Способ получения производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей

 

Изобретение касается фосфорорганических веществ, в частности получения производных диофосфоновой кислоты общей формулы 1 HET-A-C[OH][P(O)(OH)<SB POS="POST">2</SB>]<SB POS="POST">2</SB>, где HET = пиридил, 1,2,4-триазолил, имидазолил [он может быть замещен бензилом], 1,2,3-триазолил [он может быть замещен бензилом, 4-метилбензилом или 4-аминометилбензилом]

A-H- или изонасыщенная C<SB POS="POST">2</SB>-4 -цепь, или их натриевых солей, которые оказывают влияние на кальциевый обмен и могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией карбоновой кислоты общей формулы п: HET-A-C[O]OH, где HET и A (см.выше) подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при нагревании с последующим гидролизом соляной кислотой при нагревании и выделением целевого прдукта в виде свободного производного дифосфоновой кислоты или ее соли. Новые соединения снижают гиперкальцеамию в дозе 0,1-1,0 мг/кг и имеют низкую токсичность [против 10 мг] кг для 1-оксиэтан-1,1- дифосфоновой кислоты] 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК g 4 С 07 Р 9/65, 9/38 //

А 61 К .31/675

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1

Р /

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3935742/23-04 (22) 01.08 ° 85 (31) Р 3428424.5 (32) 02.08.84 (33) DE (46) 23.04.89. Бюл. N- 15 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Эльмар Бозиес и Руди Галл (DE) (53) 662 ° 164.2: 547 118 (088 .8) (56) Патент США М 4407761, кл. С 07 Р 9/38, 1983.

Патент ФРГ Р 1813659, кл. A 61 К 27/00, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ НАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается фосфорорганических веществ, в частности получения производных дифосфоновой кислоты общей формулы I:Het-А-С-(ОН)(Р(О)(OHQ где Het . — пиридил, 1,2,4-триазолил, имидазолил (он может быть замещен бензиломJ 1,2,3-триазолил (он может

Изобретение относится к способу получения новых производных дифосфоновой кислоты общей формулы (I)

Р<0 2 !

Не1 — Л вЂ” С вЂ” ОН !

Р(0Н>> где Het — пиридил, 1,2,4-триазолил, незамещенный или замещенный

„„SU „„1475487 быть замещен бензилом, 4-метилбензилом или 4-аминометилбензилом); А=вили изонасыщенная С -цепь, или их натриевых солей, которые оказывают влияние на кальциевый обмен и могут быть использованы в медицине, Цель изобретения — создание более активных соединений указанного класса.

Синтез целевых соединений ведут реакцией карбоновой кислоты общей формулы II Het-А-С О)ОН, где Het и А (см.

BbIBIe) подвергают взаимодействию с фос. фористой кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при нагревании с последующим гидролизом соляной кислотой при нагревании и вы- Q делением целевого продукта в виде свободного производного дифосфоновой кислоты или ее соли. Новые соединения снижают гиперкальцеамию в дозе

О, 1-1,0 мг/кг и имеют низкую токсич-. Я ность (против 10 мг/кг для 1-оксиэтан-1,1-дифосфоновой кислоты1 1 табл.

°

Сл

4ь на бензильную группу имидазолил, незамещенный или за- 3 мещенный на бензильную, 4метилбензильную или 4-аминометилбензильную группу

1,2,3-триазолил;

А — линейная или разветвленная (4 насыщенная углеродная цепь с 2-4 атомами углерода или их натриевых солей.

Соединения общей формулы (I) ока. зывают влияние íà кальциевый обмен.

Благодаря этому они могут найти при1475487

П-ЯМР: 21, 8 м.д.

Найдено, %: С 26,96; Н 4,72;

N 3)80; P 17)17; Na 6,43.

Вычислено, %: С 27,04; Н 4,51;

N 3,94; P 17,46; Na 6,48. д) Из 3-(2-пиридил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(2-пиридил)-пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 54%. Вещество образуется в виде мононатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 20,9 м.д.

Найдено, %: С 26,87; Н 4,69;

N 3,74; P 17,42; Na 6,30.

