Способ получения производных 1,2,5,6 - тетрагидропиридин-3- карбоксальдегидоксима или их гидрохлоридов
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима формулы 1 NOR<SP POS="POST">2</SP>=CH-C=CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(R<SP POS="POST">1</SP>)-CH<SB POS="POST">2</SB> где R<SP POS="POST">1</SP> - H или метил, R<SP POS="POST">2</SP> - линейный или разветвленный насыщенный C<SB POS="POST">1-3</SB> = алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный C<SB POS="POST">2-4</SB>-алкил, ацетил или диметиламиноэтил, или их гидрохлоридов, обладающих холиномиметической активностью. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений указанного класса. Получение целевых продуктов ведут из гидрохлорида формулы CHO-C=CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(R<SP POS="POST">1</SP>- CH<SB POS="POST">2</SB>), где R - указано выше, и гидрохлорида формулы NH<SB POS="POST">2</SB>OR<SP POS="POST">2</SP>A, где R<SB POS="POST">A</SB> - H, линейный или разветвленный насыщенный C<SB POS="POST">1-3</SB>-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкил. Полученное соединение формулы 1а NOR<SP POS="POST">2</SP>A=CH-CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(R<SP POS="POST">1</SP>)-CH<SB POS="POST">2</SB>, где R<SP POS="POST">1</SP> и R<SB POS="POST">A</SB> - указаны выше, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида, и в случае, когда R<SB POS="POST">A</SB> - H, соединение формулы 1а подвергают взаимодействию с соединением R<SB POS="POST">B</SB>HAL, где R<SP POS="POST">B</SP> - ацетил или диметиламиноэтил, HAL - галоген. Полученное соединение формулы NOR<SB POS="POST">B</SB> =CH-C=CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(R<SP POS="POST">1</SP>)-CH<SB POS="POST">2</SB> где R<SP POS="POST">1</SP> и R<SB POS="POST">B</SB> - указаны выше, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. 5 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ Х
РЕСПУБЛИН (19) (й) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ пине, ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГННТ СССР! (21) 4202171/23-04 (22) 26.02,87 (31) 19565 А/86 (32) 27,02.86 (33) IT (46) 30.07,89, Бюл. !(28 (71) Руссель-Юкггаф (FR) (72) Джулио Галлиани, Фернанде Бардэаги, Алина Бутти, Карла Бонетти и Эмилио Тоя (1Т) (53) 547,822.1,07(088.8) (56) Kappep ll, Курс органической химии. !1. : Госхимиздат, 1960, с. 204. (54) CIIOCOb IIOJIY×I .HÈß !1РОИЭВОДНИХ
1, 2, 5, 6-ТЕТРАГИДРО11ИР1ЦИН-3-kAPHOKСАЛЬЦЕГИДОКСИ!<(А И;IИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получениюпроиэнодггых 1,2,5,6-тетрагидроииридин-3-карбоксальдегидроксима ф-лы I NOR =< Н-С=СН-CH7-СН 7Ф
-N(k )-СН 7 где R Í или метил, R линейный или разветвленный насыщенный С 1 -алкил, линейный или раэветв 1- 3 ленный ненасыщенный С 7 -алкил, ацеИзобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, а именно производных 1,2, э,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима или их гидро (лоридон, <1блалающ<их холиномиметической активностью. Указанное BoHcTBo предиолаг ает возможность применения этих « ..ци|«<гий в меди(5!)4 С 07 D 211/70, А 61 К 31/44 тил или диметиламиноэтил, или их Гидрохлоридов, обладающих холиномиметической -активностью, Цель изобретения — выявление ноных более активных соединений укаэанного класса. По гучение целевых продуктов ведут из гидрохлорида ф-лы
CHO-C=CH-CH 1-СН -N(k"-СН7), гДе R— указано выще, и гидрохлорида ф-лы
2.
NH ()k а, где К <, — Н, линейный или разветвленный насыщенныи, 1-алкил, линейный или разветвленный ненасьпценный С -алкил. Ilолученное соединение ф-лы IA NOR„=CH l
-СН-CH — СН -N(k ) — H7, где R u R г— указаны ныие, выделяют н свободном виде или н виде гидрохлорида, и в случае, когда К -Н, соединение ф-лы
7.
