Способ получения производных 7-оксо-1-азабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Авторы патента:

Изобретение касается гетероциклических веществ в частности получения производных 7-оксо-1-азабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты общей ф-лы 1 @ , где R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, бензил или алкилкарбоксиметил

R<SB POS="POST">3</SB>-H, пара-нитробензильная защитная группа при наличии противоиона

A--(CH<SB POS="POST">2</SB>)- или -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-

- @ N<SP POS="POST">+</SP>-моноили дизамещенные C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом группы @

@ , причем указанное кольцо присоединено к A через углерод кольца и содержит азот, кватернизированный R<SB POS="POST">2</SB>, которые обладают антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего кетоэфира (вместо группы S-A- @ N<SP POS="POST">+</SP>-R<SB POS="POST">2</SB> в ф-ле 1 содержится "о")дифенилхлорфосфатом в присутствии диизопропиламина в среде инертного органического основания с последующей обработкой производным меркаптана формулы HS-A- @ N, где A и @ N- см.выше, в среде инертного органического растворителя в присутствии диизопропилэтиламина и дальнейшим алкилированием соединением ф-лы R<SB POS="POST">2</SB>-X, где X- галоген или группа сульфонатного сложного эфира

R<SB POS="POST">2</SB>-см.выше. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или при необходимости, когда R<SB POS="POST">3</SB>-пара-нитробензильная группа, удалением карбоксизащитной группы. В другом случае исходят из соединения, содержащего группы -S-A- @ N, которое алкилируют соединением ф-лы R<SB POS="POST">2</SB>X с аналогичным выделением или удалением карбоксизащитной группы. Новые вещества имеют невысокую токсичность, например, ЛД<SB POS="POST">50</SB>= 14 мг/кг при активной дозе 5 мг/кг (без признаков токсичности) в отношении к различным грамотрицательным и грамположительным бактериям. 2 с.п. ф-лы, 7 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

Ш 4 С 07 D 451/06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Н С-СН(ОН1 вЂ” -Г--С("Hl-HCRg s вЂ” А- вЂ” Н1, о ч вЂ” вЂ” вЂ” вЂ” вЂ” с(о)-оа, I а

N-Х- S

3l: - l

N=N N

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР! ,(21) 3648007/23-04 (22) 27.09.83 (31) 425755, 530011 (32) 28.09.82, 09.09.83 (ЗЗ) US (46) 07.07.89. Бюл. N 25 (71) Бристоль-Мейерз Компани (Us) (72) Чунг Ун Ким (US) (53) 547.816.07(088 ° 8) (56) Патент Англии !! - 2112391, кл. С 07 D 205/04, 1983.

Патент С1дА !! 3950357, кл. 260-326.27, 1976. где R - С -C4-алкил; R g вЂ” С !-С,!-алкил, бензил или алкилкарбоксиметил;

R вЂ” Н пара-нитробензильная защитная

Я э группа при наличии противоиона; АвЂ”

-(CH <)- нлн -(СНн) о-, QI4 вЂ” моно- нлн дизамещенные С s С i-àëêèëoì группы.

N вЂ” Х

Х 1Ч !

N ! причем указанное кольцо присоединено к А через углерод кольца и содержит азот, кватернизированный R<, которые обладают антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель вЂ” создание новых активныМ и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего кетоэфира (вмесго,.SU„„1493108 А 3

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7ОКСО-1-АЗАБИЦИКЛО (3, 2, О) ГЕПТ-2-ЕН-2КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных 7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты общей формулы

0+ группы S-А N- R g a ф-ле (I) соС: держится О) дифенилхлорфосфатом в присутствии диизопропиламина в среде инертного органического основания с последующей обработкой производным

IaasL меркаптана формулы HS-А- N,ãäå А и - Я см. выше, в среде инертного органического растворителя в присутствии диизопропилэтиламина и дальнейшим алкилированием соединением ф-лы

Rе - Х, где Х вЂ” галоген или группа сульфонатного сложного эфира; R â€” см. вьппе. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или при необходимости, когда R > вЂ” пара-нитробензильная группа, удалением карбоксизащитной группы. В другом случае исходят из соединения, содержащего группы -S-А вЂ” (-, которое алкилируют

1493108

ОН

Н (: вЂ” â€” и С

В1

$ вЂ” А Ы-Н1 где Н

R й

С 40 соединением ф-ды R ".. с аналогичным выделением или удалением карбоксизащитной группы. Новые вещества имеют невысокую токсичность, например, ЛД, = 5

14 мг/кг при активной дозе 5 мг/кг

Изобретение относится к области получения новых карбапенемных производных, а именно производных 7-оксо1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты общей формулы

О COOR

20 водород или С -С -алкил, С1-С+-алкил, бензил или алкилкарбоксиметил; водород или пара-нитробен25 зильная защитная группа при наличии также и противоиона; группа (СН )„, где n = 1 или 2; моно- или дизамещенные

С „-C4-алкилом группы: причем указанное кольцо присоединено к А через атом углерода кольца и содержит 45 атом азота, который кватернизирован группой R, обладающих антибактериальной активностью по отношению к различным грамотрицательным и грамположительным бактериям.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Пример 1. Получение внутренней соли 1-метил-4-(2-карбокси)6 Ы- Я1- (R) -оксиэтил )-7-оксо-1-аза би(без признаков токсичности) в отношении к различным грамотрицательным и грамположительным бактериям. 2 с.п. ф-лы, 8 табл. цикло(3,2,0)гепт-2-ен-3 -тиометил пиридиний гидроксида.

А. Раствор 673 мг (1,86 ммоль) пара-нитробензил-6о/-(1-(R)-orccvax )3,7-диоксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт2-ен-2-карбоксилата (соединение I) в о

10 мл ацетонитрила охлаждают до -10 С в атмосфере азота. Прибавляют раствор

245 мг (1,90 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а затем по каплям в течение 2 мин прибавляют

510 мг (1,90 ммоль) дифенилхлорфосфата в 1 мл ацетонитрила. Результирующий раствор перемешивают при -10 С в течение 15 мин с получением пара-нитробензилового эфира 3-(дифенилфосфорилокси)-бо -1 1 вЂ” (Г) -оксиэтил 1-7-оксо1-азабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты. К этому раствору прибавляют раствор 245 мг (1,90 ммоль) диизопропилэтиламина в 0,5 мл ацетонитрила, а затем раствор 270 мг (2,16 ммоль) 4-меркаптометилпиридина в 0 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при -10 С в течео нне 60 мин, и образовавшийся белый осадок собирают фильтрованием, промывают 5 мл охлажденного льдом ацетонитрила и получают 660 мг (выход 76X) и-нитробенэил-3-(пиридин-4-ил-метантио)-6И-(1-(R)-оксиэтил 1-7-оксо-1азабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата в виде белых кристаллов, т.пл.

145о С, Рассчитано: С 58,01; Н 4,56;

N 9,23; S 7,04.

С Нф,N P S

Найдено: С 57,74; Н 4,56;

М 9,58; S 7,21.

К раствору 660 мг (1,41 ммоль) промежуточного соединения 2 в 140 мп ацетона прибавляют 5 мл иодистого метила. Раствор реагентов перемешивают при 25 С в течение 8 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают бледно-желтое твердое соединение, которое растирают с диэтиловым эфиром и получают 779 мг (выход 90X) и-нитробенэил-3-(И-метилпиридин-4ил-метантио) - H- (1-(R) -оксиэтил 1-7оксо-1-а за бицикло (3, 2, 0) гент-2-ен-2карбоксилата в виде белого аморфного о твердого соединения, т.пл. 130 С (c

5 разложением).

Рассчитано: С 44,39; Н 4,22;

N 6,82; S 5,20 °

С, эН„М,О,Я, Н,О

Найдено: С 44 66; Н 4,0; Я 6,84;

S 5,64.

В. К раствору 779 мг (1,27 ммоль) соединения 3 в смеси тетрагидрофуранвЂ” вода вЂ” диэтиловый эфир (80 мл вЂ” 80 млвЂ”

100 мл) прибавляют 140 мг (1,4 ммоль) бикарбоната калия и 125 мг (0,7 ммоль) дикалийфосфата. Затем прибавляют

700 мг 10Z-ного палладия на угле и смесь гидрируют при 2,8 атм в течение

45 мин в шейк ре Парра. Затем смесь фильтруют и катализатор промывают водой (2х10 мл). Объединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют диэтиловым эфиром (150 мл), лиофилизуют и получают коричневьпй порошок. Это сы- 25 рое соединение очищают на обращеннофазовой колонке с 30 г С< ВОБЛ)АРАК (Water Associates) элюируя водой при давлении 0,56 атм. Каждую фракцию (20 мл) анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, поглощающие УФ при3 д„,=

300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 135 мг (выход 32Å) указанного в заглавии соединения 4 в виде слабо-желтого твердого соединения.

Пример 2. Способ получения

3-(N-метилпиридин- 4-ил-этантио)-6с (1-(Р)-оксиэтил 3-7-оксо-1-азабицикло(3 2 0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

1 У

А. Суспензию 1,1 r (2,93 ммоль)

3d- (! вЂ” (R)-оксиэтил -4 Р- (3-диазо-3-инитробензилоксикарбонил-2-оксопропил)азетидин-2-она в 30 мл сухого бензола в течение 5 мин продувают азотом при комнатной температуре. Ее обрабатывают 25 мг димера ацетат родня и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Теплый раствор разбавляют этилацетатом (25 мл) фильтроваЭ

50 нием удаляют катализатор, выпаривают до сухого остатка и получают и-нитро1 бензил-6-(1-(R)-оксиэтил »-3,7-диоксо1-азабицикло-(3,2,0) гепт-2-ен-карбоксилат.Это соединение растворяют в сухом ацетонитриле (20 мп) и охлаждают

55 до -1О С. К этому раствору при продувании азотом прибавляют 417 мг (3,2 ммоль) диизопропилэтиламина, а

5 1493108 затем 810 мг (3,0 ммоль) дифени:t. õ..... ðфосфата, и реакционную смесь lie(» мешнвЂ” вают при вЂ 10 в течение ?О титц. Затем реакци нную смесь обрабатывают диизопронилэтиламином (420 tн., 3,2 ммоль) и 2-(4-пиридил)этантнолом (560 мг, 4,03 ммоль) в 2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -5 до -10 С

О в течение 1 ч, затем разбавляют метиленхлоридом (100 мн) и тщательно промывают смесью рассол вЂ” Н О (1:1), 4Е-ной фосфорной кислогой, 57.-ным бикарбонатом натрия, водой и рассолом. Органическую фазу сушат (над сульфатом магния), выпаривают и получают белое твердое соединение. Это твердое соединение промывают смесью диэтиловый эфир вЂ” гексан (1:1), сушат над высоким вакуумом и получают 901 мг (63,9Е) и -нитробензил-3-(.i-метилпирндин-4-ил-этантио )-бсср-(! вЂ (R)-оксиэтил»7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен2-карбоксилата.

В. Суспензию полученного «а стадии

А карбапенема (890 мг, 1,85 ммоль) и 7 мл иодометана в 200 мл сухого ацетона и 12 мл метиленхлорида пере

0 мешивают при 25 С в течение 24 ч. Реакционная смесь образует прозрачньп раствор за 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток промывают диэтиловым эфиром и получают 920 мг (1,48 ммоль; 79,87) 3-(Nметилпиридин- 4-ил-этантио)-6а(- 11-(R)â€” оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-с»-2-карбоксилата в виде твердой лены.

С. Карбапенем со стадии В (920 r, 1,47 ммоль) растворяют в 90 мл тетрагидрофурана, 90 мл диэтилового эфира и 90 мл воды и обрабатывают 265 г (1,51 ммоль) дикалийфосфата, 190 мг (1,9 ммоль) бикарбоната калия и 800 мг

107-ного палладия на угле. Проводят гидрирование при 3,15 атм в течение ! u. Фильтрат отфильтровывают на . CELITE и промывают диэтиловым эфиром (Зх25 мл). Водный слой лиофилизуют, получая коричневатое соединение, которое затем дважды хроматографически очищают на обращенно-фазовой колонке с 12 r С g/Ñ ВОЯ)АРАК (Waters

Associates) с использованием воды в качестве элюента, и получают 55 мг

3-(N-метилпиридин-4-ил -этантио- 6А

1-(К)-оксиэтил 1-7-оксо-1-азабицикло3,2,0)гепт-2-ен-карбоксилата

1493108 8

Пример 3. Получение 3-(Мметилпиридин вЂ” 3-илметантио)-6Ы- (1 вЂ (R)оксиэтил3-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гент-2-ен-2-карбоксилата.

А. Пара-нитробензиловый эфир 3(пиридин-3-ил-MGTHJITHo) 6d-(1 (R) QK сиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К охлажденному (О С) раствору

925 мг (2,66 ммоль) и -нитробензил3,7-диоксо-(1-(R)-оксиэтил )-1-азабицикло(3,2,0)-гептан-2-карбоксилата в

14 мп ацетонитрила прибавляют раствор 377 мг (2,9 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а затем раствор 786 мг (2,9 ммоль) дифенилхлорфосфоната в 1 мп ацетонитрила в атмосфере азота. Результирующий раствор перемешивают при О С в течение

15 мин, а затем прибавляют раствор

377 мг (2,9 ммоль) 3-меркаптометилпиридина в 2 мп ацетонитрила. Реакционный раствор перемешивают в течение

90 мин при О С. Осадок собирают фильтрованием, промывают 20 мл ацетилацетата и получают 950 мг (выход 607) указанного соединения в виде белых кристаллов.

Рассчитано: С 58,01; Н 4,65;

N 9,23; $ 7,04.

С,, Н,, 0,8, Найдено: С 57,19; Н 5,19; N 8,76;

S 7,08.

