Способ получения кристаллического моногидрата 1-/3ъ4ъ- диэтоксибензил/-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолиний- теофиллин-7-ацетата или 1-/3ъ,4ъ-диэтоксибензил/-6,7- диэтокси-3,4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического моногидрата 1-(3Ъ 4Ъ-диэтоксибензил)-6, 7-диэтокси-3, 4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата или 1-(3Ъ, 4Ъ-диэтоксибензил)-6, 7-диэтокси-3, 4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата (лекарственного гипотензивного средства но-шпа). Цель - повышение чистоты целевого продукта. Получение его ведут из 1-(3Ъ, 4Ъ-диэтоксибензил)-6, 7-диэтокси-3, 4-дигидроизохинолина и теофиллин-7-уксусной кислоты в присутствии воды и одного или нескольких органических растворителей, смешивающихся с водой, таких как ацетон, метилэтилкетон, изопропиловый спирт, этилацетат, или не смешивающегося с водой, такого как дихлорметан, и при желании полученный моногидрат 1-(3Ъ, 4Ъ-диэтоксибензил)-6, 7-диэтокси-3, 4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата дегидратируют. Предпочтительно дегидратацию ведут обработкой растворителем и при нагревании. Выход 95%. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕ ТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

PECflYEiflHH

I 19) (111 (511 4 С 07 11 217/10, 473/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028267/23-04 (22) 02.10.86 (31) 3831/85 (32) 03.10.85 (33) HU (46) 30.06,89, Вю, М 24 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ве;гьесети

Термекек /(ьярл РТ (НШ) (72) Антлл Фрис, Жужлннл Надь, 31айош

Надь и Тлмлш Каплан (HU) (53) 547.833.07(088.8) (56) Патент Венгрии N 167246, кл. С 07 d 35/1и, !980. (54) C110C0b ПО11УЧЕНИЯ КРИСТЛЗЛИЧЕСКОГО МОНОГИДРАТА 1-(3 4 -ДИЭТОКСИВЕНЗИ!1) -6,7-ДИЭТОКСИ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНИЙТЕОФИЗЦ1ИН-7-А!,1.: ГАТА KIH 1 — (3 4 -)gI3T0KCHb VIl3KI) -6, 7-ДИЭТОКСИ-З, 4-ДИГИДРОИЗОХИНО!1И НИ! !ТЕОФИ!ШИН-7-АЦВТАТА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кристаллического моногидИзобретение относится к способу

pi! криста шического моногидрата 1-(3 ч диэтоксибензип) -6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата и 1-(3 -4 -диэтоксибензил) -6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетата (лекарственного гипотенэивного средства но-шла).

Цель изобретения — повышение чистоты 1-(3 4 -диэтоксибензил) -6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетлта.

Пример 1. !Iопучение кристаль лического моногидрлта 1-(3 и -ди2

Рл1л 1-(3 4 -ггиэтоксибензил) -6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолинийтеофил) пин-7-лце тата ипи 1-(3 4 -диэтоксибензип) -6,7-дпэтокси-3,4-дигидроизохинопинийтеофиплин-7-ацетата (лекарственного гипотеггзивггог о средства ношпа) . Цель изобретения — повышение чистоты целевого продукта. Получение его ведут из 1-(3 4 -диэтоксибенэил)—

6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолинл и теофилпин-7-уксусной кислоты в присутствии воды и одного ипи нескольких органических растворителей, смешивающихся с водой, таких как ацетон, метилэтилке тон, H3o(lpAIIHJloBblH спирт, этиллцетат, ипи не смешивающегося с водой, такого как дихлорметан, и при желании полученный моногидрат 1-(3

/ г

4 -диэтоксибензил) -6,7-диэтокси-3,4) дигидроизохинолиншггеофилпин-7-ацетлта дегидратируют. Ilредпочтительно дегидратацию ведут обработкой растворителем и при нагревании. Рыход 951.

1 табл. этоксибензип) -6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолинийтеофиллин-7-ацетатл (далее моногидрлт геггогенл) .

В трехгорлую колбу нл 1000 мл, снабженную мешлпкой, загружают 104,16 г (0,235 моль) гидрохлоридл но-шпы, 160 мл дихлорметанл и 160 мл воды.

При перемешивлнии образуется прозрач-. ный раствор. 1!осле добавления раствора 11,2 г твердого гидроксида натрия и 224 мл воды прогголжяют перемешивать реакционную смесь еще 15 мин.

Фазы разделяют, водный слой экстра1491336 гируют 400 мп их.(орметана, поппе чего дихпорметановые фазы соединяют.

В четырехгорпую колбу на 2000 ял, снабженную мешалкой и цистиппяционной насадкой, загружают 54,4 г (0,228 моль) теофиллин-7-уксусной кислоты, 960 мп ацетона и 80 мп воды.

