Способ получения производных фуробензоксазола

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению производных фуробензоксазола формулы 1 @ где R<SB POS="POST">1</SB>-H или галоген

R<SB POS="POST">2</SB>- галоген

R<SB POS="POST">3</SB>-H или C<SB POS="POST">1-3</SB> - алкил

X-S или CH=CH-группа, которые обладают гипотонической, урикозурной и мочегонной активностью. Цель изобретения - выявление новых соединений указанного класса, обладающих биологически активными свойствами с минимальным побочным эффектом. Получение целевых соединений ведут циклизацией 4,7-дигалоид-2,4-дигидро-5-(α-оксииминобензил) бензо(в)-фуран-2-карбоновой кислоты или 4,7-дигалоид-2,3-дигидро-5-(2-теноил)бензо(в)-фуран-2-карбоновой кислоты действием основания в среде инертного органического растворителя при температуре 0°С - температура кипения растворителя с обратным холодильником. Выделяют целевой продукт формулы 1, где R<SB POS="POST">3</SB>-H, или этерифицируют его и выделяют целевой продукт формулы 1, где R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1-3</SB>-алкил. LD<SB POS="POST">50</SB>=1,1 г/кг. 1 з.п. ф-лы. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕ НИХ

РЕСПУБЛИН (51)4 С 07 D 491/04, 498/04,409/04, 4 э/04

// А 61 К 31/34, 31/38, 3!/42 (C 07 D 409/04, 261:00, 333:00) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

Н ПАТЕНТУ!

{ 1) 4027514/23-04 (."2) 21.05.86 !, I ) 109729/85 (32) 22.05.85 (31) JP (46) 30.07,89. Бюл. К 28 (71) Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (JP)

172) Харухико Сато, Хироси Кога, Такаси, 1агэ и Ецури Онума (эР) (53) 547.722.07(088.8) (56) Общая органическая химия. М.:

Химия, 1980, т.9, с.456.

Патент CIIJA It 3758506, хл. 260-268, опублик. 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФУРОБЕНЗОКСАЗОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных фуробензоксазола ф-льг 00R3

Изобретение относится к способу получения нс вых производных фуробензоксазола, обладающих гипотонической, урик«зурной и мочегонной актиннос.тью.

Цель из«бретения — получение н»ных прои.эээодних фуробензоксаз«ла, «бладающих ценными биологически ак тнв— ными снойстнамн с миггимальныг. tt»6«it ным эффек с«г

П р и и е р 1 Смег ь иэ 5-бе .э<—

",.!-4, 7 — пгс,г! р-3,3-лигидр< беtt эа (Ь) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

„„SU„„1498391 A 3

7 где R, — Н или галоген; К вЂ” галоген

R з — Н или С -алкил; Х вЂ” S или

-СН=СН-группа, которые обладают гипотэнгэческой, урикозурной и мочегонной активностью. Цель изобретения — выявление новых соединений укаэанного класса, обладающих биологически ак" тивными свойствами с минимальным побочным эффектом. Получение целевых соединений ведут циклизацией 4,7-дигалоид-2,4-дигидро-5-(a(-оксииминобензил) бензо (1э)-фуран-2-ка! боновой кисло ты или 4, 7-дигалоид-2, 3-дигидро-5- (2-теноил) бензо (Ь)-фуран-2-карбоновой кислоты действием основания в среде инертного органического растворителя при температуре 0 С вЂ” температура кипения растворителя с обратным холодильником. Вьщеляют целевой продукт ф-лы I, где R > — Н, или этерифицируют его и вьщеляют целевой продукт ф-лы I, где R э -С -алкил, LD «=I>I Г/кг ° 1 3 ° пеф-лые

2 табл. 4ь фуран-2-карбоновой кислоты (2,5 r), оксиламингидрохлорида (5,2 г) и пиридина (50 мл) перемешивают в течео ние 18 ч при 90-100 С. После охлаждения смесь подкисляют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром. Последний отгоняют и остаточную воду удаляют азеотропной дистилляцией при помощи бензола, в результате чего получают

2,6 г 4,7-дихлор-2,4-дигидро-5-(e(-оксиимиггобензил) бензо (b) фуран-2-карб»новой кислоты. Это соединение

1498391

Пример 2. 4 г 4,7-дихлор-2,3- 20

l r 5-хлор-7,8-дигидро-3-(?-метилфенил)фуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол-7- 25 карбоновой кислоты, т,пл:192-195 С (рекристаллизованной из ацетонитрил-воды). Это соединение характериз уется масс- спектром, имеющим молек улярный пик при м/е 329,. 30