Вычислено, %: С 27,04; Н 4,51;

N 3,94; Р 17,46; Na 6,48. е) Из 3-(2-бензилимидазолил)-пропионовой кислоты получают 3-(2-бензимидазолил)-1-оксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 24%. Вещество получают в виде мононатриевой менение в медицинской практике для лечения ревматоидных артритов, остеоартритов и дегенеративных артрозов и других заболеваний скелетной си5 стемы.

Цель изобретения — разработка доступного способа получения новых производных дифосфоновой,кислоты общей формулы (Е) . 10

Пример 1. 1-Окси-3- (4-имидазолил)-пропан-1,1-дифосфоновая кислота.

3,53 г (20 ммоль) гидрохлорида

3-(4-имидазолил)-пропионовой кислоты 15 вместе с 2,26 н.фосфористой кислоты в 10 мл хлорбензола нагревают до

110 С при перемешивании. Медленно прикапывают 4,12 г (30 ммоль) трихлорида фосфора и нагревают следующие 20

4 ч при 110 С. После охлаждения хлорбензол декантируют и остаток вместе с 15 мл бн. соляной кислоты кипятят с обратным холодильникоМ в течение

5 .ч. Оставляют охлаждаться, смешивают с активным углем, отфильтровывают и раствор концентрируют. Остаток обрабатывают 10 MI воды, с помощью водного раствора бикарбоната натрия в растворе устанавливают рН 5,5 и сме- 30 шивают с метанолом до тех пор, пока не прекратится выпадение осадка ° Остаток отсасывают, промывают метанолом и высушивают. Выход 3,23 r (48% от теории).

Вещество получается в виде мононатриевой соли с 1 моль кристаллизационной воды. П-ЯМР: 22,1 м.д. (миллионных долей); данные П-ЯМР, приведенные здесь и далее по тексту, отно- 40 сятся к фосфорной кислоте как к внутреннему стандарту.

Найдено, %: С 22,83; Н 4,12;

И 8,44; P 18 61; Na 7,31, Вычислено, %: С 22,01; Н 3,99; 45

N 8,59; Р 19, 02; Na 7,06.

По методике примера 1 получают следующие соединения. а) Из 3-(3-пиридил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(3-пиридил)50 пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 25%. Вещество образуется в виде мононатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 20,8 м.д.

Найдено, %: С 27,55; Н 4,38;

N. 3,92; Р 17,68; Na 6,67.

Вычислено, %: С 27,75; H 4,34;

N 4,05; Р 17,92; Na 6,65. б) Из 3- (1-бензил-4-(1, 2,3-трирзолил)) -пропионовои кислоты (т.пл.

110-112 ) получают путем гидрирования 3- Р1-бензил-4-(1, 2,3-триазолил) акриловой кислоты) получают 3-(1-бензил-4-(1,2,3-триазолил) -1-оксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выхо.-, дом 48%. Вещество получают в виде динатриевой соли с 1 моль кристалли-. зационной воды.

П-ЯМР: 21,6 м.д.

Найдено, %: С 32,62; Н 3,90;

N 9,39; Р 14,06; Na 10,73.

Вычислено, %: С 32,80; Н 3,87;

N 9,57)» P 14)12; Na 10,48. в) Из 5- $1-бензил-4-(1,2,3-триазолил)) валериановой кислоты (т.пл. 8385 С) получают путем гидрирования

5- f1-бензил-4-(1, 2, 3-триазолил) -2,4пентадиеновой кислоты, получают 5-(1бензил-4-(1,2,3-триазолил) -1-оксопентан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 53%. Вещество образуется в виде динатриевой соли с 1 моль кристаллизационной воды.

П-5iMP: 21,4 м.д.

Найдено, %: С 35,59; Н 4,34;

N 8,61; P 12,85; Na t0,46.

Вычислено) %: С 35,97; Н 4,50;

N 8,99; P 13,28; Na 9,85.

r) Из 3-(4-пиридил-)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(4-пиридил) пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 56%. Вещество образуется в виде мононатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды.

1475487 соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 20,4 м.д.

Найдено, X: С 31,05; Н 4,31;

N 7,18; Р 15,74; Na 6,12.