Раствор цихлорметана, полученный после предварительного отделения, до- 1ð бавпяют при перемешивании, после чего реакционную смесь при перемешивании нагревают до кипения. Начинают дистиппяцию дихпорметана и проводят ее цо тех пор, пока температура пара не 15 о, достигнет 57 С. ртогнанный цихпорметан заменяют ацетоном. В конце дистипляции горячий раствор фильтруют и фильтрат при перемешивании и охлаждении выливают в 480 лгл ацетона (15- 20

20 С), После добавления трети фипьтрата отфильтровывают выкристаллизовавшееся вещество и продолжают добавпя Fb i" pii« io pe KiiHoHH io cMpcb По окончании добавления кристаллическую 25 кашицу перемешивают в течение 2 i npu о

15-20 С и после этого оставляют на о

12 ч при 0 С, Смесь фильтруют, дважды промывают 92Х-ным ацетоном порциями по 20 мл и высушивают. Получают 142 г 30 желтовато-белых кристаллов целевого соединения. Выход 95,51. Структуру соединения подтверждают элементным анализом, определением содержания воды, ИК-спектром и спектром кристаллической структуры.

Вычислено, i!: С 60,ЬЗ; Н 6,63;

N 10,71; 0 22,03.

Найдено, i: С 60,61; Н 6,62;

N 10,Ь7; 0 22,10.

Пример 2. В трехгорпую колбу на 500 мл, снабженную мешалкой и термометром, загружают 80 мл 20/-ного раствора гицроксида натрия, 80 лш метилэти; кетона и при 40оС 43,4 r (0,1 моль) гидрохпорида но-шпы. Смесь перемешивают до тех пор, пока испытуемое вещество не перейдет в раствор. Фазы разделяют, водную фазу встряхивают с 20 и 10 мл метилэтил5р кетона.

L, В четырехгорпую колбу на 1000 мп, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают

335 м метилэтипкетона, 20 мл воды и 22,6 г (0,095 моль) теофиллин-7-уксусной кислоты, после чего к суспено, зии при 45-50 С добавляют полученные предварительным отделением объединенные органические фазы. Реакционную смесь медленно нагревают в течение

1 « до температуры кипения и в горячем виде AHJIbTpóþò. Фипьтрат возвращают в вымытую колбу и при охлаждении водой перемешивают 2 ч при 20 С.

Смесь охлаждают цо температуры от о

-3 до 0 С и выдерижвают в течение 3 ч, затем отЛипьтровьпзают, дважды промывают 951-ным водным метипэтилкетоном порциями по 50 мп и высушивают. Получают 60 г (выход 921) желтовато-белых кристаллов. Продукт идентичен продукту, полученному в соответствии с примером 1 (моногидрат депогена) .

Пример 3. В трехгорлую колбу, снабженную термометром, на 500 мп загружают 175 мл воды и 13,3 г (0,125 моль) карбоната натрия. По ле добавления 35 мл дихлорметана при перемешивании добавляют к смеси при

35 С 43,4 г (0,1 моль) гидрохлорида но-шпы. После растворения твердого вещества водный слой экстрагируют

15 мп цихлорметана.

К 300 мл изопропанопа добавляют

37 лгп воды и 22,6 г (0,095 моль) теофи.ьпнн-7-уксусной кислоты, пос:<е че.о го при 35 С добавляют цихлорметановый раствор основания но-шпы. Нз смеси отгоняют 100 мл растворителя. После добавления смеси 100 мп изопропанола и 3 мп воды смесь Лильтруют в горячем о, виде, охлаждают цо 10 С и в течение

2 ч кристалпизуют, отЛильтровывают, промывают 100 мл 95i. -ного ацетона и высушивают. Получают 52,5 г светложелтых кристаллов целевого .продукта, который идентичен описанному в примере моногидрату депогена. Выход 83Х.

Пример 4. Получение 1-(3 4 диэтоксибензип) -6,7=диэтокси-3,4-дигидроизохинолинийтеофиплин-7-ацетата (депогена).

В четырехгорлую колбу на 250 мп, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, загружают 35 г кристаллического 1-(3 4 -диэтоксибензип)—

6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолинийтеофеппин-7-ацетата моногидрата и

200 мп безводного этанола, после чего смесь нагревают при перемешивании до кипения. Получают прозрачный раствор, который фильтруют, горячий раствор оставляют охлаждаться. ПолучаloT волокнистые желтовато-белые кристаллы. Выход 23,1 г (95Õ), т.пп, 152154 С. 11лн»11г .1(1.1г fi I Н»1;1»;.. »I÷»

ИК-спектроско11ии показы»лют, что »р цукт и гентичен с 1(е»1>1 еном, чистотл

99,5%.

Пример 5. Полу tp»tie . 1 — (3 диэтоксибензи11) -6, 7-ци чтокси -3, 4-,(игидроиз охинолинийте офил11ин-7-апет лт;1.

В четырехгорлую колбу нл 250 м)1, снабженную мешалкой, загружают 25 г моногидрата 1-(3 4 -диэтоксибензил)—

6,7-диэтокси-3,4-дш ицроичохинолинийтеофиллин-7-ацетата и 250 мл безво)1ного ацетона. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Сначала кристаллическое вещест»о превращается в бесформенный желтовато-белый густой продукт, который фильтруют, дважды промывают ацетоном порциями по 20 мл и высушивают. По.1ученный продукт (выход 23,5 г, 96,5%) идентичен процукту, полученному по примеру 4.

