Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производственных тиазолидиндиона общей формулы K<SB POS="POST">1</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB> - @ , где K<SB POS="POST">1</SB>-(Z)<SB POS="POST">M</SB>-C=CR<SB POS="POST">2</SB>-X-ZR<SB POS="POST">1</SB>-N

K<SB POS="POST">2</SB>--CH-S-C(O)-NH-C-O, в которой, когда Х - кислород, M-0 и N-1-3, то R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>- алкил, циклогексил, 1 - метилциклогексил, в которой, 1-метил-3-циклогексенил, фурил, тиенил, фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 2- или 4- хлорфенил, 3,4- деметоксифенил, 3-метилфенил, 3-метилтиофенил, 3-трифторметилфенил, циклогексилметил

R<SB POS="POST">2</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил

когда Х-кислород, N-M-1, Z - гидроксиметилен, то R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>- алкил, циалогексил, фенил

R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>- алкил

когда Х - сера, M-0, N-2, то R<SB POS="POST">1</SB> - циклогексил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>- алкил, фенил

R<SB POS="POST">2</SB>-H, или их натриевых солей, способных понижать содержание в крови глюкозы и липидов, что может быть использовано для лечения диабета. Соединения указанной формулы, содержащей другое значение K<SB POS="POST">2</SB>: -CH-S-C(NH)-NH-C-0 подвергают гидролизу в среде этанола или диоксана в присутствии воды и соляной или серной кислоты при нагревании. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде необходимых солей. Новые вещества малотоксичны LD<SB POS="POST">50</SB> 1000 мг/кг) и активны в дозе 0,01-10 кг/кг в день. 9 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

l (21) 3966456/23-04 (22) 02.10.85 (31) РСТ/JP 84/00466 (32) 03.10.84 (33) JP (46) 23.07.89. Бюл. Р 27 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. (JP) (72) Канадзи Иегуро и Такеси

Фудзита (оР) (53) 547.789.3 (088.8) (56) Заявка Японии У 22636-80, кл. С 07 D 417/12, 1982.

Diabetes 32, 804, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИЛЗОЛИДИНДИОНА ИЛИ ИХ НАТРИЕВЬЖ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных тиазолидиндиона общей форму лы к -(сн11 -с ©-сн2-к1, где к, (я),„-с-сн;х-cRi=N; к,—

-Сн-S-С(0)-NH-C=O в которой, когда ,Х вЂ” кислород, тп = 0 и n = 1-3, то

R < — С „-С >-алкил, циклогексил, 1-ме—

Изобретение относится к способу получения новых производных тиазоли диндиона обцей формулы

N j(K)„-(сн,)„-с- )-сн;сн-c=o

1 2

О в которой, когда X означает атом кислорода, m = 0 и n = 1-3, то

Rt — С -С -алкил, циклогексил, „„SU„„14 6634 А 5 (5D 4 С 07 D 417/12 А 61 К 31/41

2 тилциклогексил, 1-метил-3-циклогексенил, фурил, тиенил, вменил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 2- или 4хлорфенил, 3,4-диметоксифенил, 3-метилфенил, З-метилтиофенил, 3-трифторметилфенил, циклогексилметил, P.< — Н или С -С -алкил; когда Х вЂ” кислород, п = m = 1, Z — гидроксиметилен, то

R < — С„-Сz — алкил, циклогексил, фенил, R — С,-С -алкил; когда X — сера, m = О, n = 2, то Р, — циклогексил, С, — С з-алкил, фенил; Н вЂ” Н, или их натриевых солей, способных понижать содержание в крови глюкозы и липидов, что может быть использовано для лечения диабета. Соединение указанной формулы, содержацей другое значение К

-СН-S-C(NH) NH-C=O, подвергают гидролизу в среде этанола или диоксана в присутствии воды и соляной или серной кислоты при нагревании. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде необходимых солей. Новые вецества малотоксичны (LDq<) >1000 мг/кг) и активны в дозе 0,01 — 10 мг/кг в день. 9 табл.

1 — метилциклогексил, 1-метил — 3 — циклогексенил, фурил, тиенил, фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 2- или 4 — хлорфенил, 3,4 †диметоксифенил, Э-метилфенил, 3-метилтиофенил, З-трифторметилфенил, пиклогексилметил; Н< — водород, С1-С -алкил, или когда Х означает атом кислорода, тп = 1, п =- 1, Z — гидроксиметилен, то P. — С<-Су-алкил, цпклогексил, 1 496634

3 фенил, Р.q — С 1 -С -алкил, или когда

Х означает атом серы, n = О, n = 2, то R< — цш:логексил, С,-С. -алкил, фенил; Š— водород, или их натриевых солей, которые обладают свойствами понижать содержание в крови глюкозы и липидов и могут найти применение в качестве терапевтических средств для лечения диабета. 10

Целью изобретения является разработка, способа получения новых биологически активных производных тиазолидпндиона общей формулы (I) °

Пример 1. Смесь 2-имино- 15

-5-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-окса— волил) зтоксн)снизил)-4-тиазолндинона (18,8 r), 2 н, НС1 (200 мл) и этанола (200 мл) кипятят 12 ч, после чего растворитель отгоняют при пони" 20 женном давлении. Остаток нейтрализуют .насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и сушат сульфатом магния.

Растворитель отгоняют и получают

5-Pi — (2" (5 метил-2-феиил-4-оксаволил) в такси) 6 вне ил — 2, 4-тиаз олидиндион (18 r, 95,7 ) . Перекристаллизацией из этанола получены бесцветные иглы с т.пл. 113-114 С.

Вычислено, : С 64,69, Н 4,93, N 6,86.

С бфН,о И ВО

Найдено, %: С 64,48; Н 4,91;

N 6,75..

Пример ы 2-21. По методике примера 1 получают соединения, приведенные в табл.1.

