Способ получения эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ЗАМЕЩЕННЫХ НЕНАСЫЩЕННЫХ КИСЛОТ ,В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ ЭРИТРОДИОЛ-5-ИЛ-АЛКЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ R @ HC(...OH)-HC(...CH<SB POS="POST">2</SB>OH)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH=CH-Y-C(O)-OH, ГДЕ Y-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB> ИЛИ (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>

R-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>= АЛКОСИГРУППА, -ПОЛУПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА АКТИВНЫХ СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВОГО СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ УКАЗАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ. СИНТЕЗ ВЕДУТ ИЗ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО 3-ГИДРОКСИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛБУТИРАЛЬДЕГИДА ИЛИ ЕГО ЩЕЛОЧНОГО АЛКОГОЛЯТА, ОБРАЗУЮЩЕГОСЯ IN SITI ИЗ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО [2,3-ТРАНС]ТЕТРАГИДРО-5-ГИДРОКСИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛФУРАНА. ИСХОДНЫЙ ПРОДУКТ ПОДВЕРГАЮТ РЕАКЦИИ С ИЛИДОМ Ф-ЛЫ (C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>)<SB POS="POST">3</SB>P=CH-Y-C(O)OM, ГДЕ M-ЩЕЛОЧНОЙ МЕТАЛЛ, Y ИМЕЕТ УКАЗАННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ, С ПОСЛЕДУЮЩИМ ПОДКИСЛЕНИЕМ РЕАКЦИОННОЙ СМЕСИ И ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА. ЭТИ УСЛОВИЯ ПОЗВОЛЯЮТ ИСКЛЮЧИТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОЗОНА И ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ НА НУЖНЫЕ СТЕРИОЗОМЕРЫ. ПОСЛЕДНИЕ ОБРАЗУЮТСЯ В РАННИХ СТАДИЯХ СИНТЕЗА. 1 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„ f480760

OllNCAHHE И3!.1БРЕТЕЯЯЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3818449/23-04 (22) 09.11.84 (3l) 8330120 (32) 11.1).83 (33) СВ (46) 15.05.89. Бюл. 1! 18 (71) Империал Кемикал Индастриз ПЛС (СВ) (72) Грегори Джвид Харрис (GB) (53) 547.391.07 (088.8) (56) Европейский патент Р 0094289, кл. С 07 С 57/26, 1983. (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРИТРОДИОЛ-5-ИЛАЛКЕНОВОИ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается замещенных,. ненасыщенных кислот, в частности по-. лучения эритродиол-5-ил-алкеновой

Р кислоты общей ф-лы R ©HC(...ОН)-НС (° ° ° CH ÎÍ) — СН -СН = СН-Y-С (О) -ОН; где Y-(CH ) или (СН ); R — Н, Изобретение относится к новому способу получения эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты формулы I являющихся полупродуктами для получения новых производных (4-фенил-1,3-диоксанцис-5-ил)алкеновой кислоты формулы

II, которые противодействуют одному или более воздействиям тромбоксана

А (ТКА )и применяются как терапевтические средства, Целью изобретения является разра-. ботка способа получения эритродиолов, позволяющих при использовании их в . качестве промежуточных получить конечные продукты по более простой технологии — с правильной соответствен(51) 4 С 07 С 59/48, 59/64, 5! /00

С -С -алкосигруппа, полупродукта для синтеза активных средств, используемых в медицине. Цель — создание нового способа получения новых полупродуктов для указанного назначения..

Синтез ведут из соответствующего 3гидроксиметил-4 — фенилбутиральдегида или его щелочного алкоголята, образующегося in situ из соответствующего

Г2,3-транс1тетрагидро-5-гидроксиме- тил-2-фенилфурана. Исходный продукт подвергают реакции с илидом ф-лы (С Н ) " .= СН-Y-С(О)ОИ, где К вЂ” щелочной металл, Y имеет указанные значения с последующим подкислением реакционной смеси и выделением целевого продукта. Эти условия позволяют исключить использование азана и хроматографическое разделение на нужные стереоизомеры. Последние образу ются в ранних стадиях синтеза.! табл. ной стереохимией на ранних стадиях синтеза и без использования озона.

