Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5- метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6- метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению бензолсульфонатной соли 3- этил-5-метилового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлор-фенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, который является антиишемическим и антигипертоническим средством. Цель изобретения - выявление новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Получение целевого соединения ведут из 3-этил-5-метилового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты и раствора бензолсульфоновой кислоты, ее аммониевой соли в инертном растворителе, предпочтительно в этаноле, денатурированном метиловым спиртом. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

СО)ОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ВЫСОЮЗН Й

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

)) (г (Ц f II;i

Р (ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202353/23-04 (22) 03.04.87 (3)) 8608335 (32) 04.04.86 (33) СВ (46) 30.07.89. Вюл. )) 28 (?1) Пфайзер Лимитед (ГВ) (72) Эдвард Дэвисон и Джеймс Инграм

Веллс (GP) (53) 547.8?7.07(088.8) (56) Патент ЕР 0089167, кл, С 07 D 211/90, опублик ° 1983. (54) СНОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ВВНЗОЛСУЛЪФОНАТНОЙ СОЛИ 3-ЭТИП-5-МЕТИЛОВОГО

ЭФИРА 2-(2-АМИНОЭТОКСИ1)) .ТИЛ)-4(2-ХЛОРФЕНИЛ)-6-МЕТИЛ-1,4 -ДИГИДРОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частносИзобретение относится к получению нового производного 1,4-дигидропиридин-3,5-карбоновой кислоты, в частности к способу получения новой бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислотыамлодипина, являющегося антиишемическим и антигипертоническим средством, Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения нового соединения, обладающего рядом ценных фармакологических и физиологических свойств.

Изобретение иллюстрируется след лощими примерами.

„„SU„„1498388 A 3 (51) 4 С 07 D 211/90, А 6) К 31/455, Г 07 D 211/82//А 6) К 9/00 ти к получению бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира 2(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил) †-метил-),4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, который является антиишемическим и антигипертоническим средством. Цель изобретения — выявление новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Получение целевого соединения ведут из 3-этил-5-метрового эфира 2-(2- аминоэтоксиметил)-4(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты и раствора бензолсульфоновой кислоты, ее аммониевой соли в инертном растворителе, предпочтительно в этаноле, денатурированном метиловым спиртом. 1 з.п ° ф-лы, 2 табл.

Пример 1. Получение беэилатной соли (бензолсульфонатной соли) амлодипина (3-этил-5-метиловый эфир-2-(2-аминоэтоксиметил)-4(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5 дикарбоновой кислоты).

Амлодипин (основание) (65,6 r, 0,161 моль) перемешивают в промышленном метилированном спирте (этанол, депатурированный метанолом) (326,4 мл) и охлаждают до 5 С. Бензолсульфокислоту (?6,2 r, 0,168 моль) растворяют в промьппленном метилированном спирте (65,6 мл) при 5 С и добавляют к шламу основания. Получившийся щлам затем гранулируют, отфильтровывают и промывают двумя объемами промьпплг нн г

О (65,6 мл) и сушат в вакууме при 55 С в течение 24 ч. Выход 76,5 r (83,8%).

Т. пл. 201,0 С.

Вычислено, %: Г 55,07; Н 5,51;

N 4,94, Найдено, %: С 54,91; Н 5,46;

N 4,93.

Пример 2. Аммиачный бензолсульфонат (0,943 г) добавляют н нлам амлодипинового основания (2 г) в промыгпленном метилИрованном спирте (10 мл) и получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин„ Реакционную смесь охлаждают и гранулируют при 5 С в течение 1 ч. Амлодипинбензолсульфонат фильтруют, промывают промышленным метилиронанным спиртом (2 2 мл) и просушинают в вакууме. Выход 1,9 г (70% от теоретического) . Т . пл .

201,0 С.

Вычислено, %: С 55,07; Н 5,51;

N4,,95 °

Найдено, %: С 54,98; H 5,46;

N4,,90 °

Фармакологические и фиэикохимические испытания„

Определение растворимости. Растворимость в воде необходима для биоусвояемости. Предпочтительно получить растворимость выше 1 мг/мл при рН 1-7,5, Среди солей аддитивных кислот предпочтительными являются те, у которых рН близок к уровню рН крови (7,4), потому что они биосовместимы и их легко стабилизировать буфером до требуемого уровня рН без изменения их растворимости, В табл. 1 дана растворимость безилатной соли.

Как видно из табл. 1 безилат— ная соль амлодипина характеризуется хорошей растворимостью по сравнению с другими солями„

Определение стабильности, Стабильность в твердом состоянии важна для таблеток и капсул. Для определения химической стабильности каждую из солей смешивали с порошковым носителем и формовали н виде табле- ток или капсул. Носителем н таблетках есть микрокристаллическая целлю15 лоза н соотношении 50:50 с безводным днуосновным фосфатом кальция, носителем н капсулах — маннит в соотно5 шенин 54:1 с сухим кукурузным крахмалом. Затем таблетки и капсулы хранили н запаянных ампулах при 50 и о, 75 С до трех недель. Лекарство и разрушившиеся породы экстрагиронали смесью метанол — хлороформ в соотношении (50:50) и разделяли на колонке для тонкослойной хроматографии с си.ликагелевыми тарелками, используя

:ч растворяющих систем.

Соли оценивали согласно числу и количеству разрушившихся продуктов.

После сравнения результатов определяли следующий порядок расположения солей, причем безилат — наиболее

20 стабильная соль, а гидрохлорид — наи . менее стабильная соль:

Безилат Наиболее стабильная

Мезилат

Тозилат

Сукцинат

Галицилат

Малеат

Ацетат

Гидрохлорид Нестабильная

30 Определение гигроскопичности.