Пример 22. Смесь 2-имино- . 40

-5- $4-{5-метил-3-фенил-4-оксазолилметокси) бензил) -4-тиазолидинона (11,4 r), 1 н, И БОб, (100 мл) и диоксана (100 мл) перемешивают 5 ч при 80 С, после чего выливают в воду 45 и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем 50 (200 г), и во фракциях, элюированных смесью хлороформ — метанол (100:1), получают 5- f4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензил 1-2,4-тиазолидиндион (6,7 r, 58,8 ). Перекрис- 55 таллизацией из смеси этилацетат— гексан получены бесцветные пластины с т.пл, 162-163 С. Элементный аналиэ для

Вычислено, : С 63 95, Н 4,6

N 7,1.

С „Н„,Н,О В

Найдено, : С 63,84; H 4,63;

N 6,9.

Пример 23, Смесь 2-имино-5

-(4-P-P-метил-2-(1-метилциклогексил)-4-оксазолил) втек си)бенвил)-4-тпазолидннона (9,5 г), 2 í.HCl (100 мл) и этанола (100 мл) кипятят.

15 ч. Реакционную смесь выливают в воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом, Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют. Маслянистый остаток растворяют в метаноле (10 мл) и.к полученному раствору добавляют

10 г 28 .-ного метилата натрия в метаноле. Затем прибавляют эфир (100 мл), выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием И после перекристаллизации из этанола получают

5-(4-(2-P метил"2-(1-метилциклогексил)-4-оксазолил1 этокси)бензил)-, -2,4-тиазолидиндион в виде натриевой соли (5, 1 r, 51,5 ). Бесцветные призмы с т.пл. 250-25 1 С (с разложени.ем).

Вычислено, :, С 61,32, H 6,04;

N 6,22.

С„Н,„И,О, Быа

Найдено, : С 61,47; Н 6,15;

N 6,48.

Пример ы 24-26. По методике, аналогичной методике примера 23, получают соединения, приведенные в табл.2.

Пример ы 27-32. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в табл.3.

Пример 33. Аналогично примеру 24 с выходом 79,2 получена натриевая соль 5-(4-(2-(5-метил-2-(1-метил-3-цйклогексенил) -4-оксаз олил) этокси1 бензил)-2,4-тиазолидиндиона.

Перекристаллизацией из смеси метанол - этилацетат получены бесцветные призмы с т.пл. 245-246 С (с разложением) .

Вычислено, : С 61,59 Н 5,62", N 6,25.

Сф Н б Н О„Б 1а

Найдено, : С 61,7," Н 5 59, N.6,01.

Получение исходных иминопроизводных общей формулы (II) и промежуточных продуктов для них.

5 14

Пример 34. 2-(2,5-Диметил-4-оксазолил)этанол (17 r) и 4-фторнитробензол (17 r) растворяют в

N,Б-диметилформамиде (150 мл) и к полученному раствору прибавляют по каплям 607 гидрида натрия в масле (6 r) при интенсивном перемешивании.

После перемешивания 1 ч при комнат,.ной температуре реакционную смесь переносят в воду (1 л). Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси зтил ацетат — гексан с получением 4- (2†(2,5-диметил-4-оксазолил)этокси)нитробензола (2?,5 г, 8?X) в випе бесо цветных колонок с т.пл. 97-98 С.

Вычислено, 7: С 59,94, Н 5,58, N 10,68.

С „Н,4 1,0„

Найдено, 7: С 59,72; Н 5,44;

N 10,63.

Аналогичным способом получают соединения, представленные в табл.4.

Пример 35. Раствор 4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси) нитробензола (10,5 r) в метаноле (100 мл) подвергают каталитическому гидрированию на 10Х Рс1-С (50 мас.7, 3 г). После фильтрования катализато-. ра фильтрат концентрируют с получением аминопроизводного в виде маслянистого вещества, которое растворяют в смеси ацетона (100 мл) с метанолом (100 мл), после чего добавля" ют 4?X-ный водный раствор бромистого водорода (22 r). К полученному раствору при температуре не вьппе 5 С приа бавляют по каплям раствор нитрита натрия (2,4 г) в воде (8 мл). После перемешивания раствора 15 мин при

5 С добавляют метилакрилат (16,3 г) и реакционную смесь нагревают до

38 С. К полученной смеси небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавляют закись меди (1 r) . Перемешивание продолжают до прекращения вьделения газообразного азота, после чего реакционную смесь концентрируют. Остаток подщелачивают добавлением водного аммиака и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением метилового эфира 2-бром-3- (4- (о-метил. - -Фем ил-4-ок с as слил) этокси)фенил пропионовой кислоты в виде сырого маслянистого продукта (12,6 r, 88,?X).

96634

10

20 кристаллы отделяют фильтрованием

30

N 10,25.

Аналогичным способом получены соединения, представленные в табл.5. (приведенные выходы представлены

35 как общие Выходы в пересчете на исходные нитросоединения) .

Пример 36, К перемешиваемому раствору 4-ацетил-5-метил-2-фенилоксазола (12 г) в хлороформе добав40 ляют при 50 С раствор брома (10,5 г) 45

6

ИК (неразбавленньп1), см 1: 1 735.

ЯИР (CDC1 ),h, ppv..: 2,33 (ЗН, синглет), 2, 93 (2Н, триплет, 7 Гц); 3-3,5 (2H, мультиплет), 3, 65 (ЗН, синглет), 4-4,4 (ЗН, мультиплет);6,6-7, 2 (4Н, мультиплет); 7 ° 4 (ЗН,мультиплет); 7, 9 (2Н,мультиплет) .

К раствору полученного маслянистого продукта (12,4 г) в этаноле (100 мл) добавляют тиомочевину (2,1 r) и ацетат натрия (2,3 г) и полученную смесь кипятят 3 ч.

Затем реакционную смесь концентри- руют и остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего добавляют эфир (50 мл) и гексан (50 мл). После перемешивания 10 мин вьделившиеся и получают 2-имино-5-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) э токси) бензил -4-тиазолидинон (6, 1 r, 53, 5X) .

Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные призмы с т.пл. 212213 С.

Вычисленоу Xi С 64,85; Н 5, 19;

N 10,31.