Пример 1. Образование эритродиол-5-ил-алкеновой кислоты.

Смесь бромистого (4-карбоксибутил)трифенил фосфония (61,4 г) и трет-бутоксида калия (31,0 r) в толуоле (500 мл) нагревают 30 мин до 90 С для образования in situ вишнево-красного раствора илида формулы РЬ Р = СН(СН ) СООК. Затем часть этого раствора добавляют в атмосфере аргона к раствору (2,3транс)-тетрагидро-5-гидроокси-3-гидрооксиметил-2-0-метоксийенилфурана (4,18 г) в сухом тетрагидрофуране

60 з

14807 (50 мл), Реакция образует дикалиевую соль эритро-4-гидрокси-3-гидроксиметил-4-О-метоксифенил-бутиральдегида

in situ которая реагирует с илидом. Анализ методом ТСХ показывает, что реакция была завершена через

10 мин. Затем при тщательном перемешивании добавляют воду (200 мл), Фазы разделяют, а водную фазу экстра- 10 гируют эфиром (4x100 мл). Экстрактыи твердое межфазное вещество удаляют. Водную фазу подкисляют до рН 4 насыщенным раствором щавелевой кислоты и экстрагируют этилацетатом, 15 (3 200 мл). Эти соединенные экстракты выпаривают досуха ° Полученное твердое вещество промывают этилацетатом и твердое вещество удаляют. Затем промывные жидкости экстрагируют 20 насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 250 мл). Водные экстракты еще раз подкисляют насыщенным раствором . щавелевой кислоты, а осажденный мате, риал экстрагируют этилацетатом { 2

250 мл)(но всех экстракциях твердый межфазный материал был удален фильтрацией), Этилацетатные экстракты выпаривают и остаток высушивают азеатропной перегонкой с толуолом, Таким ЗО образом получают эритро-5-(Z)-9-гидрокси-8-гидроксиметил-9-О-метоксифенил5-ноненовую кислоту в виде бесцветного масла (2,8 r)

ЯИР (400 МН): 1,50 (6Н, м), 2,22 (9H, M), 3,9 (ЗН, с)„ 4,0 (2Н, м), 5,3 (ЗН, м), 7,1 (4Н, м), 9,5 (1Н, br c)

Пример 2, Используя процедуру примера 1 и исходные соединепия, полу-40 чепные по методике примеров 3-4,о из известного соединения (2,3-транс)тстр.агидро-5-оксо-2-фенил-.З-Фуран-карбоновой кислоты получают 5-(Е}-зритро9-гидрскси-8-гидроксиметил-9-фенил- 45 ноненовую кислоту в виде вязкого масла.

ЯМР (400 МН Z) )ó4-2, {7Н,м), 2,86 (2Н, т Т = 7 Гц), 3,68 (2Н, д), 4,8(ЗН„br с), 4,99 (1Н д Х = 3,6 Гц) 50

5,2-5,6 (2Н, м), 7,33 (5Н, с}.

П р и м е;р 3, Раствор d-эфидрина (61,2 r) в горячем этилацетате (150 мл) добавляют к раствору (2,3транс)-тетрагидро-2,,0-метоксифенил-5- 5 оксо-3-фуранкарбоноиой кислоты (87,6 r) в горячем этилацетате (350 мл). Смеси охлаждают 2 ч до ком"натной температуры, а кристаллическую соль, которая образовалась при этом, выделяют фильтрацией,- что дает 62 r твердого материала, имеющего

25 (a() D + 40,2 (метанол). Этот ма-. териал дважды перекристаллизовывают из этилацетата, что дает 48 r оптически чистого твердого вещества 25 (eg D + 50,3 (метанол). Это твердое вещество добавляют к этилацетату (1 л} и 2М соляной кислоте (150 мл).

Этилацетатный слой промывают раствором поваренной соли (2МОО мл) до тех пор, пока промывной раствор не приобретает рН 2-3, а затем высушивают (Ир$0д) и выпаривают, Остаток растворяют в кипящем толуоле {200 мл).