В. Получение 3-(N-метилпиридин-3ил-метантио)-бсср-(1-(R)-оксиэтил )-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-енкарбоксилата.

К раствору 730 мг (1,56.ммоль) полученного соединения в 120 мл ацетона прибавляют 5 мл метилиодида и ре» акционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре..

Осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном (10 мл) и получают .

940 мг (выход 1007) кватернизованногд пиридина вЂ” натрий 3-(N-метилпиридин3-ил-метантио-6d-(1-(R)-оксиэтил)-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилата вЂ” в виде бледно-желтогб порошка.

Рассчитано:С 46,24; Н 4,05;

N 7,03; $ 5, 37.

С Нi НэО Б,I

Найдено: С 45,82; Н 4,11; И 6,87;

S 6 10.

К раствору 933 мг (1,6 ммоль) полученного соединения в 90 мп тетрагидрофурана и 90 мп эфира прибавляют

200 мг КНСОЗ и 349 мг К НРО в 90 мп воды, а затем 1,0 r палладия на угле.

Смесь гидрируют при 3,15 атм в шейкере Парра в течение 45 мин. Смесь отфильтровывают на слое СЕЫТЕ и катализатор промывают водой (2х10 мл) . Объединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют диэтиловым эфиром (2х100 мп), лиофилизуют и получают желтое твердое соединение, которое очищают на обращенно-фазовой колонке с 8 г С ВО1П)АРАК (Waters Associates) и элюируют 5Х-ным раствором ацетонитрила в воде при давлении 0,56 атм. Каждую фракцию по

15 мп анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, поглощающие УФ при

300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 230 мг (выход 43X) указанного в заглавии соединения в виде бледножелтых кристаллов, т. пл. 130 С (c разложением).

Рассчитано: С 51,87; Н 5,44; .

25 N 7,56.

С Н < И О . „Н О

Найдено: С 51,95; Н 5,66; М 7,56.

Пример 4. Получение 3-(N-метилпиридин-2-ил-метантио)-64-(1-(R)оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Пара-нитробензил-3-(пиридин- 2ил-метантио)-6 -(1-(R)-оксиэтил)-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилат.

К охлажденному (О С) раствору

925 мг (2,65 ммоль) и-нитробензил3,7-диоксо-(1-(R)-оксиэтил)-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата в

40 15 мл ацетонитрила прибавляют раствор 377 мг (2,92 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а за тем 786 мг (2,90 ммоль) дифенилхлор. фосфата в 1 мл ацетонитрила в атмо4 сфере азота. Полученный раствор перемешивают при 0 C в течение 15 мин, прибавляют раствор

377 мг (2,92 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а затем раствор 350 мг (3,0 ммоль) 2-меркаптометилпиридина в 1 мл ацетонитрила.

Реакционный раствор перемешивают в о течение 2 ч при -10 С. Осадок собирают фильтрованием, промывают 20 мп

56 метиленхлорида и получают 650 мг (выход 543) указанного соединения в виде желтого порошка.

Рассчитано: С 58,01; Н 4,65;

N 9.23; $ 7,04.

1493108

С Н, N.О S

Найдено: С 57,56; Н 4,92; N 8,94; S 7,03.

В. Получение 3-(N-метилпиридин-2ил-метантио)-6<4-(1-(К)оксиэтил!-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилата.

К раствору 650 мг (1,39 ммоль) и-нитробензил-3-(пиридин-3 -ил-метан тио)-бс(-(1-(R)-оксиэтил7-7-оксо-1азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата в 100 мл ацетона прибавляют

4 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном (10 мл) и получают 500 мг (выход 60X) кватернизованного пиридинародиевая соль 3-(N-метилпиридин-2ил-метантио)-6al-(1-(R)-оксиэтил 1-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилата вЂ” в виде бледно-желтого твердого соединения.

Рассчитано: С 46,24; Н 4,05;

N 7,03; $ 5,37.

23 14 3 6 1

Найдено: С 45,62; Н 4,27; N 6,80;

S 5,30.

К раствору 1,0 г (1,167 ммоль) полученного соединения в 90 мл тетрагидрофурана и 90 мл диэтилового эфира прибавляют 215 мг (2,15 ммоль)

КНСОЗ и 374 мг (2, 1 ммоль) К НРО в

90 мл воды, а затем 1 r !OX â€” íîãî палладия на угде. Смесь гидрируют при

3,15 атм в шейкере Парра в течение

45 мин ° Смесь отфильтровывают через слой СЕЫТЕ и катализатор промывают водой {2х10 мп). Объединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют диэтиловым эфиром (2х200 мл), лиофилизуют и получают желтое твердое соединение, которое очищают на обращенно-фазовой колонке с 10 r С, BONDAPAK (Waters Associates) при давлении

0,56 атм с использованием в качестве элюента 5Х-ного раствора ацетонитрила в воде. Каждую фракцию по .15 мл анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, имеющие поглощение УФ при 7!

= 300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 390 мг (выход 44X) указанного продукта. Перекристаллизацией этого соединения из смеси вода вЂ” ацетонэтанол получают тонкие игольчатые кристаллы, т пл. !94-196 С (с разложением). l0

Рассчитано: С 51,87; Н 5,44;

N 7,56.

С Н И О „Я „2Н О

Найдейо: С 51,37; Н 5,69; N 7,37.

Пример 5. Получение 3-(Nметилпиридин-2-ил-этантио)-6d-(1 вЂ (R)оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Пара-нитробензил-3-(пиридин-2ил-этантио)-64- (1 вЂ” (R) -оксиэтил J-7оксо-1-азабицикло (3,2, О) гепт-ен-2карбоксилат.

К охлажденному раствору 1,78 г (5,0 ммоль) п -нитробензил-6с(-(! вЂ (К)вЂ” оксиэтил j-3,7-диоксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксиаата в

25 wr ацетонитрила прибавляют 710 мг (5,5 ммоль) диизопропилэтиламина в

1 мл ацетонитрила, а затем 1,4 r (5,0 ммоль) дифенилхлорфосфата в 1 мл ацетонитрила в атмосфере азота.

Полученный раствор перемешивают в течение 20 мин при 0 С, прибавляют о раствор 710 мг (5,5 ммоль) диизопропилэтиламина в l мл ацетонитрила, а затем раствор 850 мг (6,1 ммоль) 2меркаптоэтилпиридина в 2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают

60 мин при 0 С. Осадок собирант фильто рованием, промывают метиленхлоридом (20 мл) и получают 1,3 г (577.) указанного соединения в виде твердого желтого продукта.

В. Получение 3-(N-метилпиридин-2ил-этантио)-64-(1-.(R)-оксиэтил)-7-оксо-1-аэабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата, К суспендированному раствору 800 мг (1,7 ммоль) полученного соединения в

50 мл ацетона прибавляют 5 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, промывают ацетонитрилом (15 мл) и получают 810 мг (выход 767) кватернизованного пиридина вЂ” иодистая соль

3-.(N-метилпиридин-2-ил-этантио)-6Q11-(R)-оксиэтил j-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата вЂ” в виде бледно-желтого порошка.

К раствору 790 мг (1,27 ммоль) полученного соединения в 100 мл тетра. гидрофурана и 100 мл эфира прибавляют

100 мп буферного раствора рН 7,0, а затем 1,0 г 1ОХ-ного палладия на угле.

Смесь гидрируют при 2,8 атм в шейкере

Парра в течение 40 мин.Смесь с тфильт1493108

l2 ровывзют на слое CFI.ITE и катализатор промывают водой (2x10 мл) °

Объединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют эфиром (3x100 мл, лиофилизуют-и получают желтый порошок, 5 который очищают на колонке с 30 г

С BOIJDAPAK (Waters Associates) при давлении 0,56 атм, используя в качестве элюента 10 -ный раствор ацетонитрила в воде.

Каждую фракцию по 15 мл анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, имеющие поглощение УФ приЯ „ = 300 нм, соби- 15 рают, лиофилизуют и получают 65 мг (выход 15 ) указанного соединения в виде желтого порошка.

Пример 6. Получение 3-(IJ-. пропилпиридин-4-ил-метантио)-ба(-(1 в 20 (R)-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Получение пара-нитробензил-3(пиридин-4-ил вЂ” метантио)-64- 1-(R)-оксиэтил1-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0) вЂ” . 5 гепт-2-ен-2-карбоксилата.

Раствор 673 мг (1,86 ммоль) паранитробензил-6 4-(1 вЂ (R)-оксиэтил1-3,7диоксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен2-карбоксилата в 10 мл ацетонитрила 30 охлаждают до -10 С в атмосфере азота. о

Прибавляют раствор 245 мг (1,90 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а затем в течение 2 мин по каплям прибавляют раствор 510 мг . (1,90 ммоль) дифенилхлорфосфата в

1 мл ацетонитрила. Результирующий раствор перемешивают при -10 С в течео ние 15 мин и получают пара-нитробензил-3- (дифенилфосфорилокси) -6 -(1 вЂ” (Р)вЂ”

40 оксиэтил 1-7-оксо-1-азабицикло (3, 2, 0)гепт-2-ен-2-карбоксилат. К этому раствору прибавляют раствор 245 мг (1,90 ммоль) диизопропилэтиламина в

0,5 мл ацетонитрила, а затем раствор

270 мг (2,16 ммоль) 4-меркаптометил45 пиридина в 0,5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при -10 С о в течение 60 мин, образовавшийся белый осадок собирают фильтрованием, промывают 5 мл охлажденного льдом ацетонитрила и получают 660 мг (выход 76%) продукта в виде белых кристаллов, т. пл. 145О С.

Рассчитано: С 58,01; Н 4,56; N 9,23;

С ьН „N O S

Найдено: С 57, 74; Н 4,56; N 9,58;

S 7,21.

В. Получение иодистой соли и-нитробензил-3-(1-аллилпиридин-4-ил-метантио)-6c(-(1-(R)-оксиэтил)-7-оксо1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-3-2карбоксилата.

К раствору 900 мг (2,13 ммоль) нитробензил-3-(пиридин-4-ил-метантио)-бс(-(1-(R) îêñèýòèë )-7-оксо-1вЂ” азабицикло(3,2,0)-гепт-2-ен-2-карбоксилата в 150 мл ацетона прибавляют

? мл аллилбромида и 380 мг иодистого натрия. Смесь перемешивают в течение

48 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривают под вакуумом и получают желтое твердое соединение.

Это соединение суспендируют в 120 мл ацетонитрила, фильтруют, выпаривают под вакуумом и получают 1,0 г (выход

87 ) указанного продукта в виде желтого твердого соединения.

Рассчитано: С 48,16; Н 4,21;

N 6,74; S 5,15.

Су Н lO с

Найдено: С 48,55; Н 4,46; N 6,69;

S 5,15.

С. Получение 3-(1-пропилпиридин-4ил-метантио)-бс(-1 1-(Г)-оксиэтил)-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилата.

К раствору 1,27 г (2, 15 ммоль) соединения стадии В в 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл эфира прибавляют

100 мл буфера рН 7, а затем 1 0 r

10%-ного палладия на угле. Смесь гидрируют при 2,8 атм в аппарате Парра в течение 40 мин. Смесь фильтруют на слое цеолита и катализатор промывают водой (2х10 мл). Соединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют эфиром (3xl00 мл), лиофилизуют и получают желтый порошок, который очищают на колонке с 40 r С s BONDAPAK (Waters

Associates) при 0,56 атм с использованием в качестве элюента 10 -ного раствора ацетонитрила в воде. Каждую фракцию по 15 мл анализируют с по" мощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, имеющие по. глощение УФ при 71 „ 300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 48 мг (выход б ) указанного соединения в виде желтого порошка.

Рассчитано: С 54,52; Н 6,10;

N 7,07.

C )(H22N204S - H O

Найдено; С 54,32; Н 6,03; N 6,99.

Пример 7. Получение 3-(Nметил-3-метилпиридин-2-ил-метантио)1493108

13!

60((1 (R) -оксиэтил 2 -7-оксо-1-азабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Получение 3-метил-2-меркаптометилпиридина.

Раствор 2,45 г (17,0 ммоль) 2-хлорметил-3-метилпиридина и 1,37 г (18,0 ммоль) тиомочевины в 60 мл абсолютированного этанола кипятят с обратт2ым холодильником в течение 5 ч. 10

Выпариванием этанола и последующим прибавлением эфира получают 3,08 г (выход 727) соли изотиомочевины, которую растворяют в 10 мл воды, содержащей 1,44 г (26 ммоль) гидроокиси 15 натрия. Затем раствор нагревают при

100 С в течение 5 мин в атмосфере аэоо та. Реакционную смесь охлаждают до

5 С, доводят до рН 6,4 уксусной кисо лотой и экстрагируют эфиром (4x50 мл) . 20

Объединенные эфирные экстракты промывают 57-ным водным бикарбонатом натрия и рассолом. Осушенный сульфатом магния растворлтель выпаривают и получают 1,4 r (выход 837) 3-метил-2- 25 меркаптометилпиридина в виде желтого масла, которое используют на ст едующей стадии без дальнейшей очистки.

В. Получение пара-нитробензил-3(3-метилпиридин-2-ил-метантио)-6*(1- 30 (R)-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата °

К охлажденному (О С) раствору

1,74 г (5,0 ммоль) и -нитробенэил3 7-диоксо-(1-(R)-оксиэтил )-1-азаби1 35 цикло(3,2,0) гептан-2-карбоксилата в ,25 мл ацетонитрила прибавляют 960 мг (5,8 ммоль) диизопропилэтиламина в

2 мл ацетонитрила, и затем 1,4 r (5,8 ммоль) дифенилхлорфосфата в 2 мп 40 ацетонитрила в атмосфере азота. Результирующий раствор перемешивают в течение 20 мин при О С, прибавляют раствор 760 мг (5,8 ммоль) диизопропилэтиламина в 2 мл ацетонитрила, à 45 затем раствор 810 мг 3-метйл-2-меркаптометилпиридина в 3 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч. Осадок со-бирают фильтрованием, промывают ацетонитрилом и получают 1, 56 г (выход 66X)

50 указанного продукта в виде белого о твердого соединения, т.пл. 145 С.