С? НЯМ кк 303 8

Найдено, Е: С 64,85; Н 5,0; в хлороформе (10 мл). Смесь продолО жают нагревать 30 мин при 55 С, после чего выпивают в насьпценный водный раствор бикарбоната натрия (500 мл). Слой хлороформа отделяют, водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные слои хлороформа промывают водой и сушат сульфатом магния. После испарения растворителя получают в виде кристаллов 4-бромацетил-5-метил-2-фенилоксазол (14,5 r, 86,37). Перекристаллизацией из смеси этиловый эфир — гексан получают бесцветные стержни с т.пл.

88-89 С.

Пример 37. Смесь 4-бромацетил-5-метил-2-фенилоксasола (33,8 r), n-гидроксиацетанилида, карбоната калия (27,6 r) и метил1496634 этилкетона (400 мл) кипятят при перемешивании 3 ч. Затем растворитель отгоняют и к остатку добавляют 300 мл воды, 300 мл эфира и 100 мл гексана.

Полученную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, после чего фильтрованием выделяют кристаллы (23,5 r 58,3%) 4-(4-ацетамидофеноксиацетил)-5-метил"2-фенилоксазола. Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные призмы с т.пл..

175-176 С.

Вычислено, %: С 68 56, Н 5,18;

N 8.

С„Нщ И,О4

Найдено, %: С 68,53, Н 5,15;

N 8,05 °

Полученный 4-(4-ацетамидофеноксиацетил)-5-метил-2-фенилоксазол (7,5 r) суспендируют в метаноле (80 мл), после чего к суспензии при . охлаждении льдом порциями прибавляют боргидрид натрия (810 мг). Полученную смесь перемешивают 30 мин. После добавления уксусной кислоты (2 мл) раствор выливают в воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом.

Слой этилацетата промывают водой,, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением 4-(2-гидрокси-2†(5-метил-2-фенил-4-оксазолнл)этокси) ацетанилида (6,8 r, 90,7%). Перекристаллизацией из этилацетата получают бесцветные иглы с т.пл. 166-167 С. о

Вычислено, %: С 68,17, Н 5,72;

N 7,95.

С2о Н о N Op

Найдено, %: С 68,26, Н 5,65, N 8,11.

Смесь 4-(2-гидрокси-2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси) ацетанилида (11,5 г), 4 í. KOJi (100 мл) и этанола (100 мл) кипятят 24 ч. За" тем реакционную смесь выливают в воду, образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и после перекристаллизации из этанола получают

4- j2-гидрокси-2-(5-метил-2-фенил-4-

-оксазолил)этокси)анилин (9,7 r, 96%) в виде бесцветных призм, т.пл.

139-140 С.

Вычислено, %: С 69,66, Н 5,85, N 9i03.

С 1„.Н„И,О, Найдено, %: С 69 43 Н 5 76"

N 8,95.

4- (2-Гидрокси-2-(5"метил-2"фенил-4-оксазолил) этокси анилин

10 (18,5 г) растворяют в метаноле (50 мл) и ацетоне (150 мл) и к полученному раствору прибавляют 47%-ную водную бромисто-водородную кислоту (41 r). Затем при температуре, не превьппающей 5 С, к полученной смеси добавляют по каплям раствор нитрита натрия (4,5 г) в воде (10 мл). Смесь перемешивают 15 мин при 5 С, после чего добавляют метилакрилат (30,4 г) и нагревают до 38 С. При интенсивном перемешивании к реакционной смеси небольшими порциями прибавляют закись меди (2 r) и перемешивание продолжают до прекращения выделения азота. После концентрирования остаток подщелачивают добавлением водного аммиака и экстрагируют этилацетатом.

Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением метилового эфира

2-бром-3-I4- (2-гидрокси-2-(5-метил-2-.вменил-4-оксазолил) этокси/ фенил 1 пропионовой кислоты в виде сырого маслянистого продукта (27 г, 98,5%).

Полученный, маслянистый продукт 1 (27 г) растворяют в этаноле (270 мл) и к раствору добавляют тиомочевину

{4,5 r) и ацетат натрия (48 r), Смесь кипятят 4 ч, после чего концентрируют. Остаток нейтрализуют насьпценным водным растворой бикарбоната натрия; К полученной смеси добавляют воду (300 мл) и эфир (200 мп), после чего перемешивают 30 мин при комнатной температуре, Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием с получением 2-имино-5-(4- (2-гидрокси-2-(5-метил-2-фенил-4-оксан олнл) зтонсн)бензил1-4-тиазолидинона (13,5 г„54%) . Перекристаллизацией из смеси метанол — хлороформ получают бесцветные иглы с т.пл. 238239 С.

Вычислено, %: С 62,4 H 5,"

N 9,92.

ИК (неразбавленный), см : 3300, 1735.

ЯИР (CDC1> ) P, ррш; 2, 4 (ЗН, син30 глет), 3 (1Н, широкая полоса); 3, 11 . (1Н, двойной дублет, J = 14 и 7 Гц), 3,39 (1Н, двойной дублет, J = 14 и 7 Гц), 3,68 (ЗН, синглет)", 4-4,5 (ЗН, мультиплет)," 5,05 (1Н, двойной дублет, I = 8 и 5 Гц)," 6-7, 2 (4Н, мультиплет), 7,4 (ЗН, мультиплет), 7,9 (2Н, мультиплет).

1496634

25

50

С Р„Н,0,8

Найдено, Х: С 62,24, Н 4,77, N 9,79.