Вычислено, Х: С 31, 17; Н 4 16;

N 7,27; P 16,10; Na 5,97. ж) Из 3- (1- (4-метилбензил) -1, 2, 3( триазол-4-ил) -пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(1-(4-метилбензил)1,2 З-триазол-4-ил1-пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 40Х.,Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР; 20,9 м.д.

Найдено, Х: С 33 81; Н 4,45;

N 8,95; Р 13,28; Na 10,27.

Вычислено, Х: С 33,77; Н 4,33;

N 9,09; Р 13,42; Na 9,96. з) Из 3-(1-(4-аминометилбензил)1,2,3-триазол-4-ил -пропионовой кислотыJ (т.пл. 207-210 С) получают путем каталитического гидрирования

3- (1-(4-цианбензил)-1,2,3-триазол4-ил -акриловой кислоты (т.пл. 168170 С), которую в свою очередь получают путем окисления соответствующего 3- (1-(4-цианбензил)-1,2, 3-триазол4-ил)акролеина (т.пл. 152-155 С) получают 3-(1-(4-аминометилбензил)-1, 2,3-триазол-4-ил) -1-оксипропан-1,1дифосфоновую кислоту с выходом 41Х.

Вещество получают в виде динатриевой соли 1 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 21,1 м.д.

Найдено, X: С 33,16; H 4,32; ,N 11,76; P 12,86; Na 9,98.

Вычислено, Х: С 33,33; Н 4,27;

N 11,97; Р 13,25; Na 9,83. и) Из 3- (1, 2,4-триазол-1-ил) -пропионовой кислоты получают 1-окси-3(1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 45Х.

Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной вбды.

П-ЯМР: 21,4 м.д.

Найдено, Х: С 16,44; Н 3,54;

N 11,52; P 17,25 Na 13,05.

Вычислено, Х: С 16,76; Н 3,35;

N 11,73; Р 17,32; Na 12,85.

П-ЯМР: 21,6 м.д.

Найдено, Х: С 21 5; Н 4 25;

N 10, 70; P 15,6; Na 11,54.

Вычислено, Х: С 21,32; Н 4,47;

N 10,52; P 15,36; Na 11,88.

4р о) Из 3-(имидазол-2-ил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3(имидазол-2-ил)пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 37Х. Т.пл. 234-244 С.

П-ЯМР: 21,7 м.д.

45 Пример 2. Испытания полученных соединений.

Мужские особи крыс весом примерно

160 г в первый день тиропаратироидоктемизируют. На пятый день после ночи голодания определяют кальцеамино.

Начиная с этого дня все животные получают одинаковое количество корма. Кроме того, последовательно в течение трех дней они получают подкожные вве55 дения.

Причем одни получают 25 мкг синтетического ретиноида (для индуцирования гиперкальцеамии), другие получают испытываемый дифосфонат. к) Из 3-(1,2,4-триазол 1-ил) масляной кислоты получают 1-окси-3-(1, 2,4-триазол-1-ил)-бутан-1,1-дифосфо.новую кислоту с выходом 44X.. Вещест- во получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 21,5 м.д.

Найдено, X: С 19,21; Н 3,85;

N 11,33; P 16,47; Na 12,75.

Вычислено, Х: С 19,36; Н 3,76;

N 11,29; P 16,66; Na 12,37. л) Из 5-(1,2,4-триазол-1-ил)-валериановой кислоты получают 1-окси5-(1, 2,4-триазол-1-ил)-пентан-1, 110 дифосфоновую кислоту с выходом 53Х, Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 21,7 м.д.

Найдено, Х: С 21,76; Н 4,18;

N 10,85; P 15,95; Na 12,01.

Вычислено, X: С 21,76; Н 4,15;

N 10,88; Р 16,06; Na 11,92. м) Из 3-(1-бензил-имидазол-2-ил)20.пропионовой кислоты получают 3-(1бензил-имндазол-2-ил-(1-оксипропан)1

1,1-дифосфоновую кислоту с выходом

71Х. Вещество выделяют в виде свободной кислоты с т.пл. 230-232 С (вспенив ание) °

П-ЯМР: 21, 8 м.д. н) Из 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-валериановой кислоты получают 1-окси5-,(1,2,3-триазол-4-ил)-пентан-1,1-диЗО фосфоновую кислоту с выходом 43Х. Соединение получают в виде динатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды.

