Способ получения 2-(4-метоксифенилпропионил)-амино-6-н- пропиламино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли

 

Изобретение касается гетероциклических соединений ,в частности, способа получения 2-(4-метоксифенилпропионил) -амино-6-н -пропиламино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-) -энантиомера или его кислотно-аддитивной соли, который может быть использован в медицине для лечения болезни Паркинсона. Цель - создание нового активного более длительно действующего соединения указанного класса. Процесс ведут взаимодействием 2-(4-метоксифенилпропионил)амино-6-оксо-тетрагидробензотиазола с н-пропиламином в присутствии восстановителя с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или (-)-энантиомера или их кислотно-аддитивной соли. Выход рацемата 63%, для основания т.пл. 105-106°С, для дигидрохлорида т.пл. 259-261°С. Испытания показывают, что новые соединения в дозе 50 мкг/кг имеют продолжительность действия 20 ч при низкой токсичности против 6 ч для известного соединения в той же дозе.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbfTHRM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202707/2 -04 (22) 15.06.87 (31) P 3620813.2 (32) 21.06.86 (33) DE (46) 15.07.89. Бил. М 26 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DE) (72) Клаус Шнейдер, Герберт Мерц, Райнер Соботта, Рудольф Бауер, Иоахим Мирау и Гюнтер Шингнитц (РЕ) (53) 547.789.6.07((88.8) (56) Патент ФРГ У 2405289, кл . С 07 D 277/82, опублик. 1976.

Патент ФРГ 1 3413875, кл . С 07 D 277/82, опублик. 1985, Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. — М.: Мир, 1973, ч.1. с.483, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛПРОПИОНИЛ)АМИНО-6-Н- ПРОПИЛАМИНО4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗОТИАЗОЛА В ВИДЕ

РАЦЕМАТА ИЛИ (-)-ЭНАНТИОМЕРА ИЛИ ЕГО

КИСЛОТНО-АДДИТИВНОИ СОЛИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности споИзобретение относится к способу получения нового биологически активного химического соединения 2-(4-метоксифенилпропионил)-амино-6-н-пропиламино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)"энантиомера или его кислотно- аддитивной соли, пригодного в качестве средства для лечения болезни Паркинсона или паркинсонизма.

Цель изобретения — получение нового производного тетрагидробенэотиазо„,SU„„1494867 A 3

1511 4 С 07 D 277/60 // А 61 К 31/425 с оба получения 2- (4-метоксифенилпропионил) амино-б-н-пропиламино-4, 5, 6, 7тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли, который мол ет быть использован в медицине для лечения болезни Паркинсона. Цель— создание нового активного более длительно действующего соединения указанного класса. Процесс ведут взаимодействием 2-(4-метоксифенилпропионил) амино-6-окси-тетрагидробензотиазола с н-пропиламином в присутствии восстановителя с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или (-)-энантиомера или их кислотноаддитивной соли. Выход рацемата ЬЗХ, о для основания т.пл. 105-106 С, для о дигидрохлорида т.пл. 259-261 С. Испытания показывают, что новые соединения в дозе 50 мкг/кг имеют продолжительность действия 20 ч при низкой токсичности против 6 ч для известного соединения в той ке дозе.

2 ла, обладающего бо. ее длительным сроком активности, чем известное соединение этого ряда.

Пример. 2-(4-Метоксифенилпропионил)амино-б-н-пропиламино-4,5,6,7тетрагидробензотиазол.

А. Получение рацемата.

15,1 r (0,09 моль) 6-оксо-2-аминотетрагидробензотиазола и 20,5 г (О, 1 моль) хлорангидрида 4-метоксифенилпропионовой кислоты в 450 мл тетрагидрофурана и 0,1 моль триэтиламина!

494867

Биологические испытания.

Определение действия против паркинсонизма или болезни Паркинсона.

На основе использования нейротоксийа (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина) разработаны опыты на животных для изучения болезни

Паркинсона.

Вызываемая 1-метил-4-фенил-1,2,3, 5

6-тетрагидропиридином у людей и обезьян необратимая нейрологическая картина болезни по своему клиническов течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, затем выпивают на лед и экстрагируют этилоным эфиром уксусной кислоты. После сушки выкристаллиэовывают путем сгущения 2 †(4-метоксифенилпропионил)амино-6-оксо-тетрагидробензотиазола (17,5 r), который беэ дальнейшей очистки растворяют в метаноле и в автоклаве подвергают 1ð восстановительному аминиронанию с пропиламином в присутстнии никеля

Ренея при давлении 5 бар и 60 С.После отсасывания катализатора растворитель отгоняют ° Остаток выкристаллизовывают 15 иэ изопропилового эфира.