Пример 38. Способом, аналогичным приведенному в примере 37, получают следующие соединения: 4-(4-ацетамидофеноксиацетил)-2,5-диметилоксазол, т.пл. 223-224 С, выход 55,9Х 4-(2-(2,5-диметил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси1-ацетанилид

0 р т.пл ° 157-158 С, выход 93 3X, 4- (2- (2, 5-диме тил-4-окс аз олил) -2-гидроксиэтокси) анплин, маслянистый продукт, ИК (неразбавленный), см

3300 (широкая полоса), выход 99, 1Х;

2-амина-5-(4-(2-гидрокси-2-(2,5-диметил-4-окса з олил) э ток си) бензил)—

-4-тиазолидинон, т.пл. 238-239 С, выход 54Х. 20

Пример 39. Смесь 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола (12 г), и-гидроксиацетанилида (13, 1 г), карбоната калия (16,6 r) и ДКФ (150 мл) перемешивают 3 ч при 110 С, после .чего выпивают в воду. Водную смесь экстрагируют-этилацетатом, слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением 4-(5-метил-2-фенил-4- 30

-оксазолил)ацетанилида (18 г, 95,7X). Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные пластины с т.пл, 154-155 С.

Вычислено, Х: С 70,79 Н 5,63;

N 8,69.

С И Не "Рз

Найдено, Х: С 70,67, Н 5,57, N 8,58.

Смесь 4-(5-метил †-фенил-4-окса- 4p золилметокси)ацетанилида (17,5 г), 4 н. едкого кали (150 мл) и этанола (150 мл) кипятят 20 ч, после чего концентрируют примерно до половины первоначального объема. Выпавшие 45 кристаллы выделяют фильтрованием с получением 4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)анилина (14,7 г, 96,7X). Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные призмы с т.пл. 129-130 С.

Вычислено, Х: С 72,84; Н 5,75;

N 9,99.

Сц H eNzOz

Найдено, Х: С 72,79, Н 5,7;

N 9,87.

Полученный 4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)анилин (14,5 г) подвергают превращениям аналогично примеру 37 и получают 2-имино-5-(4†(5 †мет-2-фенил-4-оксазолилметокси) бензил) -4-тиазолидинон (11,8 г, 57,3 ). Перекристаллизацией из смеси хлороформ — метанол получают бес— о цветные пластины с т.пл. 257-258 С.

Вычислено, Х: С 64,11; Н 4,87;

N 10,68.

11 1Ч N 3003

Найдено, Х: С 64,16, Н 4,8;

N 10,8.

Пример 40. К смеси 4-(2-(2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил1 этокси нитроеензола (22,9 г), уксусной кислоты (150 мл) и воды (50 мл) добавляют порциями при 70 С восстао новленное железо. После перемешивания

2 ч при 80 С нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К фильтрату добавляют воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением в виде сырого маслянистого вещества 4-(2 — (2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолнл)этокси1 анилина (20,5 r, 97,6Х) .

ЯИР (CDC1 } о, ppm: 2,35 (ЗН, синглет), 2,93 (2Н, триплет, .1=7 Гц)

3,77 (2Н, синглет), 4,15 (2Н, триплет, J = 7 Гц), 6,56 (2Н, дублет, J = 9 Гц) 6,75 (2Н, дублет, Л =

= 9 Гц), 7;2-7,5 (ЗН, мультиплет), 7,9 (1Н, мультиплет).

Полученный маслянистый продукт (20,5 г) растворяют в ацетоне (100 мл) и метаноле (100 мл) и к раствору добавляют 47Х-ный водный раствор бромисто †водородн кислоты (45 r) . Затем к полученной смеси

0 при температуре не выше 5 С прибавляют по каплям раствор нитрита натрия (4,8 r) в воде (10 мл) . После э 0 перемешивания 15 мин при 5 С к смеси добавляют метилакрилат (33 г) *

О и все нагревают при 38 С. При интенсивном перемешивании к смеси прибавляют небольшими порциями закись меди (2 r) и перемешивание продолжают до прекращения выделения газообразного азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении остаток подщелачивают добавлением водного аммиака и экстрагируют этилаце-. татом ° Экстракт этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением в виде

1496634

12 маслянистого продукта метилового эфира 2-бром-3-(4-(2-P (2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил1этокси1heнил)пропионовой кислоты (24,5 г) .

ЯМР (CDC1>) о, ppm: 2,37 (ЗН, синглет); 2,97 (2Н, триплет, J =

1 Гц), 3,1? (1Н, двойной дублет„

J = 14 и 7 Гц), 3,38 (1Н, двойной дублет, J = 14 и 7 Гц)", 4,1-4,4 (ЗН, мультиплет); 6,7-7,5 (7Н, муль типлет), 7,9 (1Н, мультиплет).

Полученный маслянистый продукт (24,5 r) растворяют в этаноле (250 мл) и к раствору добавляют тиомочевину (4,9 г) и ацетат натрия (5,2 r). Смесь кипятят 10 ч, после чего концентрируют. К полученному остатку добавляют воду и образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием. Перекристаллизацией из смеси . этанол †. дихлорметан получают

5- f 4 — (l - (2-(2-клорФеиил) -5-метил-4-окс аз олил) э ток си) 6ен зил -2-амино-4-тиазолидинон (9, 6 r, 34, 1Х), т.пл. 174-176 С. Вычислено, Х: С 59,79, Н 4,56;

N 9,51.

С „Н„,Н,0,8С1

Найдено, Х: С 59,69 H 4,6;

N 9,34.

Пример 41. Способом, аналогичным примеру 40, получают кристаллы (выход 53, 1 в пересчете на соответствующее нитропроизводное) 2-имино-5-(4- 2-(5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолил)этокси) бензил)-4-тиазолидинона. Перекристаллизацией из смеси метанол — дихлорметан получают бесцветные призмы с т.пл, 171172 С.

Вычислено, : С 58,09, Н 4,63

N 10,16.

С2<>Н з НзОзЯ

Найдено, Х: С 57,86, Н 4,59, N 10,04.

Пример 42. Раствор 4-.(2-12-(4-бензилокснфенил)-5-метил-4-оксазолил) этокси нитробензола (10,65 r) в метаноле (200 мл) подвергают каталитическому гидрированию над 10Х

Pd/C (50 мас. ., 4 r). После того, как отфильтровывают катализатор, фильтрат концентрируют с получением 4- 2-(2-(4-гидроксифенил)-5-метил-4 — оксазолил)этокси анилина (6,21 г, 78,2X). Перекристаллизацией из метанола получают коричневатые о призмы с т.пл. 184-185 С.