Рассчитано: С 47,9 1; H 4,69;

N 6,98; S 10,66.

С„й,Р,О,S

Найдено: .С 47,72; Н 4,34; N 6,72;

S 11,22.

С. Получение 3 вЂ” (. 1-мети. I-Ç-мс тилпнридин-2-ил-метантпо)-ба(-Cl â€ (R)-îêñèэтил)-7-оксо-l-азабпцпктто(3,2,0)гептвЂ”

2-ен-2-карбоксилата.

К раствору 680 мг (1,45 ммоль) соединения стадии В н 120 мл метпленхлорида прибавляют 270 мг (2,33мчоль) метилфторсульфоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, Осадок собирают фильтрованием, промывают метилсихлоридом (5 мл) и получают 840 мг (выход 997) кватернпзованного ппридпвЂ” на в виде белых кристаллов.

Рассчитано: Г 49,14; Н 4,47;

N 7,13; S 11,43.

С24Н2,2130952

Найдено: С 49,56; Н 4,16; N 7,26;

S 11,03.

К раствору 810 мг (1,39 ттмоль) полученного 3-(N-метил-3-метилпиридин2-ил-метантио)-6с -(1-(R)-оксиэтил)7-оксо-l-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен3-карбоксилат-фторсульфоната в 100 мл тетрагидрофурана и 100 лл эфира прибавляют раствор буфера рН 7,0 (100 мп), а затем 750 мг 107-ного палладия на угле. Смесь гидрируют при 3,15 атм в аппарате Парра в течение 60 мин в хоо лодной комнате (4-6 С). Смесь отфильтровывают на слое целита и катализатор ттромывают эфиром (2х10 мл). Объединенные фильтрат и промывочный растворитель экстрагируют эфиром (2х40мл), лиофилизуют и получают желтое твердое соединение, которое очищают на колонке с 20 r С р ВОИ?)АРАК (Waters

Associates) при 0,56 атм, элюируя

5Х-ным раствором ацетонитрила в воде.

Каждую фракцию по 15 мл анализируют жидкостной хроматографией высокого давления, фракции, имеющие УФ-поглощение приЛ,„ц„,= 400 нм, собирают, лиофилизуют и получают 141 мг (выход 307) укаэанного продукта в виде желтого твердого соединения.

Рассчитано: С 57,85; Н 5,85;

N7,,94 °

С ф 21 О+Б, 1/4 Н О

Найдено: С 58,60; Н 5,86; N 7,87.

Пример 8 ° Получение 3-(2метил-N-метилтиаэол-4-ил-метантио)6а(-(1-(R)-оксиэтил 2-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата.

А. Получение пара-нитробензил-3(2-метилтиазол-4-ил-метантио)-ба(-(1(R)-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло1 (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилата1493108

1б (2x10 мл) . Соединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют эфиром (2x100 мл), лиофилизуют и получают желтый порошок, который очищают на обращенно-фазовой колонке с 8 г

С<„ BONDAPAK (Waters Associates),элюируя 57-ным раствором ацетонитрила в воде при давлении 0,56 атм. Каждую фракцию по 15 и анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, поглощающие

УФ при Д „,= 300 нм, собирают, лиоМа Кс филизуют и получают 145 мг (выход

487) указанного н заголовке стадии В соединения в виде бледн.i-желтого по-рошка.

Рассчитано: С 46, 5; Н 5,64:

N 7,17; S 16,41.

С Н И О, Ь < ?Н а

Найдено: С 46,50, Н 5,26; V 7,13;

S 16,20.

Пример 9. Получение 3-(N,N â€” диметилимидазол-2-ил-метантио)-бс (1 вЂ(R)-оксиэтил j вЂ” 7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2 вЂ” еп-2-карбоксилата.

А. Получение 2-меркаптометил-метилимидазола.

К раствору 10,4 r (58 ммоль) 2/ хлор-метил-N метилимидазола в 200 мл ацетонитри..» прибавляют 7,1 г (60 ммоль) N-ацетилиомочевины и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин. Осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом (20 мл) и получают изотиурониевую соль, которую растворяют в

120 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,концентрируют под вакуумом до объема приблизительно 60 мл и осадок удаляют фильтрованием. Выпариванием фильтрата под вакуумом получают 2-меркаптометил-метилимидазола в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки, В. 11олучение пара-нитробенэил-3(N-метилимидазол-2-ил-метантио)-6с (1-(R)-оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

К охлажденному (ООC) раств 1ру

1,4 г (4,0 ммоль) промежуточногo ивЂ” нитробензил-3,7-диоксо-(1-(R)-оксиэтил j-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоксилата в 12 мл ацетонитрила прибавляют 0,83 мл (4,6 ммоль) дииэопропиламина, а затем 1,16 г (4,3 ммоль) дифенилхлорфосфата в 2 мл ацетонитрила в атмосфере азота. Результирую- 10 щий раст вор перемешивают при О С в течение 30 мин и получают пара-нитробензил-3-(дифенилфосфорилок.и)-6а -(1(R) -оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3, 2, 0) гепт-2-ен-2-карбоксилат. К это-15 му раствору прибавляют раствор 0,83 мл (4,6 ммоль) диизопропилэтиламина в

2 мл ацетонитрила, а затем раствор

0,62 г (4,2 ммоль) 2-метил-4-меркаптометилтиазола в 3 мл ацетонитрила, 20

Реакционный раствор перемешивают при

0 С в течение 40 мин. Осадок собирают, промывают эфиром 30 мл и получают

943 мг указанного в заголовке стадии

А соединения в виде белого твердого продукта.

В. Получение 3-(2-метил-N-метил тиазол-4-ил-метантио)-64-(1-(Р)-оксиэтил)-7-оксо-1 вЂ” азабицикло(3,2,0)гепт2-ен-2-карбоксилата. 30

К раствору 525 мг (1,1 ммоль) соединения стадии А в 20 мл метиленхлорида прибавляют 0,27 мл (3,3 ммоль) метилфторсульфоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом (50 мл) и получают

650 мг (выход 1007) кватернизованного тиаэола, который используют в следую- щ щей стадии без дальнейшей очистки.

К раствору фторсульфоната 3-(2метил-Н-метил-тиазол-4-ил-метантио)6А-(1-(R)-оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата в

100 мп тетрагидрофурана и 100 мл эфира прибавляют 100 мл буферного раствора рН 7,0, а затем 500 мг 107.-ного палладия на угле. Смесь гидрируют при

2,45 атм в аппарате Парра в течение

45 мин. Смесь фильтруют через слой

50 целита и катализатор промывают водой

Я > вЂ” вЂ” М С

1493108

К охлажденному (О С) раствору

7,24 г (20,3 ммоль) промежуточного

1t--нитробензил-3,7-диоксо-f 1-(R)-оксиэтилj-.!-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоксилата в 35 мл ацетонитрила прибавляют раствор 2,8 г (21,3 ммоль) диизопропилэтиламина в 2 мл ацетонитрила, а затем 5,5 г (20,4 ммоль) дифенилхлорфосфата в 2 мл ацетонитрила 10 в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивают при О С в течение

15 мин и затем прибавляют раствор

4,1 r (3,0 ммоль) диизопропилэтиламина в 2 мл ацетонитрила, после чего 15 прибавляют 4,6 г (31,0 ммоль) тиола

32. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 60 мин при 0 С, Белый осадок собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом (20 мл) и 20 получают 6,6 г (выход 717) укаэанного в заголовке продукта в виде белого твердого соединения, т.пл. 142 С. о

Рассчитано: С 52,18; Н 4,79;

N 11,59. 25

С,Н tîN906S 5Н20

Найдено: С 52,22; Н 4,91; N 12,16.

С. Получение 3-(N,N --диметилимидазол-2-ил-метантио)-бс(-(1-(R) îêñèэтил J-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт- 30

2-ен-2-карбоксилата.

К суспендированному раствору 1,34 г (3,0 ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 210 мл ацетона прибавляют 20 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре.

Осадок собирают фильтрованием,промывают ацетоном (20 мл) и получают

1,70 r (выход 967.) кватернизованного щ имидазола вЂ” натрий 3-(N,N -диметилимидазол-2-ил-метантио)-6d-(1 вЂ (R)â€” оксиэтил3-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-карбоксилата вЂ” в виде желтых кристаллов, т.пл. 175-177 С. 45

Рассчитано: С 43,08; Н 9,60;

N 5,48.

C«H«N,О,S, Найдено: С 43,02; Н 9,02; N 5,44.

К раствору 1,30 r (1,86 ммоль) полученного соединения в 120 мл тетрагидрофурана и 120 мл эфира прибавляют

120 мл буфера рН 7,0, а затем 900 мг

307.-ного палладия на целите. Смесь гидрируют при 2,8 атм в аппарате Парра в течение 40 мин. Смесь фильтруют на слое целита и катализатор промывают водой (2x15 мл). Соединенные фильтрат и промывные воды экстрагируют эфиром (Зх100 мл), лиофилизуют и получают желтий аморфный порошок, который очищают на колонке с 30 г С 1Я

B0NDAPAK (Waters Аяsvciates) при

0,56 атм с использованием 10Е-ного раствора ацетонитрила в ваде в качестве элюента. Каждую фракцию по 20 мл анализируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, фракции, имеющие поглощение УФ при Л мa ic

300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 220 мг (выход 357) указанного в заголовке стадии С продукта в виде желтого порошка.

Рассчитано: С 51,68; Н 5,67;

N 12,06; S 9,50.

Ю 1 119 4 2

Найдено: С 49,93; Н 5,94; N 11,46;

S 9,03.

Пример 10. Получение 3-(2,3, 4-триметилти зол-5-ил-метантио)-6с (1- (R) -оксиэтил J-7 вЂ” оксо-1-а за бицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Получение 2,4-диметил-5-меркаптометилтиазола.

К раствору 4,8 г (26,0 ммоль) 5хлорметил-2-метилтиазола в 50 мл абсолютированного зтанола прибавляют

2,4 .г (30 ммоль) тиомочевины. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Осадок собирают фильтрованием, промывают эфиром (20 мл) и получают изотиурониевую соль, которую растворяют в 22 мл 1н.

Na0H и нагревают при 100 С в течение

/ мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, доводят до рН 7,0 1н.

НС1 и экстрагируют эфиром (3x50 мл).

Соединенные эфирные фазы промывают водой, раствором соли и сушат над сульфатом магния.

Выпариванием сухого растворителя получают 780 мг (выход 49X) тиола в виде бесцветного масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

В. Получение пара-нитробензил-3(2,4-диметилтиазол-5-ил-метантио),-6d(1-(R)-оксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

К охлажденному (О С) раствору

1,4 г (4,0 ммоль) промежуточного кетосоединения (пример 9, стадия В); в

25 мл ацетонитрила прибавляют 610 мг (4,7 ммоль) диизопропилэтиламина в

1 мл ацетонитрила, а затем 1, 15 r (4,3 ммоль) дифенилхлорфосфата в 1 мл

1493108 ацетонитрила в атмосфере азота, Результирующий раствор перемешивают в течение 20 мин при 0 С и прибавляют раствор 610 мг (4,7 ммолЬ) диизопро пилзтиламина н 1 мл ацетонитрила, 5 после чего прибавляют 750 мг (4,7 ммоль) полученного тиола в 2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь переме шивают н течение 3 ч при 0 С. Осадок собирают фильтрованием, промывают

20 мп метиленхлорида и получают 1,14 г (выход 6!%) указанного соединения в виде белого твердого продук а.

Рассчитано: С 53,73; Н 4,71;

N 8,57; S 13,44.

С 7 >. Н 7 3 !! Д О Ь 8 2

Найдено: С 53,97; Н 4,74; N 8,58;

S 13,10.

С. Получение 3-(2,3,4-триметилтиаэол-5-ил-метантио)-61-!! вЂ (R)-оксиэтил 7-7-оксо-1-аэабицикло (2, 2, 0) гепт2-ен-2-карбоксилата.

К раствору 1,97 г (4,0 ммоль) соединения стадии В в 180 мл метиленхло- 25 рида прибавляют раствор 0,98 мл (13 ммоль) метилфторсульфоната в 2 мл метиленхлорида. Реакционную cMecb перемешивают в течение 70 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в раствор эфира (400 мл) и II-пентана (100 мл). Осадок собирают фильтрованием, промывают 20 мл эфира и получают 1,6 г (выход 65,5 ) фторсульфонат 3-(2,3,4)-триметил-тиазол5-ил-метантио)-6o(- (1-(R)-оксиэтил -7- 35 оксо-1-аэабицикло(3,2,0)гепт-2-енкарбоксилата (кватернизованного тиазола) в виде белого аморфного порошка.

Рассчитано: С 45,09; Н 4,44;

N 6,86.

С Н N OsS . 1/2 Н О

Найдено: С 44,50; Н 4,38; N 6,58.

К раствору 1,0 г (1,72 ммоль) полученного соединения в 100 мл тетра45 ! идрофурана и 100 мл эфира прибавляют 100 мл буферного раствора рН 7,0, а затем 1,О r 10 -ного палладия на угле. Смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении 2,8 атм в течение 5Ц

40 мин. Смесь, фильтруют на слое целита и катализатЬр промывают водой (2х х!О мл). Соединенные фильтрат и промывные воды экс"рагируют эфиром (Зх х100 мл), лио .лизуют и получают жел- Ы тый порошок,,оторый очищают на колонке с 40 r С, BONDAPAK (Haters Associates) при давлении 0,56 атм, используя в качестве элюента 1О -ный раствор ацетопигрила н воде.