Пример 3, Используя в качестве исходного материала 1,6 4,7-дихлор-2,3-дигидро-5-(2-теноил)бензо b) фуран-2-карбоновой кислоты, повторяют операции, описанные в примере 1, 35 и получают 0,4 г 5-хлор-7,8-дигидро3-(2-тиенил)фуро (2,3-8) 1,2-бензизоксазол-7-карбоновой кислоты. Т.пл.24940

55 (2,6 г) растворяют в 20 MJI водного диметилформамида и н охлажденный льдом раствор при перемешивании небольшими порциями добавляют 0,9 г

607.-ного гидрида натрия., После продолжающегося н течение 7 ч перемешинания при комнатной температуре смесь оставляют отстаиваться н течение ночи, После добавления воды смесь подкисляют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром. Слой этилового эфира промынают водой и высушивают. После отгонки растворителя остаток рекристаллизуют ацетонитрил-бензолом и получают

О, 9 r 5 — хлор-7, 8-ди гидро-3-фенилфуро-(2,3-д) 1,2-бензилоксазол-7-,карбоновой кислоты. Т.пл. 221-224 С

Масс-спектр м/е 315. дигидро-5-(2-метилбензоил)бензо(Ь) фуран-2-карбоновой кислоты обрабатывают аналогично примеру 1 и получают

251 С (с разложением; рекристаллизоо

»: на из ацетонноды) . Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 321.

Пример 4. Смесь из 4, 7-дихлор-2,3-дигидро-5-(4-фторбензоил) бензо(Ь)фуран-2-карбоновой кислоты (12,4 r), оксиламингидрохлор . да (20,6 г ) и пиридина (120 мл) подвергают дефлегмации н течение 5,5 ч.После отгонки растворителя в смесь добавляют воду, 3атем эту смесь нодкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром. Жой этилового эфира промывают водой и высушивают, Путем отгонки растворителя получают

12,8 г 4,7-цихлор-2,3-дигидро-5-(4фтор-4-оксиимибензол)бензо(Ь)фуран2-карбоновой кислоты. Это соединение растворяют (1?,8 г ) в ) 50 мл бе- вод5

15 ного диметилформамида и в охлажденный льдом раствор по частям при перемешпванни добавляют 4, 8 r 607-ного гидрида натрия. После продолжающегося в тече.ние 6 ч перемешивания при комнатной температуре смесь оставляют отстаиваться на всю ночь. В эту смесь добавляют воду, затем подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром. Этот слой этилово ro эфира промывают водой и сушат„ После отгонки растворителя ре -таллизуют из смеси ацетон — вод» остаток и получают 4,4 г 5-хлор7, 8-дигидро-3- (4-фторфенил) фуро (2, 3g) 1, 2-бензизоксазол-7-карбововой кислоты, т.пл. 215-218 С. Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 333.

Вычислено,%: С 57 59; Н 2,72;

N 4,20.

С, Н Г11ХО

Найдено,7.: С 57,53; Н 2, 79;

N 4,04.

Пример 5, Смесь 4,7-дихлор2,3-дигидро-5-(3-фторбензоил)бензо(Ъ) фуран-2-карбоновой кислоты (12,2 г), оксиламингидрохлорида (24,4 г) и пиридина (120 мл) подвергают дефлегмации в течение 10 ч ° После отгонки растворителя н смесь добавляют воду, затем эry смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром. Слой этилового эфира промывают водой и сушат. Путем отгонки растворителя получают 13,5 г 4,7-дихлор2,3-дигидро-5-(3-фтор-g-оксииминобензил)бензо(Ь)фуран-2-карбоновой кислоты. Это соединение (13,5 г) растворяют в безводном диметилформамиде (140 мл) и в охлажденный льдом раствор небольшими порциями при перемешивании добавляют 4,4 r 60X-ного гидрида натрия. После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре в смесь добавляют воду, затем смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром, Этот слой этилового эфира промывают водой и сушат ° После отгонки растворителя остаток рекристаллиэуют из смеси ацетон — вода и получают 2,3 г

5-хлор-7,8-дигидро-3-(3-фторфенил)фуро(2,3-g)1,2-бензизоксазол-7-карбоновой кислоты. T.пл. ?09-210 С, Это соединение характеризуется масс-cr!E. ê—

5 l4 тром, имеющим молекулярный и, нный пик при м/е 333.

Вычислено,7.: С 57,59; Н 2,72;

N 4,20.