Нерастворимое вещество удаляют горячей фильтрацией. Фильтрат охлаждают, что дает (+)-(2,3-. трансу-тетрагидро2-О-метоксифенил-5-оксо-фуранкарбоновую кислоту (27,4 г) 25 (g) D + 33,0 (метанол). Перекристаплизацией иэ толуола получают материал 27 (а() 0 + 33,8 (метанол), точка плавления

125-127 С, показавший при превращении небольшого образца материала в его амиловый эфир и исследовании его методом 13 ЯМР, спектроскопии, что он обладает 983 оптической чистотой.

Раствор А 97,5 r в сухом тетрагицрофуране (150 мл) охлаждают до

15 С и обрабатывают раствором борана (l50 мл и 1 м раствора) с повышением температуры до 20-25 С. По прошествии 30 мин (судя по результатам анализа методом ТСХ) реакцию завершают и медленно добавляют воду (200 мл) для разложения избытка борана. Смесь концентрируют под вакуумом, а остаток смешивают с этилацетатом (500 мл).

Органический слой тщательно промывают насыщенным раствором бикарбоната калия (2х100 мл) и насыщенным раствором поваренной соли, высушивают (ИМБО ) и выпаривают для получения (4,5-транс)-тетрацидро-4-гидрооксиметил-5-о-метоксифенилфуран-2-карбоновой кислоты в виде вязкого масла (8l,"8 r), имеющего 25 (pf) D — 14,2 (метанол) и удовлетворительные Я1Т. спектры (a g- ацетон): 2,6 (ЗН,м), 3,7. (2Н, м), 3,8 (3,8 (ЗН, с),, 4,1 (1Н,br), 5,55 (1Н,м), 6,8-7,5 (4Н, м).

Раствор В в 1,2-диметоксиэтане (150 мл ) и сухом толуоле (550 мл). охлаждают в атмосфере азота до -60 С.Затем к нему медленно добавляют толуольный

80760 такие же удовлетворительные, как и в примере 1.

Пример 4. К перемешиваемой и

5 охлаждаемой льдом смеси (3-карбоксипро пил) -трифенилфо сфонийбромида (6,44 г) и (-) — (2,3 транс)-тетрагидро5-гидрокси-3-гидроксиметил-2-О-метоксифенилфурана (2,24 г) в сухом. ТГФ

1д (75 мл) в атмосфере аргона добавляют твердый .трет-бутоксид калия (4,48 r) .

Получая "in situ" имид формулы РЬзР

= CH(CH ) COOK и дикалиевую соль (-)-эритро-4-гидрокси-3-гидроксиме)5 тил-4-ортометокси-фенил-бутиральдегид. Смесь перемешивают 15 мнн при

4 С, затем 1 ч при комнатной температуре, после чего переносят в ледяную воду (150 мп). Полученную смесь

2р промывают эфиром (2x50 мг) для удаления основной массы нейтрального продукта. Водную фазу подкисляют 1 К соляной кислотой до рН 4 и экстрагируют эФиром (!А!00 мл, 2"50 мл).

25 Объединенные экстракты последовательно промывают водой .(2 50 мл) и насыщенным рассолом (2x50 мл), затем высушивают (MgSO<} и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографи

З0 ей, используя для вымывания смесь эфир — гексан — уксусная кислота (80:20 1 об./об.) с получением (-)эритро-4-(Z)-8-гидрокси-7-гидроксиметил-8-о-метоксифенил-4-октеновой кислоты в виде бесцветного масла (2,76 г); оптическое вращение при

П-линии — 68,3 С (концентрация 1:1 метанол) ЯМР: 1, 92 (1Н, м),, 2-2, 6 (6Н, -м), 3,67 (2Н, м), 3,82 (ЗН, с), 0 5э21 (IE д 3 = 7 1 Гц) ° 5 37 (2Н, м), 6,87 (IH, двойной д. J

8,1 Гц), 6,98 (IН, тд, J = 7,1 Гц), 7,25 (IН, м), 7,42 (IН, двойной д, J = 7,1 Гц), масс-спектр: т/е 294 (молекулярной ион).

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений и использования эритродиолов формулы

Пример 5. Получение параконовой кислоты.