Каждую фракцию по 15 мл анализируют с помощью жицкостной хроматографии высокого давления и фракции, имеющие поглощение УФ приЛ „„ = 300 нм, собирают, лиофилизуют и получают 315 мг (выход 50 ) укаэанного н заглавии соединения в виде желтого твердого продукта.

Рассчитано: С 48,25; Н 6,09;

N 7,79.

С „.Н „ИЭО,. 2Н,О

Найдено: С 47,96; Н 5,83; N 7,89.

Пример 11. Получение 3-!2(N-метилтиазолийзметилтио)J-6J-(1(R)-гидрокспэтил )-7-оксо-!-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. Получение 2-меркаптометилтиазола.

К раствору -хлористого тионнла

3,81 мл (0,052 ммоль) н хлороформе (30 мл) добавляют при комнатной температуре 3,60 г (0,026 ммоль) гидроксиметилтиазола, после чего нагревают реакционную смесь в течение 2 ч при

50 С. Хлорофо»м отгоплнт s вакууме, получая в результате коричн«ное твердое нещество, которое растворяют в

30 мл абсолютированного этилового спирта. Затем к полученному раствору добавляют 2,04 r тиомочевины. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником н течение

18 ч. Осадок собирают фпяьтронанием промывают э YGHo;IQM и эфиром и получают н реэульта ге 3,4 г (выход 55 ) соли изотиоурония. Соль изотиоурония гастворяют н 30 мл воды и продувают азотом полученный раствор в течение 20 мин. Затем к нему добанляют 1,10 r (0,027 ммоль) гидрата окиси натрия и нагревают полученную смесь при 100 С и течение 2 мин. рН о охлажденного до 0 С раствора доводят до 6,0 посредством уксусной кислоты, после чего осуществляют экстракцию двумя порциями по 35 мп этилацетата.

Органический слой сушат над сульфатом агния и разгоняют в вакууме, получая 0,75 г (выход 42 ) 2-меркаптометилтиазола в виде желтого масла, которое используют без специальной очистки, В. Получение и-нптробензил-3-(2тиаэолметилтио)-6> !1-(R)-гидроксиэтил)-7-оксо-1-аэабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карб>оксилата.

1493108

К охлажденному до 0 С раствору

1,4 r (4,0 ммоль) кетопроизводного

),пример 9, стадия А) в 8 мл ацетонитрила добавляют сначала 0,79 мл (4,4 ммо.)ь) диизопропилэтиламина, а затем 1,17 г (4,4 ммоль) дифенилхлорфосфата в атмосфере азота, Полуо ченньп) раствор перемешивают при 0 С в течение 30 мин, получая в результа- 10 те fl-нитробензил-3 вЂ (дифенилфосфорилвЂ” окси)-6а(-11-(К)-гидрооксиэтил )-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2карбоксилат. К этому раствору добавляют раствор 0,79 мл (4,4 ммоль) диизопропилэтиламина в 2 мл ацетонитрила, после чего добавляют раствор

0,72 r тиола (полученного по стадии

А) в 2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 мин о при 0 С, после чего разбавляют ее

50 мл этилацетата и промывают 30 мл воды, 20 мл 10 -ного водного раствора фосфорной кислоты и 30 мл рассола.

После отгонки раствора, высушенного )5 над сульфатом магния, получают кристаллизующуся твердую фракцию, которую растирают с эфиром, получая 782 мг (выход 427) указанного в заголовке продукта в виде белого кристалличес- 0 кого продукта, т.пл. 158-160 С.

Рассчитано: С 52,05; Н 4,15;

N 9,10; S 13,89 °

С 2оН 1з И О Я

Найдено: С 52,35; Н 4,40; N 8,72;

S 13,90 ° 35

С. Получение 3-(2-(N-метилтиазолий)метилтио )-61-(1 вЂ (R)-гидро),сиэтил)7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен2-карбоксилата.

К раствору 782 мл (1,36 ммоль) соединения 6 (стадия В) в 55 мл хлористого метилена добавляют 0,5 ил метилфторсульфоната и перемешивают полученную реакционную смесь в течение

90 мин при комнатной температуре.Осадок собирают фильтрованием и промывают хлористым метиленом (30 мл) и эфиром (20 мл), получая в результате

630 мг 3-(2-(N-метилтиаэолий)-метилтио|-6а1 -(1-(R)-оксиэтил7-7-оксо-1азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилат фторсульфоната (неочищенного кватернизованного тиазола), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. 55

К раствору этого соединения в 140 ил тетрагидрофурана и 120 мп эфира добавляют 140 мп буферного раствора рН

7,0, а затем 650 )г 1!i"- ). г) .);I.;I"„ дия па активированн и угле. Полу )el»ную смесь гидрогенпз))руют и; и давлении водорода 30 фунт h;)3.;)h1!Ih) (2,11 кг/см ) н» аппарате Парра в течение 35 мин. Затем смесь фильтруют и промывают катализатор двумя порциями по 10 мл воды. Объединенны)1 фильтрат и промывные воды экстрагируют двумя порциями эфира по 150 мл и лиофилизируют с получением желтого порошка. Неочищеннь)й желтый порошок очищают на колонке, з))пол))сивой 7 г

C() B0NDAPAK (обратная фаза, ф))рма

"Уотерс Ассошиэйтс"), используя для элюирования 57--ный раствор апетонитрила в воле при дав låíèè

8 фунт/кв . дюйм (0,56 кг/см2 ) .

Каждую из фракций по 15 мл исследуют методом жидкостной хроматографии под высоким давлением. Фракции, обладающ))е поглощением в ультрафиолетовой области при

Я „ = 300 нм, собирают и лиофилизируют, получая 23 мг (выход 5К) ука-, занного в заголовке соединения в виде аморфного. твердого вещества желтого цвета.

Пример 12. Получение 3-(1вЂ” (RS)-метил-Иметилпиридин-3-ил-метантио1-6,1 -) 1 вЂ (R)-гидроксиэтил 1-7оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен2-карбоксилата.

А. Получение и-нитробензил-3-(1вЂ” (RS)-метилпиридин-3-ил-метантио)-6d11-(R)-гидроксиэтил 1-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата. о

К охлажденному до 0 С раствору

1,85 г (5,3 ммоль) кетопроизводного (пример 9, стадия А) в 20 мл ацетонитрила добавляют 754 мг (5,8 ммоль) диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, после чего вводят раствор 1,57 г (5,84 ммоль) дифенилхлорфосфата в

2 мл ацетонитрила в атмосфере азота.

Полученный раствор перемешивают при

0 С в течение 15 мин, после чего добавляют раствор 754 мг (5,8 ммоль) дииэопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила, а затем 814 мг (5,8 ммоль) 4(1 -меркаптоэтил)-пиридина в 2 мл ацетонитрила. Полученную реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение

3 ч, после чего разбавляют реакционную смесь 200 )ц) этилацетата и гро)я.lвают последовательно 200 мл охлажденного льдом рассола, 200 мл водь), 100 мл водного раствора бикарбопата.

1493108

2/ и 100 мл рассола. После сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя получают желтое масло, которое подвергают хроматографической очистке методом хроматографирования на колонке, заполненной силикагелем, используя для элюиронания смесь 507. ацетона и 507 хлористого метилена, получая н результате 1,65 r указан- 10 ного в заголовке продукта в виде твердого вещества желтого цвета.

Рассчитано: С 58,83; Н 4,94;

N 8,95; S 6,83.

С зН зИ ОзБ, 15

Найдено: С 57,15; N 5,04; N 8,26;

S 6,78.

В. Получение 4-(1 -меркаптоэтил)пиридина.

К раствору 25 г 1-(4-пиридил) вЂ” 2p этанола в 100 мл хлороформа добанляют 50 г хлористого тионила. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После отгопки растворителей н вакууме по- 25 лучают 1 вЂ (4-пиридил)-хлорэтан B виде полужидкой массы, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Затем к раствору этого соединения в 160 мл этанола цобавляют горячий раствор 14,4 r тиомоченины в 75 мл этанола. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч.

Этанол затем отгоняют и растворяют полученный остаток в 100 мл воды, довЂ”

35 водя рН полученного раствора до значения, равного 10, посредством 2 и. гидрата окиси натрия. Полученную смесь перЕмешивают при комнатной тем40 пературе в течение 90 мин, доводят рН до 6,0 посредством введения 6 н. НС1 и экстрагируют эфиром (две порции по

200 мл). После сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя получают желтое масло, которое разгоняют при давлении 5 мм рт.ст., и собирао ют фракцию, имеющую т.кип. 60-65 С, получая н результате 11,0 r (выход

387) чистого тиола вЂ” 4-(1 -меркаптоэтил)-пиридина в виде бесцветного масла.

С. Получение 3-(1-(RS)-метил-Nметилпиридин-3-ил вЂ” метантио 3-6Ы-(1-(R)â€” гидроксиэтил 1-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

К раствору 1,1 r (2,34 ммоль) соединения стадии А в 100 мл ацетона добавляют 10 мл иодистого метила. Реакцнонную смесь;IptiQIII IIIIIBBIoT н течение 18 ч при комнатной температуре °

Осадок собирают фильтрованием и промывают 10 мл хлористого метилена, получая 1,4 r (выход 1007) и -нитробензил-3-(1-(HS)-л|етил-N-метилпиридин3-ил-метантио)-нодид-бН-(1 вЂ (R)-оксиэтил3-7-оксо-1-а абицнкло(3,2,0) гепт2-ен-2-карбоксилата (кнатсрнизированное производное «прилива) н ниде желтого порошка.

Рассчитано: С 47,14; П 4„?9;

N 6,87; S 5,24.

С Н И О Б,?, Найдено: С 47,19; Н 4,78; N 6,11;

S 5,41.

К раствору 1,45 г (2,37 л моль) полученного соединения « 120 мл тетрагидрофурана II 120 мл эфира добавляют

120 ил буферного раствора рН 7,0, после чего вводят 1,5 г 107.-«ого палладия на актиниронаннол угле. 11олученнуи смесь гидрогенизируют при давлении 45 фунт/кн.дюйм (3,17 кг/см ) в устройстве Парра и течение 60 мин.

Затем смесь фильтруют через слой делита и промывают ката. шзатор водой (дне порции по 15 мл). Объединенные фильтрат и промынные «оды экстрагируют двумя порциями по 200 мл эфира и лиофилизируют, получая желтое твердое вещество, которое по„нергают очистке на колонке с обратной фазой (С

ВОЯ)АРАК, фирм» "Уотерс Ассошиэй.гс", .

50 г), используя для злюиронания

57,-ный раствор ацетонитрила н нодс при давлении 8 фунт/кн.дюйм (0,56 кг/см ).

Каждую фракцию объемом 20 мл исследуют методом жидкостной хроматографии при высоком давлении, фракции, имеющие поглощение н области ультрафиолета с Л, „,= 300 нм, собирают и лиофилизируют, получая 200 мг (ныход

247.) указанного н заголовке продукта в виде аморфного твердого вещества желтого цвета.

Рассчитано: С 54,38; Н 5,77;

N 7,46.

С„Н„И,О S,1,5 Н О

Найдено. С 54,39; Н 5,98; N 7,68.

Пример 13. Получение 3-(Nметил-N -бен зил илиада з ол-2-ил-метан" тио)-бо/-(1-(R)-гидроксиэтил Я-7-оксо1-азабицикло(3,2,0)гент-2-ен-2-карбоксилата.

А. Получение N-бензил-2-меркаптометилимидазола.

1493!08

Найдено: С 49,39; Н 3,97; N 7,20;

S 10,98.

К раствору 1,10 1 (1,88 ммоль) получе»ного сс единения в 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл эфира добавляют

80 мл буферного раствора рН 7,0, после чего вводят 800 мг 107-ного паллад»я на активированном угле. Реакционную смесь гидрогенизируют при давле- !О нии 30 фунт/кв.дюйм (2,11 кг/см ) в аппарате Парра в течение 40 мин.Смес1. фильтруют через слой целита и промывают катализатор водой (две порции по

10 мл). Объединенные фильтрат и про- 15 мывные воды экстрагируют эфиром (две порции по 100 м:1) и лиофилизируют, получая желтый порошок, который очищан>т методом хроматографии на колонке (НР-20), используя для элюирования 20 в»ачале воду, а затем 5Г. -ный раствор ацетонитрила в воде. Каждую из фракций по 15 мл исследуют методом жидкостной хроматографии пол высоким даввЂ” пением, фракции, имеющие поглощение 25 в ультрафио>1ете с смаке 300 нм, собирают и лиофилизируют, получая 614 мг (выход 427) указанного в заголовке

»родукта в виде слабо-желтого порошка.

Рассчитано: С 55,73; Н 5,46;

N 7,65; S 8,74.

С1> И 3> ОУ Б Н20

Иайдено: С 55,50; И 6,05; N 7,74;

S 8,68.

Пример 15. Получение 3 t 4(N,Г1-димет»л-1,2,3-триазолил)метил35 тио J-6 & (! вЂ” (R) -гидроксиэтил )-7-оксо-! -аза бицикло (3, 2,0) гепт-2-ен-2-карбэксилата.

А. Получение изомера А.

0,58 мл (5, 16 ммоль) метилфторметансульфоната добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 590 мг (3,52 ммоль) 4-метантиолацетат-1-метил-1 2 3-триазола в 2 мл сухого хлоУ У

45 ристого метилена при перемешивании в атмосфере азота. После проведения реакции в течение 0,5 ч баню убирают и по истечении 1 ч растворитель убирают посредством вытяжного вентилятора.