IA подвергают взаимодействию с сое7 дине ием k(IHa19 где R 6 — ацетил ли диметиламиноэтил, Hal — галоген. Полученное соединение A-лы NOR =СН7
C=CH-СН7-СН7-N(R )-СН7 где R u R — указаны выше, выделяют в свободном виде или н ниде гидрохлорида. 3 табл.
Цель изобретения — получение новых производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбокса:гьдегидоксима, проявляющ<их улучшенную холиномиметическую активность н данном ряду .соединений.
Пример 1. 1 идрохлорид 1-метил-l,2,5,6-тетрагилропиридин-3-карбоксальдегид — О-мет<ц«<к<.има.
20 к ри«т ))11)и чую) v a ra))oJ)< « tt<> — < 5 лучают 4, Я 1 )t< лен<>го продукта.
Т.пл. 208 С (р;)зл.), Вычи<:)ел<>, %: (: 47, 59; H 7,42;
N 15,86.
C H ) N () HC1: 1 76,654.
Найде.о, %: С 47,42; Н 7,38;
N l5,63.
II p и и е р 4, )1J(p<>xJ)0ptt!t 0 из<> пропил-И-мети«-1,?,5,6-тетрагицр<иирицин-3 — к арбо к <;11)ь;)е l идок сим».
5 <>
1, 24 1 ицр< х )орид;1 1-метил — 1, . .
5,6 — т< тр;11)tt«><>п))ридин-3 — к )рб >к альцегиц:1 (>;1< т)«>р«ют )) 10 < м,« Ill, э прпб<1)эля>>1 lt, " I > и)ц>и <э)<>ри 1 l
) !498387
1,42 г гидрохлорица 1-метилгицрок си 1 1ми на п(>11(> 1 нлl >t) C<) держащ< му 2, 74 г гидрохлорида 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-кар5 б ко<1)ьцегида в 0 см воды и перси <>tttt«)t<>r 2 и при комнатной темпераTvpp Выпаривают растворитель, остаток д< б,)нляют в;)цетон, отфильтровы.,чют, продукт кристаллизуют из этан<>э)а ° Получают 1, 75 г кристаллизовано, 1 ного процукта, т. пл. 228 С (разл, ) .
Вычислено, %: С 50,39; Н 7 ° 93;
N !4 69, (IIН,,)N O, НС1: 190,681 !5
Найдено, /: С 50,57; Н 7,94;
N 14,56 °
Н р и м е р 2, Гидрохлорид-1-метил-!,2,5>6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-этилоксима °
2,42 г гидрохлорида 0-этилгидроксипамина прибавляют к раствору, содержащему 4 г гидрох))о!эида 1-метил1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида и 15 см воды. Смесь пере- ?5 мешин<)ют 1 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха и кристал— лизуют пр< дукт В .этанопе. Получают
3,! .г це))евого продукта, Т,пл.197 (:, (разл,), 30
Вычислено, %: С 52,80; Н 8,37;
N 13,68.
СзН(z N О, НС1: 204,708
Наидено, /.: С 52,61; Н 8,47;
13,47.
Пример 3. Гицрохлорид-1,2,5, 6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-мети.)ок< има, 5 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-к;<рбокс )Jtüä<:ãèäà раство-,!(; ряют R 30 <.м Воды, прибавляют
? 85 г гидрох.)орида О-метилгидрок<-иламина и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Упаривают досух 1, пропил гицроксил амина и 1)е р< вши В чют
1 ч при комнатной температуре, Выпаринаюг растворитель и остаток крисT;)1111è÷óþò H > T;t>toJIE Получают 1 г целевог<> про;)укта, Т. IIJ) 23 э С (рачл,), !!ычислен >, /: (: >4,91; Н 8,75;
l2,81.
С,<>H 1ВИгО НС1 218 735
Найдено, /: С 55„04; Н 8,84;
N 12,73.
II р и м е р 5, 1-Метил-l,2,5,6рагицропирицин-3-карбоксальдегид:)цетилоксим.