Вычислено, : С 69,66, Н 5,85," N 9,03.

С18 Е1 16 1 1т0

Найдено, : С 69,69, Н 5,87;

N 9,01.

Полученные кристаллы (6,11 г) растворяют в ацетоне (40 мл) и метаноле (20 мл), после чего к раствору добавляют 47Х-ный водный раствор бромисто-водородной кислоты (7,7 мл).

Затем при температуре не выше 5 C к полученной смеси прибавляют по каплям раствор нитрита натрия (1,44 r) в воде (3 мл). После перемешивания

15 мин при 5 С к смеси добавляют метилакрилат (12 мл) и все нагревают до 38 С. Затем при интенсивном перемешивании к полученной смеси прибав20 ляют небольшими порциями закись меди (1 r) и перемешивание продолжают до прекращения выделения газообразного азота. Реакционную смесь концентрируют, остаток подщелачивают

25 добавлением водного аммиака и экстрагируют этилацетатом. Экстракт этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением сырых кристаллов метилового эфира 2-бром-3-(4-1 2-(2 †(4-гидрокси феиил)-5-метил-4-оксаэолил)этокси1 фенил)пропионовой кислоты.

Все количество полученных кристаллов растворяют в этаноле (100 мл) и к раствору добавляют тиомочевину (2,28 r) и ацетат натрия (2,46 r) полученную смесь кипятят 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду, образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и последовательно промывают водой и эфиром. Перекристаллизацией из метанола и дихлорметана получают 2-имино-5-(4-12- 2-.(4-гидроксифенил)-5"метил-4-оксазолил эток45 си)бензил)-4-тиазолидинон (5,35 г, 66,5 ) в виде бесцветных призм, т.пл. 175-177 С. ,Вычислено, : С 61,1," Н 5,13

N 9,72.

С 2Н i N Op S° 0, 5H O

Найдено, : С 61,02; Н 4,92;

N 9,56.

Пример 43, Способом, аналогичным примеру 34, получают соединения, приведенные в табл.6.

Пример 44, Способом, аналогичным примеру 35, получают соединения, приведенные в табл.7 (приведенные выходы выражены как общие

13

1496634 (Измерения для контрольной группы) — (Измерения для обработанной группы) (Измерения для контрольной группы) х 100.

Полученные результаты приведены в табл.8 (для сравнения приведены данные для известного соединения аналогичного химического строения, прочерк означает испытание) .

Как видно из табл.8, соединения, полученные предлагаемым способом, показали. статистически значительную активность по снижению содержания глюкозы в крови или(и снижения содержания ТГ, в то время как контрольное соединение в дозировке, применяемой в данном испытании, не проявило значительной активности.

Испытания на острую токсичность проводили по следующей методике.

55 выходы в пересчете на исходное, нитропроизводное) °

Пример 45. Способом, аналогичным примеру 37, получают следующие соединения: 4-(4-ацетамидофеноксиацетил)-2-циклогексил-5-метилоксаэол, т.пл. 158-159 С, выход 48,1 ., 4- f2-(2-циклогексил-5-метил-4-окса з олил) -2-гидроксиэтокси) ацетанилид, т.пл. 125-126 С, выход 98,4 ., 4- (2-(2-циклогексил-5-метил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси)анилин, маслянистый продукт, ИК (неразбавленный), см-": 3350 (широкая полоса), выход

98,1, з-(- (2-(2-Киклсгексил-з-метил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси) б ен зил -2-имин о-4-ти аз олидин он, т.пл. 167-168 С, выход 34,4 .

Пример 46. Способом, аналогичным примеру 40, получают следующие соединения: 4-(2 в (2-(4-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил)этокси} анилин, т.пл. 245-246 С, выход

59,9Ж; метиловый эфир 2-бром-3-(4†-(2-(4-хлорфенил) — 5-метил-4-оксазолнл) этокси фенил) пропионовой кислоты, маслянистый продукт, ИК (неразбавленный), см : 1740, выход 92,7 ., 5-(4- (2-(2-(4-хлорфенил)-5-метил-4-си с кесли) з тек си 6 ее з ил)-2-имино-4-тиазолидинон, т,пл.

238-239 С, выход 49,5 ..

Пример 47. Раствор 4-(2-(5-метил-2-(3-метилтиофенил)-4-окс сазолил) этокси нитробензола (8,8 г) в метаноле (100 мл) подвергают каталитическому гидрированию на 10

Pd/Ñ (50 мас., 10 r), затем катализатор отфильтровывают с получением

4-(2-(5-метил-2-(3-метилтиофенил)-4-оксазолил)этокси анилина (5,9 r, 72,8 ). Перекристаллизацией из смеси этилацетат — гексан получают бесцветные призмы с т.пл, 110-111 С.

Вычислено, %: С 67,03 ; Н 5,92, ;N 8,23.

C1ЗНг.Нг г

Найдено, %: С 67,2, Н 5,94, N 8,12.

Полученное кристаллическое вещество подвергают реакциям аналогично примеру 42 с получением 2-имино-5†(4-(2- (5-метил-2-(3-метилтиофенил)-4- с к с à 3 ел ил) з т о к с I I ) 6 ее з HJI ) -4- т и аз o— лидинона. Перекристаллизацией из смеси этилацетат — метанол получают бесцветные призмы с т.пл. 182-183 С.

Вычислено, : С 60,91; Н 5,11, N 9,26.

Сг Н г Б О Яг

Найдено, .: С 60,42; Н 4,76;

N 9,06.

Пример 48. Способом, аналогичным примеру 47, получают следующие соединения: 4-12 †P †м-2-(3-трифторметилфенил)-4-оксазолил)зтокси — анилин, т.пл. 121 †1 С, выход

97,5 ; 2-имино-5 †(4 в f2-(5-метил-2-(3-трифторметилфенил)-4-оксазолил) этокси)бензил)-4 — тиазолидинон, т.пл.

212-213 С, выход 42,2 . °

Пример 49, Действие, снижающее содержание глюкозы в крови и липидов в плазме, изучалось на мышах.