Остающееся при этом масло растворяют в нескольких миллилитрах воды и охлаждают полученный раствор на бане со льдом. Затем к нему добавляют охлажденный раствор гидрата окиси натрия (305 мг, 7, 59 1ыоль) в нескольких 55 миллилитрах воды и оставляют реакцион-ную смесь на 0,75 ч при перемешивании. Раствор разбавляют 25 мл воды и доводят его РИ il(3 7,5 3 1 - у11т! T добан:1е11»я Ti« р:1 "о 1ч . ", I» .p,t i;1 и;:11вЂ” замещенного фосф;1та»атр11:1. 3;31 ем

14 мл этого рас. 1 1«>3>;1 (3т; с t 1« гствует пример»о 1,9 ммо" ь тр»:. 3, .1т»о>»1) вводят при первые;.11113,.»пи в t)>cllаждаемый льдом раствор Ilнс.t ;. c<, :, та (1,0 г, 1,72 ммоль) в 10 lt i тетрагидрофурана (ТГФ) . Реакцио»ную смесь оставляют при перемешивали» на О, 75 ч, »Пичем часть криста «111чеcfilt::. Itро tóttòt>13 (очевидно 11а НРО,,) випа:;ает в ходе реакции. Суспензию перев,.,131т в реактор

ДЛЯ IIOI>i lilieIIIIO» Ñ> i,;III:te!IIIЯ 13 РЕ 3У lb t ilте добавления к»е>tv II»бо:1ьших количеств тетрагидрофуp»»,1 (20 tt. I) и I:o ды (20 мл) . В т1 т ж» рсактор 13вс дя.

30 мл эфира и 1,0 I 107-»с го»а»лад ия на ак т»1311ро 13.3 31)1ом г. Iе l . T>c I tc ствлнют ги>1рогено>111.3 реак»11с»1»ой смеси при давлении 40 фунт/кв.дю»м (2,8 кг/см ) н течение 1 ;. Орга11»ческую фазу от;1спяют и»р1 пп1вают дву-мя порциям>1 воды»о 5 мл. Обью;:»пенные водные фази ф»:II тру>>т, а ф11>1ьT рат конце нтр11р уют IT 1311луум1 (»римерно при 0,5 мм рт.ст. н т<1че1»1е 1,5 ч).

Полученнь1й же>1ть331 раст»ор затсм хроматографируют (ксло»ка сре:I» го д вления с обрат»ой фазой, 35х90 .1м, злюент вЂ” вода), пслучая »ос Tc :øt>ôèлизации 395 мг карбас1енс>1а, tteltttni.c загрязненного»ебол1. tilt>1» коли 1ест>3ами неоргаш1ческ11х пр11месой. ПродуКт ПОдВЕр Гашт О;;11 тЛЕ МетС дОМ ж;1дкостной хроматог!>аф»11 псд высоким давлением, колонка запол»синая С

Микробондапак, ф»рма "Уотерс", 10х х300 мм, многократное введе, элюент вЂ” вода), получая в результате 310 мг (57Г.) изомера Л в виде рыжевато-коричневого порошка.

В. Получение изо 1ера В и изомера С.

1,60 мл (14,0 ммоль) метилтрифторметансульфоната добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 1,20 г (7,02 ммоль) 4-метантиолацетат-2метил-1,2,3-триазола в 6 мл сухого хлористого метилена в атмосфере азота. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и оставляют при перемешивании на 16 ч. К ней добавляют дополнительное количество метилтрифторметансульфоната (0,40 мп, 3,56 ммоль) и после выдерживания ре- акционной смеси в течение 3 ч при комнатной температуре растворитель уда14 33108 ляют en< pef»c.f»I«1» вьггяжного вентилятора. Остающеес»1»»ри это.» Г»асло раст»»р;1»вт с эф»»ро» 1» получаемую цри этом см< лообразную I»:Iñ<:ó растворяют r3 5 мл

5 водьI, Эту смесь охл »ждают в бане со льдом и доба»»ляют раствор 844 мг (21, 1 мм ли) 13 5 мл воды. После переI eIIII»f»fI»»»»I те Ie»I»< О, 75 ч раствор разба »яют 60 мл воды и доводят p}1 до значеш»я, равного 8, IIQcp<. äñòâîì введения твердого монозамещенного фосфата калия. Затем 40 мл .того раствора (»то соответствует :ример»о

4 7 ммоль смеси изомеров триазолтиоЭ 15 лов) добавляют в охлаждаемый льдом раствор е»»олфосфа та (2,00 г, 3,45 »Г»с<<»ь) в 6О мл тет?агидрофурана при перс "I< !III»1<;«II»II. По<»ученную смесь перемешив;»ют »р!1 ьл<1ждении B бане л»цом в тече»»»е 0,5 ч, после чего переводят в p<.;I»i fnp для повышенного давления, coä<."pæïö»»é суспензию

107-ного палладия на активирова»ном

° угле (2,00 г) II:. ÔI»på (60 мл) . еакц»» О1»1» ч<» с Г»ос ь подпер г ают гидр о Гc IIÎëèзу l»p»»,I;III. I<.I»I»I» 40 фунт/кв.дюйм (2,8 к» /см ) в течение 1 ч. Органическую ф;»зу отделяют и промывают двумя пор»иями по 10 мп воды. Объединенные во;пп»е фазы фильтруют и фильfðàò кс нце»»трируют при высоком вакууме (примерно 0,5 мм рт.ст.) в течение

1,5 ч. Остающийся раствор хроматографируют (коли»»ка среднего давления с обратной фазой, 45х130 мм, вода в ка- 35 честве элюента), получая после лиофилизац»»и 595 »l смеси изомерных карбапенемов, которая загрязнена небольшими кол»»чества»»1» неорганических про40 дуктов. Продукт реакции отделяют и очищают методом жидкостной хроматографии по;» II:1<»оким давлением (колонка, наполненная С» И»»кробондапа»с, фирма "Уотерс", 10х300 мм, многократное »ведение, вода в качестве элюен45 та), получая в 1» рядке элюирования изомер В, 153 мг (137) .

Пример 16. (5R,6S)-6-(1Rгидроксиэт»»л) вЂ” 3-(2-метил-1,2,3 вЂ тиадиазолий-ч-ил-1»e TI»JITI»o) 7-оксо-1-аза/ ) 50 бицикло (3, 2, О) гепт-2-ен-2-карбоксилат.

А, Этил- 1,2,3-тиадиазол-4-ил-карбОксилат.

Раствор зтил- r(-N-карбэтоксигидразонпропионата (31,2 r, 0,154 моль) в 55

80 мл хлористого тионила перемешивао ют в -å""÷å»»èå 3 ч при 23 С и нагревают пр»» 70 С « течение 20 мин. Хлористый тионил отгоняют 11 остаток растирают с гексаном (<е гире порции по 30 мл) .

Красное тверг»ое 1»e»II< са во растворяют в 150 мл дихлормета»»а и промывают раствор насыщен»н»м раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над сульфатом магния раствор концентрирук»т до кристаллизации соединения.

После выдерживания при 23"С в течение некоторого промежутка време»»и образующиеся кристаллы отфильтровывают, получая 16,8 r продукта (выход 697), о имеющего т.пл. 86 С. Ф»»льтрат концс»I.трируют и очишс»»от методом хроматографии на колонке, запо:1»о»ной силикагелем, используя в качестве растворителя-элюента дихпс рметан, получая

3,17 г (13i) продукта, имеющего т.цл.

86 С.

В. 1,2,3-Тиациаз<з.<1-4-<»л-метанол.

К суспензии !8,35 г (0,116 ммо.»ь) этил-1,2,3-тиадиа. ол-4-ил вЂ карбоксилата в 400 мл эфира добавляют по частям

2,47 r (0,065 моль) IIII Tïéàëê минийгидрида (в течение 1 ч) . Реакцио»»ную о . смес». переме II»I«11 >т <»р»1 ? 3 С в тече»»ие

7 ч, после чего обраб;»тывают 2,47 г (0,065 моль): »; гийa Iv»II»I.»йгидрида.

Перемешивание »родс<лжают 24 ч, после чего вводя пос.п<д<1вс»тел».1»о воду (7 м<»), 15Z-ный вод»ый раствор г»»драта окиси натрия (7 и I) I» снова воду (21 мп). После персмешивания в течение 15 мин эфирный раствор декантируют и смолообразный остаток экстрагируют эфиром (5 раз по 100 мл). Эфирные экстракты о»>ъединяют, с.ушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 5,4 r продукта. Пеочищенный продукт подвергают очистке на колонке, заполненной силикагс.лем (120 г, 4х16 см), используя для элюирования эфир, получая 1,3 г (7Z) этил-1,2,3тиадиазол-4-ил-карбоксилата и 2,45 г (187) 1,2,3-т»»а»»иазо.»-4-1»з»-метанола.

С. 1,2,3-Т»ад,»II:Iñ»»-4-ил-мет.»но;;вЂ” метансульфонат.

Раствор 1,2,3-тиадиазол-4-ил-метанола (0,75 г, 6,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждают до 5 С в атмосфере азота и обрабатывают триэтиламином (1,018 мл, 7,3 ммоль) и метансульфонилхлоридом (0,565 мл, 7, 3 ммоль) . Спус гя 15 мин баню со льдом удаляют и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч. Раствор промы-! вают 1 н. раствором соляной кислоты (2 раза по 2 мл) и водой, сушат над

1493108

К раствору 3,? 3 г (13,0 »моль) хлоргидрата И-бензил-2-хлорметилимидазопа в 80 ил ацетонитрила добавляют

1,72 r (14,5 и»опь) N-ацетиптиомочевины. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при кипении с обратным холодильником. Осадок собирают фильтрованием и промывают ацетонитрилом (10 мл), получая соль изотиоурония, которую затем растворяют в 80 мл абсолютированного этилового спирта и нагревают в течение 18 ч при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, упаривают в вакууме до объема, равного примерно 30 ип, и удаляют фильтрованием образующийся осадок. После разгонки фильтрата и вакууме получают 3,5 г (выход 97;7) тиопа, указанного в заголовке, в виде густого сиропа желтого цвета.

В. 11олучение й-нитробензнп-3-(Nбензипииидаэоп-2-ип-метантио)-6с/-(1 в 15 (R)-гидроксиэтип 1-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксипата. о

К охлажденно»у до О С раствору

3,03 г (8,5 ииопь) кетопроизводного (при»ер 9, стадия А) в 70 мл ацетонитрипа добавляют 1,17 г (9,0 ммоль) диизопропип этипамина в 2 мл ацетонитрипа, а затем вводят 2,4 г (9,0 ммопь) дифеничхлорфосфата в 2 мп ацетонитрипа в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивают в течение -0, 35 мин прп 0 С, после чего к нему добавляют раствор 1,17 г (9,0 »моль) диизопропилэтиламина в 2 мл ацетонитрила и 4,8 r (15 ммоль) тиола (продукт стадии А). К реакционной смеси добавляют еще 1,93 г (15 лгиоль) диизопропипэтиламина и оставляют перемешивать ее в течение еще 2 ч при

0 С. Осадок собирают фильтрованием и промывают 20 мл охлажденного хлористого иетилена, получая 2,5 г (выход 557) указанного в заголовке проI дукта в виде белого твердого вещества.

С. Получение 3-(N-метил-Й -бензил- 50 имидазол-2-ил-метантио)-6 -(1-(R)гидроксиэтил j-7-оксо-1-азабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

К раствору 1,76 г (3,3 ммоль) соединения, полученного на стадии В в

1,1 л хлористого метилена добавляют

1,15 мп (13,4 ммоль) метилфторсульфоната. Реакционную смесь перемешивают в те ение 2 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют и вакууме до объема, равного примерно

15 мп. Осадок собирают фипьтроваипеи и промывают хлористы» иетипенои (10 мп), получая в результате 1,58 г (выход 747) и -нитробензил-3-(N-меI тил-N --f>eve>ssinrariiasoa-2-ил-метантио)фторсульфонат-64-Г1 вЂ (R)-оксиэти.г1-7оксо-1-азабицикпо(3,2,0)гент-2-ен-2карбоксилата (кватернизованного цмидазола) в виде белого твердого вещества.

Рассчитано: С 51,48; H 4,47;

N 8,67; S 10,20.

С„Н„О,1,8,Г

Найдено: С 51,84; H 4,52; lJ 8,65;

S 9,87.

К раствору 1,11 г (1 71 »моль) полученного соединения в 100 мл тетрагидрофурана и 100 мп эфира добавляют 120 мл буферного раствора рН 7,0 после чего вводят 1,0 г 1ОТ-ного палладия на активированнои угле. Полученную смесь гидрогенизируют при давлении 45 фунт/кв.дюйм (3,17 кг/c» ) в аппарате Парра в течение 45 мин.

Реакционную си cb фильтруют через слой целита и промывают катализатор водой (2 порции по 10 мл). Объединенные фильтрат и проиывные воды экстрагируют 2 порциями эфира по 70 ил и лиофилизируют, получая желтый порошоК, который подвергают очистке на колонке (С ВОМЭАРАК, фирма "Уотерс

Ассошиэйтс", 40 г), используя дпя элюирования 107-ный раствор ацетонитрила в воде при давлении Я фунт/кв.дюйм (0,56 кг/см ).

Каждую нэ фракций объеиом по 15 ил подвергают исследованию методом жидкостной хроматографии под высоким давлением, фракции, имеющие поглощение в ультрафиолете с Я „ = 300 HM собирают и лиофилизируют, получая

305 мг (437) указанного в заголовке продукта в виде слабо-желтого аморфного твердого вещества.

Рассчитано: С 57,25; H 5,94;

N 9,54; S 7,28.

1 О 8,-1,5

Найдено: С 56,66; Н 5,70; N 9,49;

S 8,30.