2 г I-метил-!,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксапьдегидоксима раство ряют в ?О см тетрагидрофурана. Прибавляют 1,44 г трпэтиламина и 1,12 г ацетилхлорица и перемешивают ч при комн,чтной температур< . Реакционную
< реду про 1<)нают водой, а з чтем водным раствор<>м бикарбоцач а натрия < тце.)яют органический слой, сушат его и удаляют растноритель. Остаток перегоняют под давлением н 0,05 мм рт,ст, и выделяют фракцию, т.кпп, которой находится межцу 170 и 175 С.
Получают 2, г Itå))åâ N !5 37. С Н «N>0> Н(1: 18?,227. Hайдено, /: С 59, 54; I 7, 72; N 15,49. Пример 6. 3(2-(1(,N-Диметиламиноэтоксиимино)метил31-метил-1,2, 5,6-тетрагидропиридин, К раствору этилата натрия (полу«енному исходя из 0,66 г натрия в 40 ем этанола ) прибавляют ? г 1-мети. -1,2,5,6-тетрагидропиридин-З--карбоксальдегидоксима и 2,06 г гидрохпорида хлорица бета-диметиламиноэтилч, Нагревают 2 ч при температуре кипения, охлажд.)ют и удаляют растворитель, Остаток добавляют в 2 и. раст Вор едкого патра и экстрагируют этипоным эфиром уксусной кислоты. Отцеияют органический слой, сушат и от)< няют раств. ритель, Остаток перего— ияюг под давлением 0,02 мм рт.ст, и Вь)целяют фракцию, т. кип, которой 10(!— 105 С. По )у«;1» т 2, 3 г целевого пр э0 1!ук Га. Вы«и<-. пело, %: С 62, 52; Н 10, 01; N !9,88, С „ H »I! О, НС1: 211,312. Най,цело, /: С 62,21; Н 9,84; N !9,84 1/б<>8 38/ 11 р и и е р 7, Г«!(p<>«: ll»; ll;l — 1-!(р<>— пич-1,2,5,6-тетрагидроиирип«и — 3-н.арбоксальдегид-О-метилок<.има. ),74 г триэтиламии» ll I,(l > 1-бромпропаи; ирибав.<яют к ра .TBop> содержащему 1,5 г гидрохлорид.< 1,2, 5,6-тетрагидропиридин-3-кар(>ксальдегид-Π— метилоксима B 15 см пиметил3 формамида. Ргакционную сред; нагревают при 70 С в течение 2 ч, охлаждают, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор бикарбоната натрия и зкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, Органический слой отделяют, сушат и отг >няют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюанr: ;гцетон этиловый эфир уксусной кис тоть< 1 — 1). После удаления растворителя получают масло, которое обрабатывают газообразной соляной кислотой н этиловом эфире. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в этаноле и получают 0,9 г целевого продукта. Т.пл. 220 С (разл.), Вычислено, %: С 54,91; H 8,75; N I2,81. С «Н „!<1, О, НС 1 Найдено, %: С 55,04; Í 8,91; N 12,74. II р и м е р 8. Гидрохлорид-1-бутил-1,2,5,6-тетрагидр<>ииридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима, 1,26 г триэтиламина и 0,85 г 1-бромбутана прибавляют к смеси, состоящей из 1,1 г гидрохлорида 1,2,5, 6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегИд-0-метилоксима в 15 см диметилформамида. Перемешивают ? ч ири комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор карбоната калия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат его и выпаривают растворитель, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-этанол 7:3. После удаления растворителя остаток обрабатыван>т г«lç<><>áðàçíîf! соляной кислотой в этиловом эфире, фильтруют и перекристаллизовыг<ают гицрохлорид в смеси этанолзтигн>вый эд ир, Получают 0,85 г целевог Вычислено, %: (: 56,76 ti 9,09; N 12,04, 0 >q }! 2<>Nz Н Il,92. If;) и и е р 9. и;(!