14754

87 8 или их натриевых солей, о т л и ч аю шийся тем, что, карбоновую кислоту формулы II

Het-A-СООН, где Hetи А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при нагрева нии с последующим гидролизом соляной кислотой при нагревании и выделением целевого продукта в форме свободного производного дифосфоновой кислоты формулы I или в форме натриевой соли.

До з а вв ед ения, мг /кг

0,1 1,0 10,0

Соединение по примеру

++ (+) Примечание. 0 — снижение гиперкальцеамии на от -0,99 до

+99 zcrX; (+) — снижение гиперкальцеамии от 0 1 до 1,99 xrX- + — снижение гиперкальцеамии от

2,0 до 2,99 кгпв; ++ снижение гиперкальцеамии от 3,0 до 3,99 кгпв.;

+++ — снижение гипер кальцеамии более 4,0 кгЖ. г

45

Составитель Г. Гуляева

Техред М.Дидык Корректор С. Черни

Редактор В. Бугренкова. Заказ 1915/59 Тираж 339 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-ÇS, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r,Ужгород, ул. Гагарина, 101

Дополнительно все животные в первый и последний дни проходят обработку 2 мкг пироксина. Через 24 ч после последней инъекции ретиноида и дифос5 фоната и после ночи голодания под ., эфирным наркозом ретроорбитально бе„-.. рется кровь.

Путем абсорбции атомов определяют концентрацию кальция в плазме.

Дифосфонаты вводят вначале в дозе 0,1 мг/кг в объеме 2 мп/кг, менее активно дополнительно в дозе 1 мг/кг и 10 мг/кг.

В таблице приведены данные испытаний в сравнении с 1-окси-этан-1,1- дифосфоновой кислотой.

В проведенных экспериментах на животных не были обнаружены призна ки токсичности. Поэтому полученные 20 соединения можно отнести к категории малотоксичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения производных, дифосфоновой кислоты формулы I

О

il

P(OH) !

Het — А-С вЂ” ОН !

P (oH)

35 где Het — пиридил, 1, 2, 4-триазолил, незамещенный или замещенный на бензильную группу имидазолил, незамещенный или замещенный на бензильную, 4-метилбензильную или 4-аминометилбензильную группу 1,2,3-триазолил;

А — линейная или разветвленная насыщенная углеволородная цепь с 2-4 атомами углерода, 1

16

1-Оксиэтан1,1-дифосфоновая кислота

0 (+) (+) + (+) ++ (+) (+)

0 . 0 (+) + (+) (+)

0 (+)

0 +

0 (+) (+) (+) (+) (+)

Способ получения производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей Способ получения производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей Способ получения производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей Способ получения производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фосфоновым кислотам, в частности к получению производных метилендифосфоновой кислоты (МДФК) общей формулы: (Н;0)Р(0)2 - C(OH)-(CHi)SRi, где R, Н, С,-С -алкил; R С,-С -алкил нормального или изо-строения, фенил, неили замещенный галогеном или метильной группойJ пиридил

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к получению ингибитора (ИБ) отложений минеральных солей, которые мопут найти применение в водооборотных системах черной и цветной металлургии

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в чааности в 3,3-ди-трет- 3,3-ди-трет-бутил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тет4 рагидро-12,4.3- А -триазафосфориний хлориду, который обладает противовирусной активностью и может найти применение в медицине

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым N, N-ди(2-хлорэтил)-N'-морфолил-N''-циклогексилтриамидам фосфорной кислоты общей формулы I ON- где R - Н или COOC2H5-цис, которые обладают противовоспалительной активностью и могут найти применение в качестве активных флоголитиков в медицине и экспериментальной химиотерапии

Изобретение относится к педиатрии

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к этиловому эфиру цис-4-N- ( N', N' -диметиламидо- N'' -этиленимидофосфорил)-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (1), обладающему противоопухолевой активностью, который может найти применение в биологии и медицине

Изобретение относится к производным гуанидиналкил-1,1-бис фосфоновой кислоты, способу их получения и к их применению
Наверх