4нтарный ангидрид (22 г), о-метоксибензальдегид (20 r) и безводный хлорид цинка (44 г) добавляют к дихлорметану (высушенному над окисью алюмиПолученную красную смесь, содержащую дикалиевую соль (-)-эритро-4гидрокси-3-гидроксиметил-4-О-метоксифенилбутиральдегида "in situ" перемешивают в течение 20 мин, по про- 4 шествии этого времени анализом методом ТСХ было показано, что реакция завершена. Затем добавляют воду (1 л). азы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x500 мл). 4

Экстракты удаляют. Затем водную фазу подкисляют (рН 4) добавлением щавелевой кислоты и экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают (1gSO ) и выпаривают. Остаток перетирают с этилацетатом (100 мл), а твердый материал удаляют фильтрацией. фильтрат выпаривают для получения (-)-эрнтро-5-(Z)-9-гидрокси8-гидроксиметил-8-О-метоксифенил-5ноненовой кислоты (О) в виде вязкого масла (65,9, г) 25 (Ы) D " 61 (метанол), имеющей значения ЯМР спектров, 55

5 l4 раствор гидрида диизобутилалюминия (672 мм - 1,23 M раствора) ° По прошествии 30 мин реакцию прекращают с помощью добавления метанола (50 мд) и смеси нагревают до комнатной температуры. Затем добавляют 2М соляной кислоты (1 л) и этилацетат (500 мл) и смесь перемешивают. Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (2x500 мл). Этилацетатную *азу и экстракты соединяют, высушивают (MgSO g и выпаривают, Оставшееся масло растворяют в горячем толуоле (500 мл). После охлаждения образовавшего.я раствора получают (-)-(2, 3транс) -тетрагидро-5-гидрокси-3-гидроксиметил-2-0-метоксифенилфуран в виде белого твердого вещества 25 (а(}

24,2,. точка плавления 110-111 С, имеющего удовлетворительные ЯМР спектры: 1,54-2,4 (ЗН, м), 3,4-4,0 (2H, м)

3,8 (ЗН, с), 4,2-4,8 (2Н, br),, 5,25 (IН, м), 5,6 (IH, м), 6,8-7,9 (4Н, м)

Раствор С (63,3 г) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) добавляют при температуре окружающей среды к- красному раствору илида, полученному нагреванием бромида (4-карбокси-бутил)

Фосфония (505 г) и g-бутоксида ка лия (255,5 r) в сухом толуоле (2 л), при температуре 90 С, в атмосфере азота "in situ" формулы ния, 200 мл) и смесь перемешивают в атмосфере аргона. К охлажденной льдом смеси в течении 20 мнн добавляют тризтиламин (41 мп). Затем реакционную; смесь перемешивают 18 ч при 20-25 С, 1480760 по прошествии этого времени к ней добавляют соляную кислоту (2М, 130 мл) и этилацетат (200 мл). Образовавшуюся в результате смесь перемешивают

5 мин. Водную фазу отделяют и экстрагируют зтилацетатом (150 мп). Соединенные экстракты промивают насыщенным раствором поваренной соли (50 мл) а затем экстрагируют насыщенным раст- 10 вором бикарбоната натрия. Соединенные водные экстракты промывают этилацетатом, а затем подкисляют концентри" рованной соляной кислотой до рН 2.

Выделившееся масло экстрагируют в 15 этилацетате (2 150 мл). Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли (4к50 мл) до освобождения от кислоты, а затем высушивают (NgS0q) и выпаривают. К Zp остатку добавляют толуол (300 мл) и смесь перегоняют при атмосферном, давлении., до тех пор пока остаточный материал достигает t = 110 С. После охлаждения до 20 С тетрагидро-2-о- 25 о меток сифе нил-5-оксо-3-фур анк ар 6 он овую кислоту выделяют в виде кристаллического белого твердого вещества 27,2 г

78Х точка плавления }06 С), для которого методом ЯМР было показано, что оно является смесью (2,3-цис-)и (2,3-транс)-изомеров: 2,8-3,0 (2Н, м), 3,1-3,6 (18, м), 3,8 (ЗН, с), 5,82 (3/4 H/ä) (транс), 5,91 I (4Н, д), (цис), 6,8-7,5 (4Н, м).