>охи< р <л I -аллил — 1, 2, 5,6-тез рагидропиридин-3-кар б< ксальдегид-О-метилокгима, 1,38 г триэти <амина и 0,825 г аллилбромида прибавляют к раствору, содержащему I 2 г. гидрохлорида, 1, 5, 6-т<зз рагип(>опиридии-3-карбоксальд< гид-О-метилоксима и 15 см- пиме3 тилформамида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток до15 банляют в водный раствор карбоната калия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой отделяют, сушат и отгоняют растворитель ° Остаток растворяют в этилоном Zp эфире, фильтруют и превращают в соль при помощи газообразной соляной кис- . лоты, Полученный гидрохлорид пере1 кристаллизовывают в этаноле и получают 1,2 г целевого продукта, Т.пл, 25 220 <: (разл,) Вычислено, %: С 55,42; Н 7,91; N 12,93. С«Н < ЗО N 12,74 ° Пример 10. Гидрохлорид-1-пенTH!I I,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима. 1,72 r триэтиламина и 1,28 r 35 1-бромпеггтана прибавляют к смеси, содержащей 1,5 г гидрохлорида 1,2,5,6тетрагидропиридин 3-карбоксальдегид-О-метилоксима в 20 см диметилформамида. Перемешиван>т 3 ч при комнатной 40 температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический. слой, сушат его и удаляют растворитель. Оста45 ток добавляют в эфир, превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты, фильтруют и перекристаллизовывают полученный гидрохлорид в смеси метанол-эфир. Получают 1,1 г цео 5п левого продукта, l, ил. 185 С (разл ° ), Вычислено, %: (. 58,40; Н 9,39; М 11, 35. С ., Н 11,0, НСI: 190,681. Найдено, %: С 58,. 7; Н 948; N I),I9. II р и м е р I l . < пр >хлорид I-и<тил-1,2, >,6-тетра 149< Ч 3)37 ) 23 г I идрох.1«ри.(а О-прои;1ргипгидрок< ил;эмина пр<1(<>н)<яю> к растн >ру, < одержащему 1, 84 I i itдр<>х;(орида I -метил-), 2, 5,6-тетpaã ицр пирипин-33 1„13>бокса)11дегида и 1 э сл< Иоды, Ileремешинают ч при комн,этной температуре, концентрируют д«сух;1 и остаток ристаллизуют н этано.1». П«лучак>т .,2 г целевого продукт;1. Т.пл. 157"(: )О (разл.), Вычислено, /: С 55,94; Н 7,04; N 13,05. ((о И<4 Nq()e НС1: 19Оэ68! . Найдено, /: (. 55,8); )! 6,95; 15 N 13,11. II р и м е р 12. Гидрох)1«рид 1-циклопропан-1,2,5,6-тетрагидр«пиридин-3-карбоксальдегид-О-м»тилоксима, 0,9 г хлорметилциклопропана при- 20 банляют к 2,8 г 1,2,5,6-тетрагидро— 3-карбоксальдегид †Π†ме>ксима и нагревают 3 ч при 80 (;,;1 3 1тем прио . банляют 0,45 г хлорм»тициклопропана с и ныдерживак>т 6 ч при 8О (;. 0xJI;I>1 1,4 г масла, которое перег)няют при 130 С под О,i мм рт,ст, Подкисляют газообразной солянои ки<ло гоп н б»эВОднОм э тllло нОм эфи)> е и I< pH c T aJIJiè )у ют в смеси этанол-этилоныи эфир. Т,пл, 233 С (разл,), Вычислено, ь . С 57,25; Н 8,30; N 12,14. С «H <() Nz() НС1: 230, 745. Найдено, /: С 57,03; Н 8,17; 40 N 11,96. Получение используемого н прил<ере 12 1,2,5,6-тетра> идр< пиридин-3карбоксальдегид-О-метилоксима. Стадия А. 1-альфа-Хлорэтоксикар 45 бонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3карбоксальдегид-О-метилоксим,, Раствор 13,2 r )-бензил-),2,5,6тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима в 120 смЭ безводного 1, 2-дихлорэтаиа охлаждают до О (;, прибанляют )1,7 г альфа-хлорэтилоного эфира хпоругольной кислоты и нагревают при тели>ературе кипения с обратным холодильником н течение 2 ч. Охлаждак>т и отфильтровывают нераст-. воримое веще<:тн«, <(>ильтрат упаринают досуха, остаток Добавляют н безв«дный эфир, l>aзб;lн <яют и фильтруют, Упаринают фильтр <т и получ;llol ) 9,8 г пр«)(укта, к«т >рый сразу употребляют Д.>1 ч < ..