Пример 14. Получение 3-(2метил-N-метилпиридин-3-ил-метантио)6о(- (1-(R)-гидроксиэтил)-7-оксо-1азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

1493108

А. Получение 2-метил-3-меркаптометилпиридина. о

К охлажденной до О С суспензии

2,86 r литййалюминий гидрида в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям 6,23 г (0,038 моль) сложного эфира 2-метил-3-этилпиридинкарбоксилата в 15 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин. Полученную смесь перео мешивают в течение 60 мин при 0 С, после чего добавляют к ней 50 мп этилацетата. Осадок отфильтровывают и промывают насыщенным водным раствором хлористого аммония. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель в вакуле, получая в результате 3,2 г (выход 70Z) 2-метил-3-гидроксиметилпиридина в виде желтого масла. о

К охлажденному до О С раствору

4 мл хлористого тионила в 10 мл хлористого метилена добавляют по каплям раствор 3,2 г (0,026 моль) полученного спирта в 1О мл хлористого метилена за 15 мин в атмосфере азота. Охлажденную баню убирают и перемешивают реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Все растворители отгоняют в вакууме, получая в остатке 2-метил-3-хлорметилпиридин в виде коричневого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без очистки. Неочищенный продукт коричневого цвета растворяют в 30 мл абсолютированного этанола, добавляют 2,5 r (0,032 ммоль) тиомочевины и нагревают реакционную смесь при 65-70оС в течение 18 ч после чего указанную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок собирают фильтрованием и промывают последовательно этанолом (20 мл) и эфиром (50 мл), получая 30 г соли изотиоурония. Эту соль растворяют в 10 мл воды и добавляют к полученному раствору раствор 640 мг (0,016 моль) гидрата окиси натрия в 10 мл воды в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до 100 С в течение 2 мин, о после чего охлаждают до О С, доводят рН смеси, до значения, равного

6,0, посредством уксусной кислоты и экстрагируют двумя порциями хлороформа по 35 мл. После сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя (хлороформа) получают 941 мг (выход

46X) тиола, указанного в заголовке в виде желтого масла, 5

В. Получепие и -нитробензил-3-(2I метилпиридин-3-ил-метантио)-ба(-(!в (R)-гидроксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)reпт-2-ен-2-карбоксилата.

К охлажденному до 0 С раствору

1,52 г (4,37 ммоль) кетопроизводного (пример 9, стадия А) в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,86 мп (4,80 ммоль) диизопропилэтиламина, после чего вводят раствор 1,17 г (4,37 ммоль) дифенилхлорфосфата в 3 мл ацетонитрила в атмосфере азота. Полученный при этом раствор перемешивают в течение 30 мин при 0 С, получая fl--нитробензил-3-дифенилфосI

@орилокси-ба(- 1-(R)-гидроксиэтил )-7оксо-1-азабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-2 карбоксилат. К этому раствору добавляют раствор 0,86 мл (4,80 ммоль) диизопропилэтилампна в 2 мл ацетонитрила, после чего вводят раствор 940 мг (6, 76 ммоль) тиола (продукта стадии

А) в 2 мл ацетонитрила. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при О С. Осадок собирают фильтрованием и промывают эфиром (30 мл), получая в результате 1,12 г (выход 557) указанного в заголовке продукта в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 186-188 С (с разложением).

Рассчитано: С 58,83; H 4,94;

N 8,94; $ 6,83.

С 7 з%ФЗО $

Найдено: С 58,63; Н 4,99; N 9,06;

S 6,58.

С. Получение 3-(2-метил-N-метилпиридин-3-ил-метантио) -бо(-(1-(R)â€” гидроксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата.

К раствору 697 мг (1,19 ммоль) продукта стадии В в 100 мп хлористого о метилена добавляют по каплям при 10 С

0,5 мл (6,18 ммоль) метилфторсульфоната в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре, собирают осадок фильтрованием и промывают его 30 мл хлористого метилена, получая 777 мг (90K) и-нитробензил-3-(2-метилпиридин-3ил-метантио)фторсульфонат-64-(1-(R)оксиэтил )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата (кватернизованное производное пиридина) в виде желтого твердого вещества.

Рассчитано: С 48,91; Н 4,55;

N 7,23; S 11,04.

1493108

3 -4 смесью сульфата и окиси магния и концентрируют. Остаток подвергают очистке хроматографическим способом (колонка с силикагелем 1 5х21 см)

5 используя в качестве элюирующего растворителя эфир, получая в результате

0,90 r (71K) 1,2,3-тиадиаэол-4-илметанолметансульфоната, Рассчитано : С 24,73; Н 3,11;

N 14,42; S 33,02.

С НьЫ О Б

Найдено: С 24,78; Н 3,09; N 14,66;

S 31,94.

Кроме того, найдено 0,13 г (197) ди-(1,2,3-тиадиазол-4-ил-метил)-эфира.

D. 4-Лцетилтиометил-1,2,3-тиадиазол.

К раствору 1,2,3-тиадиазол-4-илметанолметансульфоната (0,90 г, 4,6 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляют водный раствор (2 мл) тиолацетата натрия, полученный из тиолуксусной кислоты (0,38 мл, 5,3 ммоль) 25 и бикарбоната натрия (0,445 г, 5, ммоль) .Полученную реакционную смесь перемешивают при 23 С в течение 1 ч и разбавляют 75 мл эфира. Органический раствор промывают водой (3 раза по 3 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырую смесь очищают хроматографическим способом (колонка с силикагелем 1,4х19 си), используя в качестве элюирующего растворителя смесь 507 эфира и гексана, получая в результате 0,60 r (757) продукта.

Рассчитано: С 34,47; Н 3,47;

N 16,08; S 36,80.

С Н И ОЬ

Найдено: С 34,48; H 3,83; N 16,28; . 40

S 36,80.

F.. 4-Ацетилтиометил-2-метил-1,2,3тиадиазолийтрифторметансульфонат и

4-ацетилтиометил-3-метил-1 2 3-тиаУ У

45 диазолий трифторметансульфонат.

К раствору 4-ацетилтиометил-1,2,3тиадиазола (0,60 г, 3,44 ммоль) в смеси эфира (4 мл) и дихлорметана

50 (0,4 мл) добавляют несколько кристаллов указанного в заголовке соединения, а также 0,407 мг (3,6 ммоль) трифторметансульфоната в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при 23 С о в атмосфере азота в течение 6 ч. Белое твердое вещество, которое представляет собой смесь указанных в заголовке. двух соединений, отфильтровывают и промывают зф |рс t получая

1,05 г продукта (907).

Рассчитано: С 20,27; Н 2,38;

N 9,45; S 32,46

СтН Х О„БзF з

Найдено: С 24 61; Н 2 57; N 8 47;

$28, 21.

F. 4"Меркаптометил-2-метил-1,2>3тиадиазолийтрифторметансульфонат и

14-меркаптометил-3-метил-1,2,3-тиадиазолийтрифторметансульфонат.

Раствор смеси 4-ацетилтиометил-2метил-1,2,3-тиадиазолийтрифторметансульфоната и 4-ацетилтиометил-3-метил-1,2,3-тиадиазолийтрифторметилсульфоната (1,05 г, 3,1 ммоль) в 6 н. соляной кислоте (10 мп) нагрео вают при 65 С в атмосфере азота в течение 1,75 ч. Растворитель отгонявЂ” ют при пониженном давлении, получая в остатке желтьп сироп в количестве

0,91 r. Это соединение используют на следующей стадии без очистки, G. (5R,6S)-6-(1R-гидроксиэтил)-3(2-метил-1,2,3-тиадиазолий-4-ил-ме тилтио)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)вЂ” гепт-2-ен-.2-карбоксилат.

Охлажденньп1 до 5 С раствор (5R,6S)пара-нитробензил-6-(1R-гидроксиэтил)3-дифенилофосфон-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилата (1,7 г, 2,92 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывают раствором неочищенной смеси 4-меркаптометил-2метил-1,2,3-тиадиазолийтрифторметансульфоната и 4-меркаптометил-3-метил1,2,3 -тиадиазолийтрифторметансульфоната (0,9 г) в смеси с фосфатным буфером (рН 7,2, 0,3М, 15 мл) и тетрагидрофураном (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение t ч,поддерживая значение рН 7,2 посредством

2 н. раствора гидрата окиси натрия.

Перемешивание продолжают в течение еще 1 ч, после чего добавляют 50 мп эфира и 1 г 107-ного палладия на активированном угле. Полученную реакционную смесь гидрогенизируют при 23 С и давлении 45 фунт/кв.дюйм (3,17 кг/см ) в течение 2 ч, после чего фильтруют через слой целита.Органическую фазу отделяют, разбавляют эфиром (50 мл) и фосфатным буфером (рН 7,2, О,ЗМ, 20 мп) и гидрогенизируют (используя 2 r lOX-ного палладия на активированном угле) в те» чение 2 ч при 50 фунт/кв.дюйм (3,5 кг/cM ). Водные фазы, получен1493108

15 ные при первой и второй гидрогенизации, объединяют, промывают эфиром и подвергают очистке методом хроматографии «а Преп-Пак 500-С/18, используя в качестве растворителя для элюи5 рования воду, получая в результате

0,22 r неочищенного продукта. Его подвергают повторной очистке жидкостной хроматографией при высоком давлешш, используя для элюирования воду. Получено в результате 0,040 г (47) указанного в заголовке соединения после лиофилизации его.

Пример 17. (5R,6S)-паранитробензил-6-(1R-гидроксиэтил-4Rметил вЂ -({1,2,3-тиадиазол-4-ил)вЂ” ,метилтио1-7-оксо вЂ -азабицикло(3,2,0) гент-2-ен-2-карбоксилат.

Холодный (5 С) раствор (5R,6S)пара-нитробензил-6-(1R-гидроксиэтил)3-(дифенилфосфоно)-4R-метил-7-оксо1-азабицикло(3,2,0) гепт-2 вЂ” ен-2карбоксилата (3,0 ммоль) в СНз CN (12 мл) обрабатывают 4-меркаптометил-1,2,3-тиадиазолом (528 мг,4 ммоль) и диизопропилэтиламином (426 мг, 3,3 ммоль, 0,58 мл) ° После перемешивания в течение 1 ч раствор разбавляют Е ОАс (35 мл), дважды промывают холодной водой. Органический раствор, высушенный МАКО., упаривают и неочищенный продукт пропускают через слой SiO особой чистоты (40 г).Элюирование проводят Ft O (10х20 мл) и затем EtOAc (10x20 мл). Соответствую-35 щие фракции упаривают и получают

1,18 г (82,57) бледно-желтой пены. (5R,6S)-о-(1R-гидроксиэтил)-4Rметил-3-((3-метил-1 2 3-тиадиазолий»

4-ил) метилтио 1-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилат (ВМУ26659).

К раствору (5R,6S)-пара-нитробепзил-6-(1К-гидроксиэтил)-4R-метил-3(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-метилтио-745 оксо-1 вЂ” азабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2карбоксилата (2,25 г, 4,72 ммоль) в

СН,1 (14 мл) и Е О (9,5 мл) прикавЂ” пывают метил трифторметансульфонат (775 г, 4,72 ммоль) при комнатной температуре. Раствор мутнеет и выпадает масло.. После перемешивания 2 ч супернатапт декантируют, а масло растирают в Et 0 получая желтый порошок (2,08 r, 68,87). Кватернизован- 55 ный карбапенем (1,0 г, 1,56 ммоль) растворяют в ТГФ (25 мл),Е О (25 мл) и фосфатном буфере (0,2 моль, рН 7, l6 мп), гидрпруют 75 мин в присутствии Pd/Ñ (1,0 г) при давлении

45 psi. Затем реакционную смесь охлаждают на льду, фильтруют и фильтрат дважды экстрагируют Е О. Водную фазу хроматографируют на обращеннофазовом SiO» люируя Н О и затем

57-ным СН СИ в воде. Описанное гидрирование повторяют г3 тех же успониях при тех же загрузках. Обе порции соединяют и продукт подвергают рехроматографии на обращенно-фазовом $102, элюируют водой (175 мл) и 57-ным СН CN

3 в Н О, соответствующие фракции соединяют и лиофплизуют, получая карбапенем с выходом 164 мг (14,87.).

II р и м е р 18. (1,3-Диметилимидазолий-4-ил)метантиол трифтарметансульфонат.

К раствору (1-метилимидазол-5-ил)метилтиоацетата (20,43 r, 0,12 ммоль) в смеси ацетонитрил вЂ” эфир (1:2, 180 мл) прикапывают (0,5 ч) метилтрифлат (15,84 мг, 0,14 моль). В течение 1 ч смесь перемешггнают в атмосфере азота при 23 С и затем разбавляют эфиром (500 мл1. Жггдкость декантируют, остав ляя красный сироп, который дважды промьп ают эфиром (100 мл) перед добавлением соляной кислоты (200 мл, 6 н.). Получившийся водный раствор в течение 4 ч нагревают при

65 С на воздухе и упаривают. Следы соляной кислоты удаляют перегонкой с водой, оставляя желтый сироп (32,4 г

92Я). Часть сиро:га очищают на колонке с обращенной фазой водой и элюирующим растворителем, ИК (неразбавленный). (5P,,6S) 3-((1,3-диметилимидазолий- .-ил)-метилтио7 вЂ” 6-(1R-гидроксиэтил)-4R-метил-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт вЂ” 2- н-2-карбоксилат (ВМУ27463), K холодному (-20 С) растьору (5R, 6S) ïàðà-нитробензил-3,7-диоксо-6(1R-гидроксиэтил)-4R-метил-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2К-карбоксилата

{34,78 r, 0,096 моль) в сухом ацетонитриле (150 мл), находящемуся в атмосфере азота, добавляют дифенилхлорфосфат (20,73 мл, 0,10 ммоль), диизопропилэтиламин (17,42 мл, 0,10 моль) в течение 5 мин и 4-диметиламинопиридин (О, 040 г) . Охлаждающую баню заменяют на баню с ледяной водой. Смесь перемешивают при 0 C в течение 1 ч, охлаждают до -20 С и последовательно

1493108 обрабатывают раствор м (1,3-диметилимидазолий-4-ил)-метантиспа (32,ч г, 0,1! моль) в -зцетонитриле (130 мл) и диизопропилэтиламином (19,16 мл, 0,11 моль) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась от вЂ” 15 до -20 С (10 мин). Охлаждающую баню заменяют на баню с ледяной водой.