Мышам ККАУ (мужские особи, возраст

8-10 нед, в каждой группе по 5 мышей) давались испытуемые соединения в количестве 0,001% или 0,005 в виде смеси с порошкообразной диетой СŠ— 2, производящейся CLEA Ларап Jnc., Токио, в течение 4 дн. Зверьки имели свободный доступ к диетическому питанию и воде. Из орбитальных венозных сплетений мышей отбирались образцы крови. Глюкоза крови определялась методом оксидаз глюкозы, триглицериды (ТГ) плазмы определялись ферментивно с использованием набора для испытаний Cleantech. TG-S Kit (Jatron) . Соответствующие измерения использовались для подсчета в соответствии с уравнением:

1496634

Самцов мышей, относящихся к штамму

ICR, в возрасте 6 нед. лишали на

6 ч пищи. Каждая испытуемая группа состояла из 6 мышей. Затем каждое из испытуемых соединений в виде водной суспензии содержащей 107 аравийской камеди, применяли орально с нормой применений 1000 мг/кг. После применения веществ мышей наблюдали в течение 7 дн. и в течение этого периода животным без ограничения давалась пища и вода.

Результаты испытания представлены в табл.9.

Как видно из приведенных данных, полученные соединения можно отнести к категории малотоксичных.

Таким образом, производное тиазолидиндиона общей формулы (I) и его . соли могут использоваться для лечения гиперлипемии, диабета и их осложнений у человека. Их можно применять перорально в таких доэировочHbI! формах, как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и т.д., а также они могут быть введены парентерально в таких доэировочных формах, как растворы для инъекций, свечи и лепешки в зависимости от конкретного случая. В случае применения в качестве терапевтического средства для лечения диабета или гиперлипемии соединение может быть назначено взрослому пациенту для перорального приема в дозировке 0,01-10 мг/кг в день или парентерального введения в дозировке 0,005-10 мг/кг в деньь .причем указанные дозировки желательно принимать один раэ в день или от двух до четырех раз в,неделю с перерывами.

Формула иэ обретения)

Способ получения производных тиазолидиндиона общей формулы

Mpj(K) -(cHg)„-о- -сн;сн- -о

10 в которой, когда Х означает .атом кислорода, m О и n = 1-3, то

R„- С,-С -алкил, циклогексил, 1-метилциклогексил, 1-метил-3-циклогексенил, фурил, тиенил, фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 2- или

4-хлорфенил, 3,4-диметоксифенил, З-метилфенил, 3-метилтиофенил3-трифторметилфенил, циклогексил2р метился Р— водороц, С -С -алкиль или когда X означает атом кислорода, m = 1, n = 1, Z — гидроксиметилен, то R1 С -С -алкил, циклогексил, фенил, Rz — С„-С -алкил или

25 когда Х означает атом серы, m = О, п = 2, то R — циклогексил, С<-С9алкил, фенил, R< — водород, или их натриевых солей, о т л и " ч а ю щ и Й с я тем, что соеди30 нение общей формулы н а -(сн,у,со -сн;сн — с-о

И

35 ...: ЯЯ где К1,. Г, Z, m, X и и имеют укаэанные значения, подвергают гидролизу в среде зтанола или диоксана в

40 присутствии воды и соляной или серной кислоты прй нагревании с послед лощим выцелением целевого продукта в свободном вйде или в виде натриевой соли.

18

1496634 1»,О со л а л л с

1 1 1 1 I 1 I I 1 1 I 1 ! 1 1 с ) О О О в л 0 О

О чо с

;1 л л л л л

ОО ГЛ Г Г

О О о л л а О О сО Ф »»

И в л а л c r

ОМ СЧСЧRСЧСЧOСЧО

KСЧGО<«ЧООЛ -ФО л л л л л л л в л л а оОсОоОоО О ОCОоО

С»» 0 И О СЧ «О О C×

ОИCO«ham OmСЧ л ° л л л л в л в

-- - - - - -- Л » (С 01 л и л а 2

«» О

C»I с» 1 л л л л

С» ) И 1

О св» 1 л л л

ИЕ С

Г.С\ Ch»»«ч w л ь л л в л ил«л л йс Г

СЧ О л л

СЧ СЧ

».О О

Ch О

С"1 С» л л

Ф И О».О

/ Г Г

Л СЧ» — Г Г.Г1»» ٠— ОСО О-О ИО Chа л л л л л в в л л иалл — — vvco

Лааа о о О О Л

»о оо

О »о л л

СО 01 а а т С»»

Ch С"1 л л ц О и а

ОО С»»

»О л л л Оc л л л сс и и и л ° !

О О О

«Ч М М

2» Z» A

Ю»С»»О

% Ъ

Х Х Х

О, 1с»

»Ч

0 0 0 О

»О

О) О ь

»о

Ch Co .»» О

1 1 оо л

» О

С! Л

СО

1 1

СЧ;1 б СО

СЧ

О

О

СЧ

«О

«О

I л оо

Ch

° 0

1 1-»

» — —— л л оо оо

СЧ л

Ch ю л

»О СЧ СЧ л л л о а О л л

01 л л

Ch л

СЧ

С»1 0

СЧ

«О л со л

Е

Р»

О

& 1

О а а

Ц

Х О

Э Х

0 cd

Ы

Э Q)

С»,в»

Х Х

О cd

Э Х

Э

С»

Г

О

Х

cd

Х Г

cd О и

М <

Э с СГ1

С «Л О К О О О «Л Са С С

»» Ъ Ф»» х

Х х СФ

Х Х Х Х Х О Х Х Х О О

O lc»»c»

Х Х O t х х 1 1 х

О O O С» О г!

СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ

О О О О О О Ь О С - О

СЧ С - Г О C «O О O

» СЧ

Х а а э

1 Х Е

1 Х I

cd 1

Х

I Х

° О 1

Х I

Э

I и 1

Х 1

О .а 1

СР

0

Я»

О

cd !