>1»ДУ1<>1>1< it l) < ;<кции . (. г,>ди>< 1, ), 2, 5, 6 — Тетрагидрог<ири111111 3 кар бо к <. I 1l д» гид О л<етиJI<>к с им, 19 г Il<) Iv I »IIHoi <> выше продукта р;1стн >ряк)т н 1()0 смЭ без(эодного ме— r;»Io.;i» и на) ревают при 50 С н течео, ние 1 ч. Выпаривают досух;1 растворитель, осг;<ток добавляют в безводный этилоныи э< >ир, п»ремешивают, фильтрун . и получают 8,4 г целевого продук1 Il р и м е р 3, идрохпорид 1,1— диметилэтоксикарбонилметил-1,2,5 6тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима, 4,5 г при(отонленного н примере !2 ),2,5,6-тетрагидропирицин-3-карбоксальдегид )-><етилоксима растворяют I. 30 см б»:<:, диого бензола, прибавляют 3,25 г гриэтиламина и медленно 6,3 г трибутилового эфира бромуксусной кислоты. Ilо истечении 30 мин реакции отфильтровывают образовавший< н хлорид триэтиламина, выпаривают о бензол, перегоняют при 130 С под 1 мм рт. <. г. и получают 6 г маслянистг ro продукта, Идроллорид получ! юг йри п«мощи г,<ç<>oáðàçíîé соляной кислоты н безвОГ(ном .>тилоном эфире и перекристаллизации в смеси этанолбезвод, о, пыи эфир. Т.пл. 182 1; (разл,). )3ычислено, 7: С 53,69; Н 7,97; N 9,63. С Н,)) О, НС1: 290,797 Найдено, /: С 53,87; Н 8,03; N 9,81, Il p H t4 e p )4. Гидрохлорид-1карбоксиметил-1,2,5,6-тет)3агидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима, 3 r гидрохлорида 1 †(),l-диметилэтоксикарбонилметил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-ме3 тилоксима растворяют в 39 см безводного толуола, прибавляют 2,27 r паратолуолсульфокислоты и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч ° Выпаривакгт досуха, остаток добавляют н 1,2-дихлорэтан, превращают в соль при помощи газообразной солйной кислоты и осаждают безводным этилэвым эфиром, <)>и:1ьтруют и перекристаллизовывают н этаиоле для получения 1,8 г цел»о ного продукта. Т,пл. 213 (: (разл,) ° Вычислено, / t (: 46,06; H 6 44; N )),94. 1498387 С у Н ) N Og, НС1: 234,692 Найдено, %: С 45,92; Н 6,27; N 11,9).: Пример 15. I èäрохлорид-1— (бут-2-енил)-),2,5,6-тетрагпд, оппридин-3-карбок альдегид-О-метилоксима. Действуют, как в пример - )3, н диметилформамиде с бромидом кротила, перемешивая I ч при комна гной темпе- Ip ратуре. Сухой остаток добавляют н воду в малом количестве и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, Полученный гидрохлорид плавится при 215 С (разл.). Вычислено, %: С 57,26; Н 7,86; N 12,14. С Н I N О,,НС1. "230,745 Найдено, %: С 57,02; 11 8,06; N 12,07. 20 Пример 16. Гидрохлорид-I— (проп-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима ° 3,2 r 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима с 25 ),4l г 2 бромпропана нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Подщелачизают 10%-ным водным р,.створам карбоната калия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем выпаривают досуха, Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью метанолхлороформ (2:8), Получают !,2 г масла, которое перегоняют при 110 С при 0,08 мм рт,ст, Подкисляют газообразной соляной кислотой в эфире, После перекристаллизации в изопропилоном спирте — этилоном эфире о гидрохлорид плавится при 210 Г (разл,). Вычислено, %: С 54,91; H 8,76; N )2,81. С, Н, 1) О, НС1: 218,728 Найдейо, %: С 54,68; Н 8,72; N 12,71. Пример 17, Гидрохлорид-)— (проп-2-инил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима, 50 Действуют, как н примере 15, употребляя бромид пропинила и получают Д целевой гидрохлорид, Т,пл. 229 С (разл,), Вычислено, Х: С 55,94; Н 7,04; N 13,05. 