Смесь перемешивают при 3 С в течение

1,5, затем разбавляют водой (840 мл), Образуюгцуюся смесь обрабатывают

Поwex 1х8 50 Cl (200 мл) и выпивают на слой с обращенной фазой (14х14 см).

В качестве элюирующего растворителя используют смесь (25-357) ацетонитриля в .оде. фракции, содержащие чистый карбапенем, пропускают через колонку с Dnwex 1х8 50 Cl (4х58 см) со скорос1 ью 5 мл/гдлян, Лиофилизаци 20 ей водного раствора получают желтый сухой остаток 27,6 (557), который растворяют в буфере (КН, РО 4 вЂ” NaOH, 0 3 и., 615 мл, рН 7,0). После добавления 1ОЕ-ного палладия па угле 25 (20 г), тетрагидрофурана (400 мл) и эфира (600:-1л) смесь rидрируют при

23 С и 45 psi в течение 2 ч и фичьтруют ;; ре слой броунми. ьчерита (Cef iг.е) . Органическун фазу отделяют и экс грагируют водой (2x50 мч) . Воцну.о фазу промывают эфиром (2х70 мл), откачивают в высоком вакууме пля того, чтобы удалить следы органических растворителей, и выпивают на слой с обр.пценной фазой (14х13 см). Элюиро35 вани проводят смесью (0-47.) ацетонитрила в воде, после лиофилизации соответствующих фракций получают желтый порошок (14,6 r 78,87) .

Пример 19. (5R,6S) 3- ((3,4диметилтиазолий-5-ил)метилтио )-6(1 R-гидроксиэтил)-4Р-метил-7-оксо1-азабицик.(о-(3,2,0)гент-2-ен-2карбоксилат (ВМУ-27061).

Раствор (5R,6S)-аллил-6-(1 R â€ ãèäроксиэтил)-4R-метил вЂ -((4-метилтиазол вЂ” 5-ил)метилтио)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (1,15 г, 3,34 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) охлаждают до О С и об50 рабатывают прикапыванием (2 мин) метилтрифторметансульфонатом (0,53 r, 3,24 ммоль) . После выдерживания 40 мин при О С добавляют трифенилфосфнн (0,080 r) и тетракис(трифенилфосфин)- 5 палладий (0,080 r), затем добавляют

0,5N раствор 2-этилгексаната калия (6,7 мл, 3,35 ммоль) в этилацетате.

После выдерживанпя в течение 30 мин при О С реакцио. шой с. ос.п по:зволяют нагреться по 22 С и с интервалами в

30 мин еще 3 раза добавляют ко 1плекг. палладия и трифе низ!фосфин (ка,кдого по 0,080 г) . После выдерживания в тевЂ” о чение 3 ч при 22 Г темную реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток разделяют между водой (15 мл) и эфиром (15 мл), Органическую фазу опять экстрагируют водой (5 мл) и объединенные водные фазы очищают на колонке с обращенно-фазовым силикагелсм (2,5х12 см), используя в качестве элюирукццего агента воду, а затем воду и ацетонштрил (9: 1) .

После повторнои хроматографии получают основнои продукт в ниде белого порошка после лиофилггзации (0,248 r, 217).

Hp и м е р 20. (5К,6S>- .ëðà-нитробензил-6-(1R-гидроксиэтил)-4К-метил)-3- ((1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)метилтио)-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)вЂ” гепт-2-ен-2-карбоксилат.

Холодный (5 Г) раствор (5R,6S)вЂ” пара-нитрвбензил-6-(1R-г:п роксиэтил)вЂ”

3-(дифенилфосфоно)-чК-метич-7-оксо-1- азабицикло(3,2,0)reпт-2-ен-2-карбоксилата (4,0 ммоль) в СН С. 1 (20 мл) обрабатывают 4-меркаг гометил-1-метил1,2,3-триазолом (735 мл, 5,7 ммоль) и диизопропилэтиламино (646 мг, 5 ммоль, 0,87 мл). Пссле перемешивания при 5 С в течение 15 мип и при комнатной температуре в ;е:ение 1 ч реакционную смесь разбавляют EtOAc (75 мл), промывают холодной водой, сушат ИВБО4 и упариваюта Оставшую ся пену хроматографируют на БгО особой чистоты (50 г), элюируя холодным

Е ОАс (200 мл) и затем СНзСМ (200 мл)

Соответствующие фракции объедингют и упаривают, чтобы осталась твердая пена. Выход 1,1 г (58,17.). (5R,6S) 6-(1R-гидроксиэтил)-4Rметил-3-f(1,3-диметил-1,2,3-триазолий-4-ил)-метилтио 1-7 вЂ ок-1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (ВМУ-26873).

К раствору (5R,6S)-пара-нитробенI зил-6-(1R-гидроксиэтил)-4R-метил)-3((1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)метилтио )-7-оксо-1-азабицикло(3,2,0)гепт2-ен-2-карбоксилата (1,1 г, 2,32 ммоль) в СН С1 (6 мп) и EtZO (5 мл) прикапывают при комнатной температуре трифторметансульфонат (419 мг, 2,55 ммоль, 1493108

0,29 мл). Сразу же выпадает масло, После перемешивания в течение 1 ч суе перпатантную жидкость декантируют и масло растирают в Е120, при этом об5 разовывается бледно-желтый порошок.

Выход 1,31 г (88,67). Кватернизованное соединение (1,02 г,. 1,6 ммоль) растворенное в ТГФ (25 мл), Е О (25 ил) и фосфатном буфере (1,2 М, !р рН 7,0, 16 мл), гидрируют в течение

60 мин в присутствии 107.-ного Pd/Ñ (1,0 г) при давлении 40 р.s.i. Затем реакционную смесь охлаждают на льду, фильтруют и фильтрат экстрагируют !5

Е О (2х20 мл). Водный раствор хроматографируют на обращенно-фазовом

SiО (20 r), элюируют холодной (5"С) водой (200 мп) и 57-ным CH3CN в Н О (100 мл). Соответствующие фракции 20 объединяют и лиофилизирун т. Выход

320 мг (56,97).

Организм

МИК, мкг/мп, для соединения предлагаемого известного (N-формимидолилтиенамицин) Пример 1

S. pneumoniae

S. pyogenes

S ° aureus

S. aureus+507

А-9585

А-9604

А-9537

A-9537

0,25

0,06

0,13

0,03

0,004

0,001

0,004

0,016

0,06

0,008

0 5

0,5

0,06

0,016

0,03

0,06

0,03

А 20341-1

А-9664

А20468

А-9900

А21559

А!5153

0,13

0,06

0,03

0,13

0,25

0 25

О,!3

0,13

0,13.сыворотки

S. aureus (Pen-res.)

S. aureus (Meth-res.)

S. faecalis

Е. coli (! 04 ра,б )

Е. coli (1О-з )

Е ° col i (10 )

Е. coli (10 )

E. coli ,(10 3 ) Е. col i (10 )

К. pneumoniae

P. mirabilis

P. vulgaris

P. morganii

А-9606

А15097

А20688

А15119

А20341-1

А20341-,1

Полученные соединения (I) являются сильными антибиотиками, активными по отношению к различным грамотрицательным и грамположительным бактери ям.

Активность in vitro. Установлено

У что образцы карбапенемных соединений по примерам 1 и 2 после растворения в воде и разбавления питательным бульоном обнаруживают минимальные ингибирующие концентрации (MHK), выраженные в мкг/мл, по отношению к указанным микроорганизмам, что определено инкубированием при 37 С в течение ночи с разбавлением в пробирке.

В табл. 1 дана антибактериальная активность in vitro карбапенемных производных по примерам 1 и 2,(Nформимидолилтиенамицин включен в качестве соединения сравнения).

Таблица 1

1493108

Продолжение табл. 1, Организм мкгlмл, для соединения

ИИК, вестного

-формимидоилтиенамицин) предлагаемог

О, 001

0,001

0,004.

О, 016

Пример

0,002

0,004

0,016

pneumoniae

pyogenes

aureus

aureus+50X

А-9585

А-9604

А-953 7

А-9537

S, S.

S, сыворотки

S. aureus (Pen-res.)

S. aureus (Meth-res.)

S. faecalis

Е. coli

К. pneumoniae

P. mirabilis

P. vulgaris

P. morganii

P. rettgeri

S ° marcescens

Е. cloacae

P. aeruginosa

О, 008

0,008

А-9606

А 15097

0,5

0,016

0,03

0,06

0,13

0,06

0,03

0,13

0,03

0,06

0,25

В табл. 2 даны минимальные ингиби- известного соединений. рующие концентрации предлагамых и

Р.

S, Е, Е.

Р, Н.

Н.

В.

rettgeri

marcescens с1оасае с1оасае

aeruginosa

influenzae

fragilis

f ragil is

fragilis

А22424

А20019

А-9569

А-9656

А-9843А

А21213

А-9833

А20178

А21518

А21522

А22862

А22053

А22696

А22863

А 20688

А 15119

А 20341-1

А9664

А20468

А9900

А21559

А15153

А22424

А20019

А9659

А9656

А9843А

А21213

0,25

0,13

0,03

0,25

0,03

0,25

0,016

0,06

0,13

0,03

0,016

0,06

0,13

0,03

0,13

0,25

0,03

0,06

0,25

О, 016

0,06

0,13

1493108 еч

«I

r в о о8 ъ38 о

О ОООО

Ф о о

38 ЗО

ОО-ОО

СЧ 44 Меч зо сз оооао

D мъ л

3 Ом ма О О л ь о

ОСООО мъ свЂ”

ВЗ Во

ООООО мъ .ъ

33 л о

Г« ! вЂ”. -I

ОО- ОО м

ООООО

СЧ 4Ч СЧ Ме

38 ЧЗЗ

ООООО ф

D о о мъ мЪ

3 3 «ъ 8 л

Ф о

О О О ОО

° «ф

8 3 мъ «ъ ю

О О О О О

3 3 .-ъ оО О вЂ” ОО

О ОООО

Ф о

i 1

О «! сч

° Ъ O

4 4 оо

g» мъ о о

О О О ОО

«4 «ф Ф с 3 мъ 8 о

С ОООО

g 4Ъ

84 Ъ Ф g оооо л «ъ

4 4

I 1

Оае СЧ

4 \ о о еч 4 4 сч Ф

О 3 мъ 3»

ООООО о

Ф о

83лЬО ооооо

88 33

Ф елл о о о ° ллем

--о

1 1 сч

ООООО

3 3 c o 3

ОЗО О «О ъ

О О О

° ° ° ! о о о еч о о о

ООООО о о о !С» о

ODD л

О о ао

О о мъ

«4

О сч -4

° Ъса к л оо л о о

Л мъ о сч еч .Ч О О

44 4"Ъ л Л е Ф

Зо оэ

3 3 мъ оо

О о сч

3 3 мъ о о о е Ъ

О «4 4 оо

° 1

D о

ЧЪ ч

ОО оо

С4

3 л мЪ

«4 сч мъ

О ы сч О О

OI м

4 4 о

< Я

O ЕЪЪФ 44 мЪ Л 4Ч мъ е ф

«М44Ч Че

«4 «4 CO C4 е

-лакэ

4Чфмъф Ф

Е 44 44

-Э сеча ФЗ лл

Л 44

М4 МЪ

Ч ф оф

4О Ф е о

Че Я

В в

Ф ° а лм е

44 44 ч O ° чм

5963е а аaa чеа е ее ч

3 (r.

Ф Ч Я

Ч3 е

«4 ° 4

O O e e»

)34I4IФ

Фм» ч

° с о мъ

41 Е В

O °

Ч «4

4 °

«4 М

° °

3 -"

Ч 4

O 4I

Ф е

Л 41 ам

° ° I

Ч..С ° ° о о

V 4I! М 4

В 1 Ч Ф

Еччае o ° !в

44I с 4О -4

O.O.4I 44 В

Ма М

ыыыыыыь

4CI 44I 4I

I л .UI -.=-) 11

1 ! !

l 3

1 ()

Ыем ф

833О

ООООО

33мсьо

ООООО

ОЗлйл

ООЭОО

О лФ

ОЛО О

ООООО

4О Ф Ф

Зооь ьоооооо л

О О О О О О О О О О О О О

Ф Ф

Ффффф Фс Ъ«14«4 ФМЪ4 Ъ

° «1 1 I I

ОООООÎ4 ОООООО ф Ф Ф O

«лалл «лл» л

DDD««Î-«Омъ»

° ° ° « «° ° ° 1 1 I 1 о о о о о о о о о î î о о флфллл фнмъл

ООО--- Ое«4» Л

° ° I 1 I I о о о о о о о о о î î а о

83л «лл83л» л ! 111 о î î î î î î о о о о еч о о 8 8 3 о о 5 3 о о 5 л о о о о о о о о о о î о о ь

Ю Ф Ф Ф

ЛЮ ФФ « ° Ъе Ъ «Ъ

ОООООООО О

° ° 1 111 ооооооооооо вЂ” о у --"----Зоооооо ойоо« л

I 1 о о о о о о о о о о о ф о оооооооооо

Ю Ф O

444Ъ44 4Ъ 4Ъ «Ъ ооо-- оо «л

° ° 1 1

О О О О О О О О О О О- О

Ф оDЗ-8 оо3-Зл«

О D Î Î Î Î Î Î D Î Î Î О

О О О О О О О О О О О 4Ч O

4 Ъ44 444 Ъ 4Ъ4\ 4444 МЪ

ООО-» -О»» N

° ° ° ° ° ° I I ооЬоооооооо вЂ” о

«лЗл одЗлллллмь

О О О О О О О О О О О О О ф Ф

Ъ «Ю Ф Ффффф Ф

33оооооЗооо

ОСОООЬОООООмъ

Ф «4 МЪ Са 444 N O 444 4«! «Ъ

О СЧС 4CVОО 4Ч оооооооооооф

Ф Ф 4О

--мффлл л мъ

ООООО-ОО о еч

О О О О О О О О О О О м! «4 Е Е n O

Фф Ф Ф

» «съллф Ф л«4

ООООООООО«О

О З О О О О О О О О О еч

Ю Ф Ф л-ффллл-лл»

ОООО- -О-еЧО

° ° ° ° о О О о о О э о О о с еч

45 1493

Терапевтическая эффективность in

volvo соединения по примеру 1 и N-формимидолилтиенамицина после внутримышечного введения мьппам эксперимен9 5 тально зараженным различными организ46

108 мами, представлена в табл. 3, гле указана ЗДэ (доза, выраженная в мг/кг, требующаяся для защиты 501 зараженных мышей).