С ь Н9С1Г1!ОНайдено,У: С 57,48; Н 2,72;

N 4,00, Пример б. Смесь из 5- (4-хлорбенэоил-4,7-дихлор-2,3-дпгидробензо (Ь)фуран-2-карболовой кислоты (10,8г) оксиламингидрохлорида (20,7 r) и пиридина (100 мл) подвергают дефлегмации в течение 13 ч После отгонки растворителя в смесь добавляют воду, затем эту смесь подкисляют при помощи соляной кислоты и эксграгируют этиловым эфиром,, Слой этилового эфира промывают водой и сушат, Путем отгонки растворителя получают 11,0 r

5-(4-хлор- o(-оксииминобензоил)-4,7дихлор-2,3-дигидробензо(Ь)фурзн-2карбоновой кислоты, Это соединение (11 г) растворяют в безводном диметилформамиде (140 мл) и в охлажденный льдом раствор при перемешивании небольшими порциями добавляют 4,0 г

60Х-ного гидрида натрия . После постоянного перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре смесь оставляют отстаиваться в течение ночи, В данную смесь добавляют воду, затем ее подкисляют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром, Этот слой этилового эфира промывают водой и сушат. После отгонки растворителя остаток рекристаллизуют из ацетонводы и получают

6,5 r 5-хлор-3-(4-хлорфенил) — 7,8-дигидрофуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол7-карбоновой кислоты, т.пл.240-243 С (с разложением). Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекуляоный ионный пик при м/е 349, Вычислено,7: С 54,88; Н 2,59;

N 4,00.

С ь НзС1 ИОф

Найдено,%: С 55,05; Н 2,69;

N 3,82 °

Пример 7. Смесь 5-(3-хлорбензоил)-4,7-дихлор-2,3-дигндробензо(Ь)фуран-2-карбоновой кислоты (11,5 г), оксиламингидрохлорида (21,5 г) и пиридина (!!О мл) подвергают дефлегмации в течение 14 ч. После отгонки растворителя в смесь добавляют воду, а затем эту смесь подкисляют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром, Слой этилового эфира промывают водой и, vLI; !!утеM отгонки

98391 6 растворитепя получают 12 r 5-(3-хлор с! -ок сииминоб енз ил ) -4, 7-дихлор-2, 3-дигидробензо(Ь)фуран-2-карбоноьой кис5 лоты, Это соединение (12 г) растворяют в безводном диметилформамиде (150 мл) и в охлажденный льдом раствор при перемешивании небольшиии порциями добавляют 3, 9 r 60Х-ного гидрида натрия, После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре смесь оставляют для отстаивания в течение почи, После добавления воды смесь подкисляют НС1 и экстрагируl5 ют этиловым эфиром. Слой этилового эфира промывают водой и сушат. После отгонки растворителя остаток рекристаллизуют из смеси ацетон — вода и получают 5,6 r 5-хлор-3-(3 -хлорфе20 .нил) — 7,8-дигидрофуро(2,3-g) — 1,2-бензизоксазол-7-карбоновой кислоты, т.пл.168-169 С. Это соединение харак1 теризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 349.

25 Вычислено,Х: С 54,88; Н 2,59;

N 4,00.

С !ьHgC1 N04

Найдено,7.: С 54,73; Н 2,62;

N 3,91.

30 Il р и м е р 8. 4 г 5-х;-эр-7,8-дигидро-3-фенилфуро (2, 3-g) 1 2-бензизоксазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 3, смешивают с концентрированной серной кислотой (2 г) и безводным этанолом (50 мл), полученную в результате смесь подвергают дефлегмации в течение 1 ч. После отгонки этанола в остаток добавляют воду, а затем экстрагируют этиловыи

40 спиртом. Слои этилового эфира про вают водой и сушат. После отгонки растворителя остаток рекристаллиэуют из смеси этиловый эфир — гексан и получают 3,1 r этилового 5-хлор-7,845 дигидро-3-фенилфуро (2,3-g)1,2-бензизоксазол-7-карбоксилата, т.пл.123125 С. Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 343.

50 Вычислено,Е: С 62 89; Н 4,11;

N 4,07„

С !9Н !4 С1Х04

Найдено,/: С 62,92; Н 4,10;

N 4,11.

55 Пример 9. Добавляют 1 М спиртовый раствор гидроокиси калия (60мл к 4,7-дихлор-2,4-дигидро-5-(d-гидроксииминобензил)бепзо(Ь)фуран-2-карбоновой кислоте (5 г), смесь кипятят с

1498391 обратным холодильником на водяной бане в течение 3 ч,, После охлаждения к реакционной смеси добавляют

2NHC1 . выпавшие н осадок твердые в (ества собирают фильтрацией. Твердые вещества промывают водой, сушат и перекристаллиэовывают из смеси аце.>нитрил — бенэол и получают 1,5 r .-хлор-7 8-дигидро-3-фенилфуро(2,3-g) 10

1,2-бензиэоксаэол-7-карбононой кислоты. Т„пл. 221-224 С, масс-.спектр м/е 315.

