикапывают раствор 50,54 г иода и 35 г Kl в 50 мл воды. После прибавления всего йода дают выдержку 3 ч при 30 - 40oC. Во время выдержки цвет раствора меняется от темно-коричневого до светло-оранжевого. Затем в массу добавляют раствор NaOH (20 г в 240 мл этанола) в течение 15 мин, затем в течение 5 мин прибавляют раствор 23 г (0,24 моля, 20% избыток) монохлоруксусной кислоты в этаноле (25 мл). Раствор нагревают до кипения (75 - 80oC) и кипятят в инертной атмосфере 2 ч, поддерживая pH среды не ниже 9. Затем реакционную массу охлаждают до 30oC и отгоняют спирт в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл 1-2%-ного раствора NaOH, нагревают до 60 - 66oC, добавляют 2,3 г угля марки "A", выдерживают еще 30 мин при 60oC, фильтруют, фильтрат подкисляют концентрированной HCl до pH 1 - 2 и охлаждают до 0 - 5oC. Выпавшую кислоту отфильтровывают и сушат на воздухе до постоянной массы. Получают 32,2 г (77,8%) целевого продукта с содержанием не менее 99%. Дополнительной очистки не требуется. Пример 3. Из 23,4 г индола, 30,4 г тиомочевины, 50,4 г йода, 35 г йодистого калия, 34 г едкого натрия и 19 г монохлоруксуной кислоты в 300 мл метанола при нагревании в течение 2 ч при pH 10 и при 70 - 71oC аналогично получают 31,8 г (76,8%) индолил-3-тиоуксусной кислоты. Пример 4. Из 23,4 г индола, 30,4 г тиомочевины, 35 г KI и 50,4 г I2, 34 г NaOH и 23 г монохлоруксуной кислоты в 300 мл метанола при нагревании в течение 3 ч при 70 - 71oC получают 32,2 г (77,7%) целевого продукта. Пример 5. Аналогично примеру 1 из 23,4 г индола (0,2 моля) и 15,2 г (0,2 моля) тиомочевины, 35 г KI и 50,4 г йода (0,2 моля), 24 г NaOH и 23 г монохлоруксуной кислоты (0,24 моля) получают 13 г (33%) целевой кислоты. Пример 6. Аналогично примеру 1 из 23,4 г (0,2 моля) индола, 15,2 г (0,2 моля) тиомочевины в 300 мл этанола, 35 г KI, 50,4 г йода, 20 г NaOH и 23 г (0,24 моля) монохлоруксусной кислоты получают 12 г (30%) целевого продукта. Пример 7. Аналогично примеру 1 из 23,4 г индола (0,2 моля), 22 г тиомочевины (0,3 моля), 35 г (0,2 моля) KI, 50,4 (0,2 моля) йода, 24 г NaOH и 19 г монохлоруксусной кислоты в 500 мл метанола получают 14,8 г (37%) целевой кислоты. Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить на 30% выход индолил-3-тиоуксусной кислоты, а также упростить ее получение за счет проведения процесса без выделения и очистки промежуточно образующегося индол-3-тиола.

Формула изобретения

Способ получения индолил-3-тиоуксусной кислоты на основе индола, тиомочевины, йода, йодистого калия, гидрооксида натрия и монохлоруксусной кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, индол подвергают взаимодействию с тиомочевиной, йодом и йодистым калием в молярных соотношениях 1:2:1:1 соответственно в водно-спиртовой среде при 15-40oC в течение 2-3 ч в атмосфере инертного газа, с последующей непосредственной обработкой реакционной массы спиртовым или водным раствором гидроксида натрия, затем спиртовым или водным раствором монохлоруксусной кислоты, взятых в молярных соотношениях индол, гидроксид натрия, монохлоруксусная кислота 1: (3-4):(1-1,2) с нагреванием реакционной смеси до 70-75oC в течение 1,5-3 ч при pH 9-10.



 

Похожие патенты:

^сесо'оз // 373941

Изобретение относится к ингибиторам гликогенфосфорилазы, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и применению подобных ингибиторов для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, атеросклероза и ишемии миокарда у млекопитающих