Таблица 3

3,6х10

5, 5х10

5,4х10

1, 4х10

6,6х10З

2,3х10

6,2х10

5,1х10

П р и м е ч а н и е. За исключением Е. coli А15119 и К. pneumoniae А9964 лекарство вводили мышам внутримышечно через 0 и 2 ч после заражения. В случае Е. coli и К. Pneumoniae обработку проводят спустя 1 и 3,5 ч после заражения. В каждом испытании при каждой дозе используют по 5 мьппей.

Токсичность. Выла определена токсичность соединения по примеру 1 после внутричерепного введения мьппам.

Результаты представлены в табл. 4.

Продолжение табл.4

И-формимидо5 лилтиенамицин 32

Таблица 4

*Среднее значение по 25 мышам.

Содержание в крови и время полураэложения соединения по примеру 1 после внутримышечного введения

20 мг/кг мышам показаны в табл. 5. (соединения растворяют в 0,1 М фосфатном буфере при рН 7> данные по одному испытанию: по 4 мыши на соединение). яе. наивысшая доза мг/кг мг/кг, без клинических призна ков токсичности

Со еди не ние

По примеру 1 14

Т а блица 5

Содержание в крови, мкгlмл, после введения через

ПР / 2*, I!11K"" *, мин мкг е ч/мл б

Соединени е

90 мин

10 20 30 45 60 мин мин мин мин мин

6 3

14 10,8 6,8 2,6 0,8 0,6

По примеру 1

Й-формимидолил тиенамицин

12,6 9,9.7,3 2,6 0,7 0,3

*Время полуразложения.

**Площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени.

P. mirabilis А-9900

P. aeruginosa А-9843а

P. aeruginosa А-20481

P. aueruginosa А-20599

S. aureus А-9606

S. faecalis А-20688.

Е. col i А-15119

К. pneumoniae А-9964

3,3

0,3

0,63

0,7

0,09

3,3

0,6

2,5

3/15

0,5

0,4

0,18

0,07

2,8

2,5

2,2

1493108

Выведение с мочой соединения по примеру 1 после внутримьппечного введения 20 мг/кг мьппам представлено в табл. 6 (соединения растворяют в

Т а блица б

Выведение с мочой, %, через

Соединение

26,1

По примеру 1

N-формимидолилтие нами цин

12,1

В табл. 7 показано защитное действие (30сд ) при внутримышечном ввеТаблица 7

ЗПке, нгlкг, для соединений ло примеру

Организм

I 38QIS8(IIK 078 73 8, 7 1IIK 0787 ITKK 0787

Б.aureus Л9606 вЂ” 0,21

E. co1i A15119 - 0,86

K.pneumoniae Л9664 вЂ” 1,8

P.mirabi1is А9900 вЂ” 1,4

P.aeruginosa A9843A 0,4 08 19

P.aeruginosa A24081 вЂ” 0,33

О,ОТ

0,89

l,2

1,8

2° 8 1

0,19 1,8

0,19с,о7

0,4

0,02 О,1

1 0,4

3 3

2 4

085 0,2

- о,g о,г о,г о,г

2,4 о,г

О,1 о,ог

0,3

О, l

0,2

186

О,O2 г,2

2,3

9 о,3

0,43

О ° 39 0,89

В табл. 8 дано содержание в крови и время полуразложения предлагаемых соединений после внутримышечного введения мышам 20 мг/кг (соединения растворяют в 0,1 M фосфатном буфере рН 7; значения основаны на одном испытании: по 4 мьппи на соединение).

Таблица 8

6,3

5,3

6,9

7,7 где R,â€”

40 р

* Время полуразложения

"* Площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени.

* "* N- Ьормимидолн71тиенамицин, 1

5 б

15 Л

15 В

15 С

МК 0787***

14 10

13,9 9 !

4,5 10

15,5 11

17,7 9

19,2 11

18,8 11

16,7 12

20,1 11

14,9 11

14,8 11

15,8 13

16,7 12 15, 9 10

15,1 10

14 6 10

8,5

11,8

10,5

8,5

9,5

7,4

6,4

7,6

9,5

7,4

7,3

0,1 М фосфатном буфере рН 7; данные по одному испытанию: по 4 мыши на соединение).

Ою5 Оэ! 2687+бк7

0,1 0,1 12,2+3,6 дении зараженным мьппам пред.тагаемых и известного соединений.

Формула изобретения

30!. Способ получения производных

7-оксо-!-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен2-карбоновой кислоты общей формулы он

Н,С-НС = S-Л-(3-Ri! 3 водород или С,-С -алкил;

С,-С -алкил, бензил или алкилкарбоксиметил; водород или пара-нитробензильная защитная группа при наличии также и противоиона; группа (СН2) „, где п = 1 или 2; моно- или дизамешенные

С, вЂ” С4-алкилом группы

A 13 .„ - 1 (331

1493108 причем указанное кольцо присоединено к А через атом углерода кольца и содержит атом азота, который кватернизирован Группои R

5 (отличающийся тем, что кетоэфир общей формулы

ОН НR

Н"зС -Н

10 0OR3 где К и R имеют указанные значения, ! подвергают взаимодействию с дифеннл- 15 хлорфосфатом в присутствии диизопропилэтиламина в среде инертного органического основания, на полученное при этом соединение общей формулы

HS À N о союз

40 где К„, R>, Ан gN имеют указанные значения, обрабатывают алкилирующим агентом общей формулы

R вЂ” Х и где R имеет указанные значения;

Х вЂ” галоген или группа сульфонат1 ного сложного эфира, с последующим выделением целевого продукта, или в случае необходимости, когда R > - пара-нитробензильная группа, удалением карбоксизащитной группы.

Приоритет по признакам:

28.09.82 при R 1 вЂ” водород.

09.09.83 при R<- С<-С -алкил.

R,вЂ” Х

50 оц

И С-С

3 где R и R имеют указанные значения;

- дифеноксифосфинилоксигруппа действуют производным меркаптана общей формулы гие А «-(Я«неют ука анные значения, в среде инертного органического раст- 35 ворителя в присутствии диизопропилэтиламина с последующим алкилированием образовавшегося соединения общей формулы 1

Н С НС 5 АЯ4

О COOR3

45 где К,, К, Аи .{ и имеют указанные значения, алкилирующим агентом общей формулы где R имеет указанные значения;

Х- галоген или группа сульфонатного сложного эфира, и выделением целевого продукта или в

55 случае необходимости, когда R 5 вЂ” пара-нитробензильная группа, удалением карбоксизащнтной группы.

2. Способ получения произноднн1х

7-оксо-1-азабицикло (3, 2,0) гент-2-ен2-карбоновой кислоты общей формулы

ОН HR1 +

НЗС НС = 5-А .вЂ”

О (Оо®3

1 где R вЂ” водород или С -С -алкил

1 1 f

R1 С 1- С4 алкил, бензил или алкилкарбоксиметил;

R> вЂ” водород или пара-нитробензильная защитная группа при наличии также и противоиона;

А вЂ” группа (СН, )„, где п 1 или 2, N вЂ” - моно- или диэамещенные

C Сд-алкилом группы

1,.Н -Н х причем указанное кольцо присоединено к А через атом углерода кольца и содержит атом азота, который кватернизирован группой R отличающийся. тем, что соединение общей формулы

QH BRi

НЗС вЂ” НС S A QQ

Способ получения производных 7-оксо-1-азабицикло(3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты

Способ получения производных нортропанола или их солей // 1042617

Способ получения производных тропан-3-ола // 434654

Патент 402214 // 402214

Способ получения гоматрапина // 370847

Способ люминесцентного определения тропина и его производных // 164608

Способ получения эфиров тропинонкарбоновой кислоты // 48314

Способ извлечения основания экгонина из продуктов омыления сырого кокаина // 30687

Производные 3-(пиперидинил-1)-хроман-4,7-диола и 1-(4- гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)-алканола, фармацевтическая композиция и способ связывания nmda рецептора // 2139857

Изобретение относится к производным 3-(пиперидинил-1)-хромана-5,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)алканола общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, в которой (a) R2 и R5 взяты в отдельности и R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, ОН или OR7, а R5 представляет собой метил; или (b) R2 и R5, взятые вместе, образуют кольцо хроман-4-ола, a R1, R3 и R4 каждый независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, OН или OR7; R7 представляет собой метил; а R6 представляет собой замещенный пиперидинил или 8-азабицикло[3,2,1]октанильное производное; при условии, что (a) если R2 и R5 взяты в отдельности, то по крайней мере один из R1, R2, R3 и R4 не является водородом; и (b) если R2 и R5 взяты вместе, то по крайней мере один из R1, R3 и R4 не является водородом, обладающие свойством NMDA антагониста

Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании // 2150468

Изобретение относится к производным (азетидин-1-илалкил)лактамов формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R - (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный -COOH, -COO((C1-C4)-алкилом), (C3-C7)-циклоалкилом, арилом или гет1, и (C3-C7)-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из (C1-C4)-алкила и фтора; R1 - фенил, необязательно замещенный 1-2 галозаместителями; R2 - -CONR3R4, -CONR5((C3-C7)-циклоалкил), -NR3R4, гет3 или группа формул (а), (в), (с); X - (C1-C4)-алкилен; X1 - направленная связь, X2 - направленная связь или CO; m = 1; используемых при лечении заболеваний посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом NK1-, NK2- и NK3-рецепторе или в их сочетаниях

Производные 1,2,5-тиадиазола, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция // 2158262

Изобретение относится к терапевтическим активным азациклическим или азабициклическим соединениям, способу их получения и к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения

Новые бензодиоксолы // 2304580

Гетероарильные производные, как превосходные лиганды для рецептора ноцицептина orl-1 // 2327698

Изобретение относится к новым гетероарильным производным 8-азабицикло-[3.2.1]-октан-3-ола общей формулы I, где R-R4-гетероарил, причем гетероарил представляет собой циклическую ароматическую группу с С5-С6 или бициклическую группу с С9-С10, которые включают 1, 2 или 3 гетероатома, независимо О, S или N, или остаток ,R1-H, C1 -С6-алкил, R2 и R 3 независимо СН3, -ОСН 3, F, Cl, Br, J, R4 - от 1 до 4 заместителей, -Н, галоген, C1-С6 алкил, -CF3, -OCF3 , -(СН2)n-OR 5, -(CH2)n-NR 5R6, -(CH2) n-NHSO2R5, -(CH2)n-NH(CH 2)2NR5R 6, -(CH2)n-NHC(O)NR 5R7, -(CH2) n-NH(CH2)2OR 5 или 1-пиперазинил; n - 0, 1, 2, 3; R5 и R6 - Н, C1-С 3алкил, R7-H, C1 -С3алкил, аминоалкил C1 -С3, или к их фармацевтически приемлемым солям

Новые производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров // 2344136

Изобретение относится к новым производным 8-аза-бицикло[3.2.1]октана формулы I или любой из его изомеров либо любая смесь его изомеров или их фармацевтически приемлемая соль, где R a представляет собой водород; Х представляет собой -O-; Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, выбранную из фенила, нафтила, пиридила, хинолинила, изохинолинила или хиназолинила, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси и алкокси, при условии, что соединение не является 3-(3-трифторметилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(4-три фторметилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(2-бромфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(4-хлорфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном или 3-(4-фторфенокси)-8-аза бицикло[3.2.1]октаном

Производные бензимидазола в качестве ингибиторов фактора ха // 2346944

Замещенные n-арилбензамиды и родственные соединения для лечения амилоидных заболеваний и синуклеинопатии // 2381213

Изобретение относится к новым замещенным диарильным соединениям формул, представленных ниже, в которых М представляет собой S(O)2, Rx означает алкил, R1 , R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из ОН и -NR7S(O)2R8, R5 и R7 каждый независимо означает водород или алкил, R8 означает алкил, и их фармацевтически приемлемым производным, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении А , IAPP амилоидных фибрилл или синуклеиновых фибрилл

Новые хромен-2-оновые производные и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейромедиаторов // 2382040

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к любому его изомеру, или любой смеси его изомеров,или к его фармацевтически приемлемой соли,гдеR1 представляет собой водород или алкил;R2 и R 3 вместе образуют -(СН2)2-, и R 2' и R3' представляют собой водород; m равно 1;n равно 1; Х представляет собой -O-; иQ представляет собой хромен-2-он-7-ил, который возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, нитро, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила

Антагонисты рецептора хемокина // 2395506