01,0 H !ФНгО HC1: 214,696 Найдено, %: С 56,02; H 7,07; 12,88, П р и е р 18. Гидрохлорид-1-цик лопентил-),2,5,6-течрагидрспир ".дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима. Действуют, как в примере 16, употребляя бромид циклопентила, нагревают при 60 С н течение 8 ч и получают целевой продукт. Т.пл. 2)3 С. Вычислено, %: С 58,89; Н 8,65; N )1,45. С 11 Н 201 )г ° НС1: 244, 766 Найдено, %: С 58,62; Н 8,49; N 11,38. Пример 19. 1 идрохлорид 1,2, 5,6-тетрагидроииридин-3-карбоксальдегид-О-пропаргилоксима. Дейс;вуют, как в примере 11, исксдя из 1,47 г гидрохлорида 1,2,5,6тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида и 1,07 г гидрохлорида-О-пропаргилгидроксиламина. Получают 1,2 r целевого продукта, Т.пл. 202 С. Вычислено,%: С 53,87; Н 6,5; N )4,12. С Н,. N О, НС1: 200,676 Найдено, %: С 53,64; Н 6,53; )) 13,96. )l p и м е р 20. Гидрохлорид-1-метил-l,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-аллилоксима. К раствору 0,5 r натрия в 20 см безводного этанола прибавляют 2,7 г N-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3альдоксима, затем медленно 1,67 см 3 бромида аллила, Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, выливают в 60 см воды, экстрагируют хлористым метиленом и органический слой промывают соленой водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на 1 двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты — метанол 95-5, Получают I г масла, которое перегоняют при 125-130 С при 5 мм рт.ст, Это масло растворяют в безводном эфире, превращают в соль при помощи газообразной соляной кис-. лоты. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в смеси метанолэтиловый эфир, Т,пл. 168-169 С (разл,). Вычислено, %: С 55,42; Н 7,91; N )2,93. )о Н f6NzO> НС1: 216,712. Найдено, /: С 55,14; Н 7>82; N 12,/6. Пример 21. Гидрохлорид-)-метил- I, 2,5,6-zexpar t;gpnisvpvgvv-3-карбоксальдегид-О-бутен-2-илоксима, 1498387 Действуют, как в примере 20, исходя иэ 3,5 см бромида колотила и 3,8 г 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-альдоксима, нагревая 4 ч при т:мперау!ре кипения с обратным холодильником. !1олучают 1,78 r масла, которое перегоняют при 160-165 Спри 3 мм рт,ст, llолучают гидрохлорид, о : вторый плавится при 164-165 C (разл. ) . Вычислено, 7: С 57,26; H 8,30; N l2,14. С ттHт,вИ О НС1 230 739 Найдено, %: С 54,04; Н 8,28; Ч 11,99. Соединения> полученные по изобретению проявляют продолжительное дейстние хопиномиметической активности l5 ность при приеме через рот и действует кратковременно, 11олученные соединения после внеце- 35 ния через рот йокаэали центральную хогиномиметическую активность до 1500 раз выше, чем активность ареколина с более продолжительным дейс.гвием, Таким образом, соединения могут быть использованы в частности, при лечении болезни Алцхеймера или старческого слабоумия и расстройств па40 мяти. Обычная доза изменяется н эани<.имости от состояния больного и способа введения и составляет 1 †1 »r/день, например I 15 мг/день за один прием или в несколько приемов в случае,ði.— дукта примера 3, введенного через рот. ! lолученные соединения могут употребляться дпя приготовления фармацевтических составов, содержащих эти соединения н качестве действующего начала. Фармацевтические составы мо. ут быть твердыми ипи жидкими н ниде обычных фармапентических форм, наприпри введении через рот, 20 Известно, что расстройства памяти у пожилых людей главным образом связаны с недостатком центральной холинергической системы, в частности при старости и болезни Алцхеймера. 