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к производным индола общей формулы (I) и их таутомерам, где R1 - водород, галоген, низший алкил, гидроксил, нитро, трифторметил, группы OCOR и OR, в которых R означает низший алкил, при этом остаток R1 может заменять одну метиновую группу кольца аза-атомом; R2 - группы (CH2)nCOOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCOOR, (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh или (CH2)nCONHPhR, в которых R имеет вышеуказанное значение, Ph означает фенил, а n - число 1 - 4, группы COY и SO2Y, в которых Y означает фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, карбоксилом или группой OCOR, где R имеет вышеуказанное значение; R3 - водород, низший алкил, бензил; R4 - группы SH, S0X, S0Q и Se0Q', в которых о означает число 1, 2 или 3, X - водород, низший алкил, бензил, Q - дальнейший 2-тиоиндолил общей формулы (I), Q' - дальнейший 2-селеноиндолил общей формулы (I) при условии, что если R4 означает группу Se0Q', то R2 означает группы -COOR5, где R5 означает водород или низший алкил, -CONHR6, где R6 означает низший алкил или (CH2)2N-низший диалкил, или группу -CH2CH(R'2), C(O)NHCH2Ph, где R'2 означает амино, а Ph - фенил, при этом следующие соединения исключены из притязаний: 2-(2-тиоксо-3-индолинил)уксусная кислота, 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)уксусная кислота, сложный метиловый эфир 2-(2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, сложный этиловый эфир 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, дисульфид бис[метилиндолинил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)] , трисульфид бис[метилиндолил-3-ацетата-(2)], дисульфид бис[1-метилиндолил-3- уксусной кислоты-(2)] , сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-2- тиоксо-1H-индол-3-уксусной кислоты и сложный метиловый эфир 2- (метилтио)-1H-индол-3-уксусной кислоты, смеси их изомеров или отдельным изомерам и их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к 1H-индол-3-ацетамидам общей формулы I, где X - кислород; R1 выбирают из групп (i), (iii), где (i) - С6-С20-алкил, С4-С12-циклоалкил; (iii) - (CH2)n-(R80), где n - 1-8 и R80 является группой, указанной в (i); R2 - водород, галоген, С1-С3-алкил, С1-С2-алкилтио, С1-С2-алкокси; из R3 каждый независимо - водород или метил; R4 - R7 каждый независимо - С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С3-С8-циклоалкил, С1-С10-алкокси, С4-С8-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -С(O)O(С1-С10-алкил), гидразид, гидразино, NH2, NO2, -C(O)NR82R83, где R82 и R83 независимо - водород, С1-С10-алкил или группа формулы а), где R84 и R85 независимо - водород, С1-С10-алкил; р= 1-5; z - связь, -О-, -NH-; Q - -CON(R82R83), -SO3H, фенил, группа формул б), с), d), где R86 независимо выбирают из водорода, С1-С10-алкила, и их фармацевтически приемлемым солям, или их эфирам, или амидам

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным формулы I, где один из R1, R2, R5 являются карбокси, C2-C5-алкоксикарбонилом, C1-C8 алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C2-С5-алкоксикарбонилом или группой формулы - NR9R10, где R9, R10 каждый независимо является C1-C6 алкилом, а два других каждый независимо является атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R3 либо R4 группа - NHCOR7, где R7-C1-C20 алкил, C1-6 алкокси, - C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио- C1-C6 алкил, C3-C8- циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил, фенил -C1-C4 алкил, группа -NHR8, где R8-C1-C20 алкил, а другие являются атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R6-C1-C20 алкил, C3-C12 алкенил, C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил C1-C4 алкил; Z является структурой формулы и является связующей группой с атомом азота при условии, что когда один из R1, R2, R5 является карбокси или C2-C5 алкоксикарбонилом, Z является группой

Изобретение относится к новым производным индола формулы I где R1 - H, галоген, CN; R2 и R3 одинаковые или отличные - Н, C1-C4 алкил, галоген; R4 - Н, С1-С4 алкил; А означает цианофенильную, аминосульфонилфенильную, аминопиридильную, аминопиримидильную, галогенпиридильную или циантиофенильную группы, при условии, что случаи, когда все R1, R2 и R3 - Н, когда оба R2 и R3 - Н или когда кольцо А - аминосульфонилфенильная группа и оба R1 и R2 - атомы галогена, исключены; и, кроме того, когда кольцо А представляет цианофенильную группу, 2-амино-5-пиридильную группу или 2-галоген-5-пиридильную группу и R1 представляет собой цианогруппу или галогеновую группу, по крайней мере один из R2 и R3 не должен быть атомом водорода

Изобретение относится к новым гидроксииндолам общей формулы где R1 - С1-С12-алкил, линейный или разветвленный, в случае необходимости монозамещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоцикленом с 6 кольцевыми членами, причем С6-арильная группа и замкнутые карбоциклические заместители со своей стороны в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены R4; R5 - моноциклический полиненасыщенный карбоциклен с 6 кольцевыми членами, моно- или полизамещенный атомами галогена или моноциклический полиненасыщенный гетероциклен с 6 кольцевыми членами, один из которых N в качестве гетероатома, моно- или полизамещенный атомами галогена; R2 и R3 могут быть водородом или -ОН, причем по меньшей мере один или оба заместителя должны быть -ОН; R4 означает -Н, -ОН, -F, -Cl, -J, -Br, -O-C1-С6-алкил, -NO2; А - или связь, или -(CHOZ)m, -(С= 0)-, причем m= 0

Изобретение относится к новым замещенным индолам формулы I: и/или стереоизомерная форма соединения формулы I и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I, причем R 3 обозначает остаток формулы II, где D обозначает -С(O)-; R7 обозначает Н, или -(С1-С4)-алкил; R8 обозначает а) характерный остаток аминокислоты из группы: фенилаланин или гомофенилаланин, причем фенильный остаток незамещен или замещен галогеном, или b) -(С1-С4)-алкил, где алкил является неразветвленным или разветвленным и b)1) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком пиррол, причем остаток является незамещен или замещен галогеном, b)2) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком -S(O)x-R10, где х является целым числом ноль, 1 или 2, или b)3) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком – N(R10)2; R10 обозначает а) Н, b) -(С1-С6)-алкил, где алкил является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным галогеном, c) фенил, где фенил является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным галогеном, в случае (R10) 2 остатки R10 независимо друг от друга имеют значения а), b), с); Z обозначает а) остаток из группы гетероциклов, включающей бензотиадиазин, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тетразол, оксадиазолон, триазол, причем гетероциклы являются незамещенными или от одно- до трехкратно замещенными –NH 2,=O, алкоксикарбонилом или аминокарбонилом или b) -C(O)-R 11, где R11 обозначает 1
Наверх