1I р и м е р 6. Процесс изомеризации цис- в транс-параконовую кислоту.

Смесь (2,3-цис)- и (2,3-транс)тетрагидро-2-о-мелоксифенил-5-оксо-3фуранкарбоновой кислоты (188,6 r) у добавл;:ют к охлажденному льдом раствору концентрированной серной кислоты (320 мг) в воре (480 мп) и перемешивают 18 ч при -20-25 С, Затем добавляют воду (800 мп) и смесь зкстрагиру- 45 ют этилацетатом (2 <750 мл). Соединен" ные экстракты промывают раствором поваренной соли (4x500 мл) до освобождения от кислоты, высушивают и упари. вают до меньшего объема. К остатку добавляют толуол (1 л) и перегоняют при атмосферном Давлении до тех пор, пока остаточный материал достигает

110оС. После охлаждения чистую (2,3-транс)-тетрагидро-2-о-метоксифе55 нил-5-оксо-3-фуранкарбоновую кислоту выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества (169,5 г, 90Х точка плавления 133-134 С); ЯИР: 2,83,0 (2Н,д), 3,3-3,6 (1H, м), 3,8 (3H,с), 5,82 (1Н, д), 6,8-7,4 (41},»

Пример 7 Селективное восстановление параконовой кислоты для получения лактона. с

Раствор борана в тетрагидрофуране

ТГФ (1И, 254 мп)в течение 15 мин добавляют к перемешанному раствору (2,3 транс) †.тетрагидро-2-о-метокси-фенил5-оксо-фуранкарбоновой кислоты (120 г) в ТГФ (50 мл) при 20 — 25 С.

По прошествии еще 54 мин медленно добавляют воду (10 мл) для разрушения избытка борана с последующим добавлением несыщенного раствора кар— боната калия (50 мл) . Смесь хорошо перемешивают и разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (250 мл).

Органические фазы соедин Яот, промывают насыщенным раствором поваренной соли (50 мл), высушивают (MgSOQи выпари— вают досуха для получения (4,5транс) -тетрагидро-4-оксиметил-5-о.метоксифенилфуран-2-карбоновой кислоты,(18,0 г) в виде вязкого бесцветного масла, по существу очищенного с помощью ТСХ и ЯИР спектроскопического анализа.

II р и м е р 8. Селективное восст. новление лактона в лактол.

Раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (1,23 м) в атмосфере аргона добавляют в течение 15 мин к охлажденному от -60 до -70 С или от 0 go 5 C перемешанному раствору (4,5-транс)-тетрагидро-4-оксиметил5-о-метоксифенилфуран-2-карбоновой кислоты (4,5 r) в толуоле (20 мп) и

1,2-диметоксиэтане (4 мл)..Спустя

20 мин добавляют метанол (6 мп), и реакционная смесь достигает комнатной температуры. Затем добавляют на", сыщенный раствор поваренной соли (50 мл) и этилацетат (100 мл), смесь энергично перемешивают 15 мин. Нерастворимый материал удаляют фильтрацией через диатомовую землю. Фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (50 мп), Соединенные органические фазы высушивают (MgSO+), выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из толуола для получения (2,3-транс)-тетрагидро-5-окси 3-оксиметил-2-о-метоксифенилфурана (3,18 г) в виде белого кристаллического твердого вещества, точка плавления 110111 С (смесь С g эпимеров) удовлетворительной чистоты для дальнейшего

760

О

Ba+

R Ф со,н (II) Пример 13. Смесь D (2,0 r) и р-толуолсульфокислоты (50 мг) в

2,2-диметоксипропане (10 мл) перемешивают в течение 1 ч, Затем добавляют триэтиламин (1 мл) и эфир (10 ип) и смесь выпаривают, Остаток зкстраги-.. руют эфиром (30 мл). Зфирный раствор промывают водой (2 F10 мл), высушивают (MgSO„) и выпаривают. Оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле (30 r), используя в качестве элюента 25Х (по объему) раствор этилацетата в толуоле для получения (-)-5-(Z)-(2,2-диметил-4-о-метоксифенил-1,3-диоксанцис-5-ил)гептеновой . кислоты в виде вязкого масла (1,5 г)

25 (o() D — 127,6 (этилацетат), имевший удовлетворительные ЯМР спектры, идентичные тем, что приведены в примере 10.