Выход 12,5 r (63K от теор .), т .пл . основания 105-106 С (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты), т.пл. дигидрохлорида 259-261 С.20

Б. Разделение рацемата.

К суспензии 9,3 r (0,025 моль) полученного сагласно А продукта в

200 мл воды прибавляют 3 75 г (0,025 моль) L-(+)-винной кислоты (0а", ) = + 12 (с=20 Н О). Смесь в течение 15 мин нагревают с обратным холодильником и фильтруют. Выделившиеся по истечении 1 дня бесцветные кристаллы отсасывают. Эту Е-(+)-винно- 30 кислую соль пять раз перекристаллиэовывают иэ 75 кл воды. При дальнейшей перекристаллиэации больше не изменяется показатель (о 1 =--45,5 (с=1, метанол) выделившегося основания.

Из чистой L (+) — виннокислой соли добавлением концентрированного аммиака выделяют основание, которое экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После промынки и сушки суль- 4р фатом магния растворитель удаляют в вакууме. Путем обработки эфирной соляной кислоты выкристаллизонывается дигидрохлорид (-)-энантиомера.

Выход 0,9 r т.пл . 26 1-262 С, 45 (с „ )=-41,4 (с=1, метанол) . му, » атологическому, биохимическому и фармакологическому явлениям в значительной мере похожа на »»диолатическую болезнь Паркинсона. Причиной этого является то, что 1-метил-4-фенил1,2,3,6-тетрагидропиридин селективно разрушает ту небольшую группу допаминергических нервных клеток н Substantia niyra мозга, которые разрушаются дегенеративными процессами при естественной болезни Паркинсона ° Клиническое проявление картины вызываемой

1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином болезни можно доказывать только на обезьянах, что, вероятно, обусловлено специфическим метаболизмом 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропнридина °

Опыт с использованием 1-метил-4фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина, разработанный для резуса, можно применять для испытания эффективности средств при лечении болезни Паркинсона.

1-Метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин давали обезъянам в течение

3 дней, ежедневно 1 х 0 15 мг/кг внутр»»мьш»ечно, чатем делали перерыв на 3 дня, н давая лекарства, затем н течение 3 дней давали 1 х 0,30

0,40 мг/кг ежедневно.

Наблюдалнсь следующие симптомы: животные были акинстическими, не в состоянии принимать корм и воду.

Иногда проявлялись каталептические состояния. На конечностях проявлялись оцепенения, прерывающиеся при пассивном движени » клоническими судорогами.

Как правило, даже сильнейшие болезненные раздражения не вызывали проиэвольньгс движений туловища и конечностей.

После ннутримышечного введения (50 мкг/кг! предла-аемого соединения (в виде раиемата, (-)-энантиомера и дигидрохлорида) промежутками через

1 несколько минут наблюдались первые произвольные движения, после чего происходила постепенная значительная нормализация моторики, благодаря чему животные были в состоянии принимать корм. Они вели себя в клетках совершенно нормально относительно вигильности и cneцифического для данного рода обезьян поведения. Как остаточные симптомы время от времени регистрировалось временное легкое

1494867

Способ получения 2- (4-метоксифенилпропионил) амино-6-н-пропиламино4,5,6,7-тетрагидробензотиазола формулы

c >o ocn,-cH;co-мн-4, СЗН7

2-(4-метоксифенилпропионил) амино-6оксо-тетрагидробенэотиазол формулы в виде рацемата или (-)-знантиомера или его кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что

СН30 COD СН СН Co NH

О подвергают взаимодействию с н-пропиламином в присутствии восстановителя с последующим выделением целевого

С ос та ви тел ь Н . К а пи та нов а Редактор Л, Пчолинская Техред К.Дидык Корректор Л.Патай

Заказ 4!36/58 Тирад 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина,101 дрожание в покое и уменьшение грубой силы.

Действие предлагаемого соединения начинало ослабевать по истечении приблизительно 20 ч, после чего лйвотные опять показывали симптомы паркинсонизма.

После внутримышечного введения известного производного тетрагидробенэотиазола 2-амино-6-н-пропиламино4,5,6,7-тетрагидробензотиаэола в той ае концентрации, что и предлагаемое производное (50 мкг/кг) наблюдалось действие с тон ке эффективностью, однако ослабление его начиналось по истечении примерно 6 ч.

Предлагаемое производное тетрагид5 робензотнаэола относится к категории малотоксичных веществ, Формула изобретения

1 продукта в виде рацемата или (-)энантиомера или их кислотно-аддитив3î ной соли.