25 Доказано, что ареколин, иньектированный внутривенно, имеет положительный эффект на пациентов, проявляющих расстройства памяти. Ограничение употребления ареколина 30 при лечении связано с тем, что этот продукт проявляет очень слабую активмер таблетки, драже, желупы, гранупы, свечки, препараты для инъекции, эти составы приг()òонляются обычными способами, Действующее начало (начапа) могут ннодиться н эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, такие как гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, пара" ф т> звые производные, гликоли, различи. смачиватели, диспергаторы, эмупьгаторы и консерванты. Фармакологическое исследонанис. Острая токсичность, Опыт ведут на мышах самцах (CD, Charles Rivers) в сом 22-24 г натощак 16 ч дo опыта. Соединения ннодят через рот н дозах 1000, 500, ?50, 125, 62,3! и 16 мг/кг, О мечают смертнос-.ь в гечение 7 дней после использования, Результаты даны ниже, Острая токсичность производных l,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксапьдегидоксима: Соединение ЛД >,, мг/кг примера !т l 450 2 250 3 75 4 350 5 500 6 750 7 100 8 30 9 175 ! О 175 11 60 19 90 20 250 21 250 Ареколин 600 Опыт на выделенном илеуме морской свинки. Берут кусочки илеума морской свинки, умерщвленной обезглавливанием, Выделенный илеум вводят в 10 см 3 о раствора Тирода при 37 С и продувают смесью кислорода (95% ) и углекислого газа (5%1. Концентрации продуктов записывают при помощи датчика, связанного с полиграфом, Изучаемые соединения прибавляют при концентрациях l,10 и 1,10 М/л. Соединения, проявляющие контрактуру, исследуют по отношению к атропину и гексаметоиию дли установления типа активности му .каринового или никотипоногo. I 9H 187 40 CH- =N0R М I я 50 - -сно 1 Возможн()е np() ) nHon())I()iKn()(. д(йстни» соединений исследуэ)т )(о oxnn((enn) ) к ацетилхолину. Агонистическое дейстние выражают в pD,2 (отри(.а ".(нный .:)огарифм дозы, которая прои )водит 50% макси.(ального эффекта). Противоположное действие выражается в 1)Е о (доза, которая уменьшает на 50% максимальный зффскт, вызванный ацетилхолином). Результаты даны н табл.) (исследонание производных 1,2, 5,6-тетрагидропиридин-3-кирбоксальдегид оксима на выделенном илеуме), (Диарейная активность, Опыт ведут на мышах самцах (CD Charles Rivers) 1 весом 25-30 г натощак 6 ч до опыта, Соединение, растворенное в 5% метоцеле, вводят чере > рот при помощи пищЕводного зонда, Контрольные животные получают только эксципиент. После пользования животных ставят отдельно в клетки, дно которых покрыто промокательной бумагой и наблюдают в течение 30,60,120 и 180 мин. Листы промокательной бумаги меняют после каждого наблюдения. Консистенцию испражнений оценивают по способу Рандалл и 1)арут по следу!ошей шкале: 0: твердая консистенция; 1: слегка слабые испражнения с или без влажного венца; 2: слегка слабые испражнения с присутствием хорошо определенного влажного ко)(ьца; 3: слабые испражнения с присут(..тнием большого влажного кольца. Для каждого соединения отмечена доза, которая вызывает понос у 50% животных, по способу Миллер и Тайнер. Результаты даны ниже, Диарейная акTHBHocT ü производных тетрагидропиридинкабоксальдоксима: Соединение 1)Г () ) мг/кг примера ! 