Х В

»О 1

Г Х

I и а Х Ж

0 а Х

Р Х И I

&» Э Э и р, m

0 и И

» —- О

СЧ ч л в 5

О) «h в л

С» \ С» \ с0

Э

Е оса

Х Х О (б cd

Э Э

Е!И М.

С4

«О

С!

»

Х

«h

О е4

Х

С4

И

О 4 к

«о

»

Х

Г»

«/)

»Г

О м

»о

Х

Ф

« 1

Ш «Л

»л Фл

О О м

В З

Ф Р л»

СО

О О

Э 1.»

Е Э а х х

О Ф Э и

E Э с оъ с»

«Л

Сс»

О к о

Х

О

«о

\ 4

Х (4

20

1 tfi ! !

М с»! л л . О О

1 I

1 1 в О ,со

1ю а !

1 м са

o r» л л л О ое

iО t

a a л r

1 О л л л л

I г» с 1 Ch О сс

В В

Ю О

Мf О

Л В

1 Л

С> оО л л л л О О со л

Ф со л л аа сч е м м

В Л О О

/ о л л аа «

О\ ч»

Я, ) л л а л

Г»

Ю Ю сч л л,л л сс1 сЧ а О л л

«1 »!

CO О1 м м л л

Г» О л л

В сс1 сч о с 1 л л

Ф Ф

Ю сО

1-

В В

«Ф

О1 С:

wc л л и ю О ЧР сО 00

Ch O л л

О О

4У Я:1

О1 СЬ сч о л л оо

Ю Ю О 1--

Ch сЧ л л л са сс и . б О

М С1 л л

Ю О аа м ссъ

01 м

В Л О сО

О О со Ch л л

Ch O

Ю ссъ

Ф 1 сч л л сч cv «

Х! jo о

СС3 !М С,! а а

I о а о в

В м м й, Ю о к

3.

Ф

v ь о с4

Х

IO ж

1 о

С>

О

Оъ

СО ю

t4

1 3 с4 о

С)

1 о

Ф сч

I м с«4

Ц !

" .о

° О

1 1- а— о

В«а — — -1 о

Р Ъ

О

С2

СР О

А I с с

Q) О!

I &

Х U аХХХ

l7I М Р

If) с

I о а и

1 б сО Х

I Р»

I ж

III а

Э

2 о а

М

1 Рф о ф

2 а е о

Ol !3 й

1 0 аЯ о о н

I Ф

Е !

4 а о о

I 3 о о

1: о х о сс! а ь о

1 IC сф а о

Х Ы

Л Гч

IA х м о ж

v о

1 х а

1 а Э

И X

О

IIV.— I

° 1

1о I

Тв о

1 Х

1 а щ! t(I Х

<, 1 Х!

» о,l- Cf ц!! Х о! а а,! Р

I

l о

1

tn о с!

Ф

Ж о с4 о

M о н к ж о

1496634

О) с о

В

С1

t4

Ж о (h к

Ф

С4 и о сО о с1

Р1 о ф4 ж

С4 о

22 ф «

О и) О 1 л л

«О О

gh с« ) сч л л О Ю

«

«О л л

31 сс

Ф СО см л л л л л

О ж

w л ю сч л л

ОЮ О Ю сЧ О а О л л л л о а

«О Г\ ) О л л

СО С0

Ю Л

I М

I Я

I д

1 00

О

I !Е

О

E I

1 I о е

I о М

° 1«

Cd г

° а ж

1 Е- - Ж.

1- — — — - и сч

I с 1 л с ) л Ю с ) х

О«С 4

«О с 1 Е

О («o

Ю л

О«) «О л с ъ с 1

g О аж х

О О,g

Е- )) Ь( одm с6 Ф

1 Р«

l

I! . !

1 М

1 М

1 1 ж а

1 О«0)

1 И Е Л . О с«) с«4

1

1 î

I л

1, О

1 Ж

I QJ

I (:Е

1 >Ж

I

1

1 х

I

1

I (I 1

1 1 о (I

I I

1496634

cd

Ы ф4

M х«

С3 с()

3д сп

«У

Ю с4 к с х о г 1 сч сч

«6 л л

«О «О

) ! (1 ла 1 л л I л л

ФГ

sv х м I

CV

cv 1 л

) !

Ц (О ):

Х О

cd Ж I

Е d) I с)) Е I а (Ю

24

/ о

° — СМ м л л 0 ч (О

Р4 С 4 л л

1 Л! р.о

1 л ,- о х 1 4 а 41 л л

1О О

1О ill л л О О

OQ (Ч со о л л (Г\ О

/ О ч» О л л

О Ш (М 1 м сч л л О О

° м

Л1 л л О О (4 (4

on л л 1 м сч м м м л л

Ch OD о О л л О О

О (4 оо л л О О

0О О

СО 00 л л

О 1 1Л (4 С4 л л а а сэ л

О1 О1 л л л л ю (г

oo o ма л л

Ю "О

Л 1

Ю л л оо

Ю О

1О М

О Л л л

О О1

Щ Щ ;) ч лл л

Ф О О

О\

М (С л л а а О О х o

1

I м л

Ю

С 1

I (Г (1

Ы Р, 5(1О

01 Х а

ХХ1: о л

00 сО о л

О

Я1 о л

Ill

Щ л

О (о

I х ж

О (0

I V

1

I х и х о х о

I Р .