Для того, чтобы получить стабильньie формы, нужно иметь негигроскопичную соль. Гигроскопичность лекарства или его соли приводит к поглощению свободной влаги, которая обычно вызывает нестабильность, Только такие соли, как малеат, тозилат и безилат не поглощают влагу при относительной влажности 75% ь

40 при 37 С н течение 24 ч. Даже при относительной влажности 95% и 30 C в течение 3 дней и безилат и малеат остаются безводными. Поэтому можно считать, что безилатная соль негигроскопична и поэтому она образует стабильные формы, минимизируя возможность внутреннего химического разложения.

Определение адгезионных свойств.

Последней характеристикой приемлемой соли считают возможность ее переработки, т,е. способность подвергаться прессованию и также возможность приклеиваться и прилипать к установке по производству таблеток.

Для форм выпуска, содержащих большую дозу, хорошая прессуемость очень важна, так как следует избегать прилипания лекарства к штампам

1498388

Таким образом, безилат обладает более высокими противоадгезионными свойствами по сравнению с малеатом.

Трехмесячное оральное испытание амлодипинбезилата на токсичность на крысах. Амлодипинбезилат назначен для орального принудительного откорма крысам вида Спраг-Дьюли (ло 16 каждого пола на уровень) при ежидневных дозах 30, 10, 3 мг/кг, на срок 3 мес, после чего для 6 крыс каждой группы следовал одномесячный восстановительный период.

50 машины для производства таблеток.

Когда соединение прилипает на поверхности штампа, то это вызывает порчу поверхности таблеток, которые

5 становятся иг-.,;:игодными. Прилипание лекарства при., цит к увеличению усилия, затрачиваемого на извлечение таблетки из аппарата. Таким образом, подбор соли с хорошими противоадгезионными свойствами сводит эти проблемы к минимуму, Для того чтобы сравнить степень припипания различных солей амлодипина, выполнили следующие процедуры, 15 используя известные установки для производства таблеток: получили пятьдесят таблеток, содержащих дигищрат сульфата кальция, микрокристаллическую целлюлозу и амлодипиновый бези- 20 лат (47,5:47,5:5), материал, налипающий на штамп, затем экстрагировали, используя метанол, и количество определили спектрометрическими методами. Эту процедуру повторили для 25

100, 150, 700, 250 и 300 таблеток.

После каждой процедуры определяли количество налипающего материала на штампе для прессования таблеток после экстракции метанолом. Величины представили н виде графика и подсчитали среднюю величину на основе наклона полученной кривой.

Такую же процедуру затем повторили для каждой соли амлодипина. Измеренное количество амлодипина, налип35 шего на таблеточный процесс, показано в табл. 2 для каждой соли и относительно соли малеата.

Пи при каком уровне дозы не было смертельных исходов, связанных с лекарством. При наивысшей дозе 30 мг/кг наблюдалось слюнотечение и подавление роста, происходило увеличение мочевого объема, сопровождаемое повишенным выделением электролитов и уменьшением электролитов сыворотки при незначительном увеличении BUN.

Тонкая кишка незначительно расширена при отсутствии каких-либо морфологических повреждений. При гистопатологии обнаружено в основном умеренное разрастание гломерулярной эоны надпочечника, наблюдались нарушения в выделениях мочи электролитов при

10 мг/кг.

Спустя 3 мес, поступление лекарства прекращено и при последующем изучении крыс через месяц укаэанные изменения в опытной группе оказались сравнимыми с изменениями на контрольных животных, что показывает полную обратимость изменений, вызванных приемом лекарства.

Таким образом, безилатная соль амлодипина характеризуется хорошей растворимостью, устойчивостью, негигроскопичностью и хороп e÷ прессуемостью, что делает ее пригодной для приготовления фармацевтических форм выпуска амлодипина.

Формула из об рет ения

1. Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метипового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3 5-дикарбоновой кислоты, о т л и— ч а ю шийся тем, что 3-этил-5метиловый эфир 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с раствором бензолсульфоновой кислоты или ее аммониевой соли в инертном растворителе.

2. Способ по и„ 1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве инертного растворителя используют этанол, денатурированный метиловым спиртом.

1498388

Т а б л и ц а 1 рН при насьпце нии

Растворимость мг/мл (m=4 c) Соль

Бензолсульфонат-(беэилат)

Толуолсульфонат (тоэилат)

Метансульфонат (меэ ила т)

Сукцинат

Салицилат

Малеат

Ацетат

ГидрохлоРид

6,6

5,9

0,9

3,1

4,9

7,0

4,8

6,6

4,4

1,0

4,5

50

3,5

Та блица 2

Прилипаемость

Соль

pr Амлодипин, см та бле тк а

Относительно малеата

1,16

1,17

1,95

1,98

587.

59

98

100

Меэилат

Безилат

Тозилат

Малеат

Свободное основание

Сукцинат

Гидрохлорид

Салицилат

2,02

2,39

2,51

2,85

102

121

127

144

Составитель Н, Банникова

Техред H. 1идык Корректор М. Пожо

Редактор M. Недолуженко

Заказ 4463/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1130 15, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

11роизнодственно-нэдатень< кий комбинат "11атент", r. жгород, ул. Гагарина, 101

Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5- метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6- метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5- метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6- метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5- метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6- метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5- метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6- метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению 5-метилового-3β-(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3<SP POS="POST">1</SP>-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли, являющегося цереьальным и коронарным вазодилятором
Наверх