3 5 ) 8 1(1 11 1 Q 0,6 0,15 ) 10() >)00 >100 1,7 3,5 1 ) г .) 5,5 0,8 20 !00 21 100 Ареколин 35 1"ипотерыическая активность. Опыт ведут на мь(шах самцах весом 25-30 г натощак 6 ч до опыта. Температуру тела отмечают при пом()щи термопары, установленной н прямой кишке, около 1,5 см, и соединенной с электрическим самописцем температуры. Соединения нводят через рот или подкожно и температуру записывают в 15 момент 0 и 30 мин, 1 ч, 2 ч и 2,5 ч после пользования. Гинотермическая степень определяется в виде разницы между пользованными животными и контрольными,опре20 деляют дозу, нужную для понижения о на 1 С температуры тела. Результаты даны в табл, 2.(гипотер()(ическая активность производных тетрагидропиридинкарбоксальдегидоксима) 25 (Определяют продолжительность действия соединений при дозе, понижающей температуру на 1 — 1,5 С, Результаты даны в табл. 3 (изменения темпе30 ратуры тела животных при ьведении новых производных тетрагидропиридинкарбоксальдегидоксима), формул а и з о б р е т е н и я Способ получения производных 1,2,5,6-тетрагидропиридина-3-карбоксильдегидоксима общей формулы I где К1 — водород или метил; К вЂ” линейный или разветвленный насыщенный С 1-С э-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный Сq-С -алкил, ацетил или диметиламиноэтил, или их гидрохлоридон, о т л и ч а юш и и с я тем, что гидрохлорид соединения общеи формулы II 149(3!8/ где К имеет указанны» значения, подвергают взаимо((ейстиию с гидрохлоридом соединения общей формулы 1(( ((НгОК„, г гле К„- водород, линейный или разветвленный насыщенный 0„-(: алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный (:г-(:р-анкил, и полученное соединение общей форму10 СН =NOR д 1 я, пы IA сн =мок, 15 где К и К имеют указанные значения, выделяют в свободном виде или в ниде DF. О Ф мг/к! р 2 Соединение примера 1,8х)0 1,! i10 2,3 ° 1O Р 1,610 I Табаиц ° 2 через рот подхоимо Зффехтиеиае дозе (-l С), иг/хг Соедине ние примере 0,14 11 0,12 0,83 0,8S .0,86 0,63 0,49 30,0 40,0 2 4 5 б 8 l0 11 19 2) . Акролин 2 4 6 8 l0 ll 19 "I Ярехалин 6,28 (3 6,58 < 3 4,29 3,83 4,60 < 3 4,80 (3 6,32 6,58 - 4 3 (,48 0,46 13 О, l l 39 0,34 0,79 0,34 2 0,7 38,0 80,0 194 гидрохпорида и н случае когда К г— у < водород, соединение общей формулы ЕА подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV г RHa1, где К 8 — ацетил или диметиламиноэтил; Ha(— галоген, и полученное соединение формулы ЕВ где К и К имеют указанные значения, 1 г выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. (а б л и ц а 1 1498387 Тл блица 3 Изменение температуры, С, при о времени обработки, мин Соедине- (озл, ние при- мг/;г мерл Введение 30 60 О 120 180 Лреколин.), Значения, )тличлк)щиеся от контроля значительным образом (p(O,OI ). Составитель Н, Клпитанова Редактор О, Спесивых Техред М,Дидык Корректор И. Нуска Заказ 44б3/58 Тирлж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГЕНТ СССР 113015, Москва, Ж-35, Рлушская наб., д. 4/5 Производственно-издательскии комбинат "Патент", г.Ужгород, Уtl. f àãàðèíà, 101 0,15 0,15 0,5 0,5 О, 75) ) Оi) 3,5 Через рот Подкожно Через рот Подкожно Через рот Подкожно Через рот Подкожно +O,l +О +О +Î -О, l jO +O,l -О,! — I 5 Ф вЂ” 1,2 — l,5 -0,7 — 1,5 -0,8 ф 1Ф вЂ” l,5 -0,8 -0,8 -1,3 М вЂ” l,2 -0,7 — I,О" — 1,0 -0,1 -0>2 -0,2 -0,4 -0,2 -О,l -0,l -0,2 +0,2 +0 -0,1 +0 -О,l +0,2 +0,I -О,l +0,2