II р и м е р 6. ПО31учение моногидрлта депогенл.

Смешивают 80 мл воды, 11,6 г (О, 11 моль) клрбоната натрия и 80 мп этилацетатл, к реакционной смеси lfo бав;гяют при 40 С 43,4 г (0,1 моль)

xJIop Hc i o f3oJ (op o J i 1 Ioi3 соли но-шпы. Р е акционную смесь » ремешивлют до образования раст»ора Затем фазы разделяют и водную фазу встряхивают в делительной воронке с 20 и 10 мл этилацетата.

Объединенные ор1 анические фазы добавляют к суспензии 120 мл этилацетата, 45 мл воды и 22,6 г (0,095 моль) теофиллин-7-уксусной кислоты при 45о

50 С. Реакционную смесь осторожно кипятят в течение 1 ч с обратным хо11одильником и, не охлаждая, фильтруют.

Фильтрат смешивают с 500 мл э ило ацетата при 0 С и после кристацлизации отфильтровывают образовлвшиеся кристаллы, которые 1(важды промывают

50 мл 95%-ного водного этилацетатл и высушивают.

В результате получают 59,5 г (91%) кристаллического вещества желто-белого цвета, которое соответствует целевому продукту.

Пример 7.Получение моногидрата депогена.

Смешивают 220 м.1 чцетона, 45 мл воды и 43,3 г (0,1 моль) уксуснокислой но-шпы. После нагревания реакционной смеси до 40-45 1: к ней при перемешивании доба»:1яют 24,7 г (0,095 моль) нлтриевой соли теофилтл:IJIff 3лЦИИ оч Ij!tf.11 тР 3»1113лют ог Рл.3УI1.tbt, которые 103лжцы »1 сг50 М!1 95% — ftoI > 13OJIIfo»o lf(I. тt

10 н,3 и Bbtci 111и» лют .

В результате полу 1лют 60 г (9 %) кристаллического »Pit(ñ ствл же 1то-беJfo го цвета, которое соответствует целевому продукту.

15 Il р и м е р 8. Де»оген.

65,3 г (0,1 моль) моногидр;1тл погена высушивлю1 в течение 8 ч в инертной атмосфере 11ри 80 С и дл».1 — ниц 50 мм рт. ст. В речу 1» глте 111.1у20 чают 63 I (99,2%) кристаллическо1 о вещества же11того ц»е га, которое»о данным приведеш1ых I3 примере 4 результатов лнлличл соответствует IfpJIIJ— наму продукту.

25 CoffocTJIH.IPHI3å чистоты продуктов, почученных известным и предллгаемым способами, приве;(ено в таблице.

Примеси

СО1(ержлние примесей, /, по способу

30 известному пре (ллгаемому

0,1

0,1

0,7

0,8

Перплрин

11игидроноспальдин

Диэтоксиизо40 xHHOJ1HH

Диэтокситетрагидроизо1,7

0,1 хи»олин

Диэ ток сили45 1 и ГРОизолино лин-N-оксид но шпы

Анализ осуществлялг1 с помощью

50 тОнкослОинОи и Высокоэффективной жид костной хроматогра11>ии, формула изобретени я

1. Способ получения кристалличес) кого моногидрата 1-(3 4 -диэтоксибензил) -6,7-циэтокси-3,4-дигидроизохино)»1нийтеофи:111иг1-7-лцетатл или 1) )

-(3 4 -дичтоксибен IHJI) -6, 7-диэтокси 1 I 11! 6

»111-/ -У 1. Г УС»(»1 h ff» I i i 11 ОГ1 OJ»»3 IIO

I fff»trл r» 11 1 »11 1 1 г обрчтпым ,1оци11ьником, л ч;1тем фи:1ьтруюч» I орячем состo)I»ffff. 1)ильт1!лт сме11»»3,111 т

5 ь с 500 1(31 лце1 1тл»JJII () С, »осJII кри -.—

1491336

Составитель В.Волкова

Редактор Г1.Петрова Техред JI.CåðäþêoBà Корректор A.Êoýîðèç

Заказ 3764/58 Тираж 352 Подписное

3НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат !1ате нт", r. Óæãîðîä, ул. Гагарина, 1()1

3,4- гигидрог эохигголшнггйтеофггллин-7I ацетата нэаимодействием 1-(3 4 -диэтоксибенэил) -6,7-диэтокси-3,4-дигидропэохинолина и теоф шлигг-7-уксусной кислоты в присутствии органического растворителя, и т i и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, процесс проводят в присутствии воды и одного гши нескольких органических растворителей, смешивающихся с водой, таких как ацетон, метилэтилкетон, иэопропиловый спирт, этилацетат, илп пе смешивающегося с водой, тss;ni о как l«n)op»етан, и при желании гголученный моно1 гидрат 1-(3 4 -диэтоксибенэггл) -6,7-диэтокси-3,4-дигидроиэохинолинийтеофичлин-7-ацетата дег идратируют.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что дегидратацию осуществляют обработкой растворителем.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что дегидратацию проводят нагреванием.