Соединения формулы II, полученные из эритродиолов формулы T являются антагонистами одного или более действий ТХА2, например действий на тромбоциты крови, на сосудистую систему и/или на легкие. Зтот антагонизм может быть продемонстрирован в одном иэ следующих испытаний:

I а} в стандартной модели аортальной полосы кролика в качестве агониста используют свежеприготовленный образец ТХА2, генерируемый посредством добавления арахидоновой кислоты (25 мкг) к подкисленной лимонной кислотой плазме кролика (250 мкг), обогащенной тромбоцитами, дают смеси полностью агрегировать в течение 90 с до использования; б) стандартным испытаю ем на агрегирование тромбоцитов крови, включающим измерение ингибирования испы" туевым соединением процесса агрегирования подкисленной лимонной кислотой человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, индуцированного субмаксимальной концентрацией (в интервале 25-100 мкг/мл) арахидоновой кисло.ты;. в) стандартным испытанием на сжимание бронхов, включающим измерение

9 1480 применения, судя по результатам ЯМР спектроскопии, Пример 9. Изомеризация цистранс-параконовую кислоту.

Смесь (2,3-цис) — и (2,3-транс)5 тетр агидро-2-о-метоксифенкп-5-оксифуранкарбоновой кислоты (1,0 г) и моногидрата и-толуолсульфокислоты о (0,15 г) в толуоле в течение 2 ч наг- 10 ревают до температуры кипения с применением обратного холодильника. 3атем горячий раствор охлаждают, что дает белый кристаллический осадок, обогащенный, судя по результатам

ЯМР спектроскопии, (2,3-транс)-тетрагидро-2-о-метоксифенил-5-окси-3фуранкарбоновой кислотой.

Пример 10. Реакция циклизации эритродиола для получения диокса- 2О на.

Раствор эритро-5-(Е}-9-гидрокси-8гидроксиметил-9-о-метоксифенил-5-ноненовой кислоты (2,8 r) в 2,2-диметоксипропане (10 мл ) обрабатывают и-толу-25 олсульфокислотой (0,05 г ). Спустя

1 ч к нему добавляют эфир (10 мл) и тризтиламин (О,1 лл). Растворители выпаривают, а остаток растворяют в эфире (20 мл). Раствор промывают 30 водой (3 10 мл), затем насыщенным раствором поваренной соли (10 мл), высушивают (МАЗО )и выпаривают .

Маслянистый остаток экстрагируют кипящим бензином (60-80 C), а раствор охлаждают. Таким образом получают 5 (Z)-7-(2,2-диметил-4-0-метоксифенил-1 3-диоксан-цис-5-ил)гептеновую кислоту в виде белого твердо40 го вещества (0,7 r) точка плавления о

112-114 С, имеющая удовлетворительные ЯМР спектры: 1,55 (6Н, д), 2,25 (2Н, т), 1,1-2,7 (7Н, м); 3,6-4,3 (2Н, м), 3,85 (ЗН, с), 5,1-5,6 (ЗН, м), 6,8-8,0 (4H, м), 103,3 (IH, br);

Пример 11., Используя процедуру в примере 10, но исходя из 5 (Е)эритро-9-гидрокси-8-гидроксиметил-9- 50 фенилноненовой кислоты, получают 5- . (Z)-7(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновую кислоту в виде твердого вещества. Точка плавле" ния 86-86,5 С (после 3 перекристалли- 55 заций из гексана).

Пример 12. Используя процеду . ру примера 10, получают соединения формулы II.

1 через соответствующие промежуточные диолы (см. таблицу) .

JI 14807 ингибирования испытуемым соединением сжатия бронхов, индуцированного в модели морской".свинки Концетта-Росслера путем вкутривенного введения

5 имитирующего ТХА2 соединения U 46619 в дозе 1,5 мкг/кг.

Соединение формулы Та-- 5(Z)-7(2,2-диметил-4-фенил — 1,3-диоксан" цис-5-ил)гептековая кислота — проявило следующее свойство в указанных испытаниях:.