I х х

o o

Е () v u u

o o

1 1

1 ж а а 14

1 И Х й1 — — I

cd

Х х о х

О1

1 о

Ж 1

1 я I о

° е

1 о

1 fR

kf о р,а

1 РЛ вЂ” — — — ——

Ж I а 1 м о (4 cd

uggm о (4 а

lO о

m о (4 к о

d г х (4 о

1496634 (4 (A о (4 к

N и

Ф о

Х (л

1 4

%» х (4 и

M (h о (4

Р с0 х

Л4

С4 о (Л

М о иГ (4 и! м

Ю м

V» о

Ж

25

1496634

Та блица 4 I н- -сн,сн,с- Нв, Rl (\

Т.пл., С

Выход, Х

Растворитель перекристаллиэации

S 101-102 Метанол — эфир

0 101-102 Метанол

СН

СНЗ

70,0

71,3

50,2

102-103

112-113

92,2

МаслянисСН О тый продукт

92ьО

80,1

47,6

94-95 сн, о

Н О

70-71

С ьНт

Эфир — гексан

73,2

62=63

61-62

Метанол

70,6

63-64

62-63

С Н5. -с,н, Н

91,6

Этанол

Эфир - гексан

77,6

СН О Маслянист тый продукт 70,5

Сн> 0 121-122 Метанол — дихлорметан 69,1

107-108 Метанол — вода

74,7 сн, о

СН

85,4

79-80

Этанол

Снэ 0

124-125 Этанол — хлороформ 91,5

58,0

89-90

Эфир — гексан

ССНН

Qi» (- сн

< н ЯнСНБО CH)0 с1

C H 0

Снэ 0 с,н, о

71-72

113-114

89-90

Этилацетат — гексан 75, 7

67,8

Этилацетат — гексан 82,1

27

1496634

Т а б л и ц а 5

N ÑH СН,О у, СН,-CH-C=O

R

3 %

NH о

Т.ILTI- i С

28,4

46,6

f85-186

202-204

0 н н сн снэ

44,9

182-183

211-213

239-240

180-181

175-176

Метанол

То же

56,0 сн

СНэ

51,6

Этанол

О.

38,3 Метанол

182-184

203-205

0 н

46,9.

42,5

168-169

172-173

23,7 с,н, о

Этанол

О сн

53,5

Этанол — хлороформ

33 8 с,н, 38,8

Этанол — вода

41,0 снэ

О

СН!

СНЗО . © 3

45,0 сн

197-198 Этанол - — хлороформ 32,6 сн СНЗ .

C3Hò (й)(н сн

i-Сэнт

QiCH O 1

Снэ (й 190-191

213-214

208-209

171-172

222-224

194-19

Растворитель пере- Выход, Ж кристаллизации

Метанол

Метанол — дихлорметан

Метанол — дихлорметан 42,3

Метанол — дихлорметан 38 4

Метанол

Метанол - дихлорметан,Метанол — дихлорметан (Этанол

1496634

30

Та блица 6

Pi ф

Т. пл., С

2 Н СН2- сн3

80,3

Маслянистый продукт

Снэ То же

80,8

153-154

94,7 сн

Этилацетат

104-105 снз

87,5

Метанол

112-113 сн

СН 111-112

90,0

То же

Растворитель перекристаллизации

Т.пл., С

Выход, Х

P) 41,7

180-182

Метанол сн

37,3

136-138

179-180

Этилацетат снэ

36,1

Этанол сн

Ct з (-.

Растворитель пере- Выход, Ж кристаллизации

Этилацетат — гексан 92,4

Таблица 7

ы(сн,1„-о-с -сн;сн-c=o

1 1

R 8

1 О 8

$ жн

32

1496634

Таблица 8.

Соединение

Действие, снижающее содержание глюкозы в крови, (7), при введении соединения, %

Действие, снижающее содержание ТГ, 7, при введении соединения, Ж по примеру

67 м4

59

48 чч""

42" »

37"" "

52""

58 " "

55мммк

52"" "

56"

58

55" """""

55"""

46""" »

50 мФ4

51 ""

51""

66"к" »

51 "

52""»

42

63" "

68"""

56» ""

65""""

37"

81 файф

79 """

72

69 """

72"" »

55»"""

54% 4ч

51""

39

41""

62++++""

55 "»

63" ""

54

49

50"

49+ """

52"»

52

22

23»"

41""

41 " "

52""""

61ì4Ô%

54"""

57»

26% ч

17

44""

54 "

33

14

71%м%

68 ". " гб

67

75 ""

67

29"

63 "

41

53""""

43 """"

31""" "

52" «"»

5246 + jf%

43+""

52" "

54""""

49""""

21

52"

58 "

51»

10

" 5- (4-(1-Метилциклогексилметокси)) бензил-2,4-тиазолидиндион.

P 0,02.

" P 0,01.

P 0,001.

2

4

6

8

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

30.

31

32

33

Циклитозон (контроль) 0,001 0 005 0 001 0 005

33

1496634

Соединение по примеру

Острая токсичность (ЬЭ o) мг/кг

Составитель Г.Гуляева

Техред Л.Олийнык Корректор Т.Малец

Редактор О.Юрковецкая

Заказ 4291/59

Подписное

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". r.Óæãoðoä, .ул. Гагарина, 101

22

26

27

Г

)1000

)1000

>1000

)1000

>1 000

Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5-хлор-4(2-имидазолин- -2-иламино)-2,1,3-бензотиадиазола, который является миотонилитическим средством центрального действия

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,5-бензотиазепина формулы Н (CH2)m-R3(i) WlJ-CH-COORi тл, CH2-COOR2 где R и R независимо друг от друга- Н или низший алкил, m 2-6, P-j 4-тетрагидропиранил, 4-тетрагидротиапиранил, 4-пиперидил, незамёщенньй или замещенный по атому азота ациль ной или бензильной группой, или их солей с галогенводородной кислотой, которые могут использоваться в медицине

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению доксепиновой или пиридоксиновой, или 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазольной, или пирбутерольной, или изопротеренольной, или тримазозиновой соли пироксикама (I), которые обладают противовоспалительными свойствами и могут применяться в медицине

Изобретение относится к медицине, а именно хирургии, и может быть использовано для предупреждения стрессовых язв и эрозий слизистой оболочки органов пищеварительной системы

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению амидов 1,2,3,4,6,7,12, -октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин-1- -ил-алканкарбоновых кислот фор-лы С2Н5 где R., - С -С4-алкил; RI

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено-(2,3- -d)-ш«lидaзoлa формулы I (On)X N-C C-S-CR, CR, где X-ClReCh-C CHR,-CHR a R,-H

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 2-(1-н-гексил-3-гуанидино)-4-(3-метил-, или амино-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тиазолов Cl), (II), которые могут использоваться в медицине
Наверх