В а) рА 6,28; б) 1С около 6,7" 10 - И; в) уменьшение сжатия бронхов на ° 15 90% при дозе 5 мг/кг внутривенно.

Другие соединения формулы II покаэывают аналогичный или лучший уровень активности в испытании а) (рАф

5,О) и по меньшей мере в одном иэ испытаний б) и в), беэ каких-либо признаков явной токсичности .при активных дозах в испытании в) . Аналогично следующие предварительные группы кисло т формулы f показывают з на- 25 чителькую активность в испытании а) (рА z ъ 5,9) и пероральную, активность при дозе 50 мг/кг (или много меньше) в испытании в) без каких-либо признаков явной токсичности, Подавление действий ТХА2 на сосудистую систему может быть продемонстрировано следующим образом.

Акестезируют самцов крыс (раса

Апьдерлей Парк) пентабарбигалом натрия и записывают давление крови в каротидкой артерии, Имитирующий ТХА2 агент U 466)9 вводят внутривенно через яремкую вену и определяют ве- личину ГД (и = 3). Значение Elf so для U 46619 составляет около 5 мкг/кг.

Затем вводят испытуемое соединение

I или внутривенно через яремную вену, или перорально через канюлю непосредственно в желудок и прослеживают реакцию животного в виде дозы ЕД соединения U 46619 через 5 мин после введения дозы испытуемого соединения, затем последовательно через каждые 80

10 мин до тех пор, пока гипертоническое действие U 46619 не перестанет блокироваться.

Б этом испытании левовращающая форма 5(Z)-(2,2-дизтил-4-фенил-1,3дпоксàí-IJHc-5-ил)гептеновой кислоть показала существенное уменьшение (более 30%) гипертонического дейст.-. вия имитатора ТХА2 — U 46619 — в те60 12 чение 120 мин после перорапьного введения в дозе 50 мг/кг. Однако предпочтительные соединения формулы

Ia показывают значительное понижение гипертонического действия U 46619, например, по меньшей мере в течение

60 мин после внутривенного введения в дозе 10 мг/кг или менее без какихлибо признаков явной токсичности при активной дозе. Примерами предлагаемых соединений, которые обнаруживают значительное понижение гипертонического действия U 46619 по меньшей мере в течение 60 мин после перорального введения, являются соединения 1, 3, 4, 5, 8, 14, 16 (см. таблицу).

Как указано ранее, соединения формулы Ia могут быть использованы для лечения или предупреждения заболеваний, теплокровных животных, для которых желательно подавить одно или более действий ТХА2. Соединение формулы Ia может назначаться для этой цели перорально, ректально, внутривенно, подкожно, внутримышечно или посредством ингаляции таким образом, чтобы задавалась доза в интервале 0,5-20 мг/кг веса тел.а до четырех раэ в день в зависимости от состояния, веса и возраста пациента.

Соединения формулы Т? могут использоваться в виде фармацевтических композиций, включающих соединение формулы II или его соль вместе с разбавителем или носителем.

Соединения формулы Ia можно также испольэовать в качестве фармакологических средств при разработке и стандартизации систем испытания для оценки действий ТХА2 на лабораторных животных„ таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мьппи. Соединения формулы II также могут применяться вследствие их свойства подавлять ТХА2 для облегчения подцержания жизнеспособности крови и сосудов с кровью у теплокровных животных (или в органах животных ), при осуществлении искусственной циркуляции вне организма, например в процессе трансплантации конечностей или органов тела. При использовании для этих целей соединение формулы Ia или физиологически приемлемая соль соединения обычно вводится таким об-, разом, чтобы в крови установилась его постоянная концентрация, например 0,5 - 50 мг/л, 14

1480760

НОСН2

СНО

CH ОН

НО

НОСНг

2 СН СНТСО ОН

HO (Rd) P = CHY COOM, Порядко

",вый, Р с оедине ния фор мулы .II

< и зик о-химиче ские. свойства

Бензольное кольцо В

Метил

Метил твердое вещество, т.пп. 72-75 С

2 Метил

Соединение 4: твердое вещество, т.пл. 31-32 С

3 Изопропип

Фенил

Соединение 5: масло, частный ЯМР:

1,05 (d, j 8 Гц, 6h, метипы) 4 Этил

Этил Фенкп

13

Соединения формулы II в интервале применяемых при испытаниях актив.— ных терапевтических доз токсического действия на организм подопытных не оказывают.

Предложенный способ прост в осуществлении (исключает использование озона, хроматографическое разДеление стереоизомеров), позволяет получить нужные стереоизомеры на ранних стадиях синтеза.

Формула изобретения

Способ получения эритродиол-5-илалкеновой кислоты общей формулы I где Y — - этилен, триметилен;

R — - водород или С -С -anKoKcp1 4 группа, отличающийся тем, что производное эритро-4-гидрокси-3-гидр-1оксиметил-4-фенилбутиральдегида Ъбщей формулы ЕЕ где R имеет указанные значения, или его соль щелочного металла, полученное in situ из соответствующе10

ro (2, 3-транс) -тетрагидро-5-гидрокси- i метил-2-фенилфурана общей формулы III где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с илидом формулы IV где Rd — фенил;

М вЂ” щелочной металл, Y — имеет указанные значения, с последующим подкислением реакционной смеси с получением целевого про-, дукта.

2-MeTHn@egmi Соединение 3:

Соединение б: масло, частичный ЯМР:

0,7-1,2 (m, áh . ме типы) 1480760

Фенил

Фенил

Фенил

Фенил

10 4-Фторфенил

Фенил

Фенил

1 2 е 3

5 2-Хлорфенил Н

6 2-Метил- Н фенил

7 3-Фтор- Н фенил

8 3-Хлор- Н фенил

9 4-Метил- Н о тио-фенил

1 1 4-Хлор- Н .фепил

12 4-Метокси- Н фенил

13 3,4-Метил- Н диокси фенил

1 1

16

Продолжение таблицы

Соединение 8: масло, частичный ЯМР:

7,25-7,6 (m, 8 ароматических h) 7,8-9,0 (m, 1 ароматических Ь) Соединение 9: масло, частичный ЯМР:

7,0-7,5 (m, 8 ароматических Ь), 7,7 (dd, I ароматический h) Соединение 10: масло, частичный ЯИР:

6,8-7,4 (m 9 ароматических h) Соединение 11! масло, частичный ЯМР:

7,0-7,6 (m 99 ароматических h) Соединение 12: масло, частичный ЯИР:

7,25 (d, j 8 Гц) +

+ 7,35 (S) + (7,5 (d, j 3 Гц) = всего из

9 ароматических h) Соединение 13: масло, частичный ЯМР:

6,95-7,65 (m, 9 ароматических Ь) Соединение 14: масло, частичный ЯМР:

7,2-7,7 (m, 9 ароматических h) Соединение 15 : масло, частичный ЯМР:, 6,9 (й, 2 ароматических h), 7,35 (S, 5 ароматических h), 7,5 (d, 2 ароматических h) Соединение 16: масло, частичный ЯМР:

7,2-7,4 (S, 5. ароматических h), 5,95 (8, метилен) 17

18

Продолжение таблицы

1480760 г (з

Фенил

15 Пентаметилен " >

Фенил

16 Гексаметилен +) М

П р и м е ч а н и е. Ra + Rb взяты вместе.

3 — константа спин-спинового взаимодействия (КССВ)

m — порядок спектра;

d — - двойная линия;

h — размывная линия

Составитель Н. Куликова

Редактор М. Циткина Техред М.Моргентал Корректор А. Ципле

Заказ 3661 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 с

Производственно-издательский комбинат "Патент", г..ужгород, ул. Гагарина,101

3,4-Метилен

0 оксиметилен фенил

Соединение I 7: масло, частичньФ ЯМР:

7, 1-7,6 (m, Sh), 5,75 (S Ih) Соединение 18: масло, частичный ЯМР:

1,4-2,5 (m, 174), 3,7-4,2) (2?1), 5,1 (m, lh) Соединение 19: масло, частичный ЯМР:

1,2-2,6 (m, 2lh), 3,6-4,3 (m, 2h), 5,1-5,5 (m, 3h)