Пример 10-18. Аналогично по-

; учают следующие соединения: 15

7,8-Дигидро-3-фенилфуро (2,3-g)

1,2-бенэиэоксазол-7 карбононую кислоту (2, 5 г), т. пл. 219-220 С, массспектр м/е 281.

5-Хлор- 7, 8-ди гидро-3-фенилфуро 20 (2,3-g) 1,2-бензизоксазол-7-карбоноо ную кислоту, т.пл.221-224 С, массспектр м/е 315.

5-Вром-7,8-дигидро-3-фенилфуро (2,3-g) 1,2-бенэиэоксазол-7-карбононую кислоту, т, пл,. 241,5-243 С (с разлож.5.

Вычислено,7: С 53,36; Н 2,80;

3,89.

110 4

Найдено,7.: С 53 66; Н 2 89;

N 3,73.

7,8-Дигидро-5-метил-З-фенилфуро (2, 3-g) 1,2-бензиэоксазол-7-карбононой кислоты (т.пл. 210-213 С). Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пнк при м/е 295.

5-Хлор-7,8-дигидро-3 (2-фторфенил)фуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол-740 о карбононой кислоты, т.пл. 199-200 С, Это соединение характеризуется массспектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 333.

Вычислено,/: С 57,59; Н 2,72;

N 4,20.

С Нзсн

Найдено, 7.: С 57, 50; Н 2, 77;

N 4,40.

5-Хлор-3- (2-хлорфенил)-7, 8-дигид50 рофуро(2,3-g) 1,2-бенэизоксаэол-7карбононой кислоты, т.пл,220-221,5 С.

Это соединение характеризуется массспектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 349. 55

Вычислено,7.: С 54,88; Н 2,59;

Х 4,00.

С Н ъС1 2Н

Найдено,7.: С 54,86; Н 2,66;

N 4,01.

5-Хлор-З-(2,6-дифторфенил)-7,8-дигидрофуро(2,3-g)1,2-бензизоксазол- 7карбоновой кислоты, т.пл, 239,5-241 (.

Это соединение характеризуется массспектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 351„

Вычислено,_#_: С 54,64; H 2,29;

N 3,98, С, Н,С11 NOq

Найдено,7.: С 54,77; Н 2,29;

98, 4-Хлор-7, 8-ди гидро-3- (2-фторфенил)фуро (2,3-g)-1,2- бенэиэоксаэол7-метанола, т.пл. 109,5-111 С. Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 319.

ВычислеHo,7: С 60 111 Н 3,47:

N 4,38.

С Ж Н и C1FNO

Найдено,7: С 59,96; Н 3,37;

N 4,31.

4-Хлор-7,8-дигидро-3-(2-фторфенил)фуро (2,3-g) 1,2-бензиэоксазол-7-карбоновой кислоты, т.пл. 191— о

1 93 С. Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при м/е 333.

Вычислено,X: С 57,59; Н 2,72;

N 4,20.

С IIH C1FNOg

Найдено, У.: С 57, 75; H 2,65;

Я 4,15, Производные формулы (L) имеют гипотоническую, урикоэурную (uricosoric) и мочегонную активность и, следовательно, они полезны для лечения гиперурикемии, отеков и гипертонии.

Известные мочегонные средства, имеющие урикоэурную активность,аналогично соединениям формулы (I) являются феноксиуксусными кислотами, типичным представителем которых служит тиениловая кислота.

Обычные мочегонные гипотонические агенты широко используются как ле- карства первой помощи при лечении гипертензии, но они могут вызвать с большой долей вероятности н качестве побочного эффекта гиперурикемию„ Более того, гипертенэия часто усложняется гиперурикемией и считается, что многие случаи гиперурикемии вызываются нарушениями в ньщелении моченой кислоты.

1498391

Тиенилоная кислота, пот енци;пп,ное мочегонное средство, имеющее урпкс— зурную активность, но продажа или разработка этого соединения в большинстве стран приостановл .на из-за высокой нерон ности появления побочного эффекта, такого как нарушение работы печени.

Соединения формулы (I) имеют как урикозурную, так и мочегонную активность и оказывают минимальные побочные эффекты на печень.

Мочегонную и урпкозурную активности соединения формулы (I) подтвердили при помощи следующих испытаний.

Методика эксперимента.

Семинедельные крысы Wistar-Imanichi, которые голодали н течение

24 ч, были разделены на две группы из четырех или пяти особей, так что животные каждой группы должны были выделять почти одинаковое количество мочи. После вынужденного мочеиспускания крысам перорально ввели испытуемые соединения, которые были суспендированы в физиологическом растворе хлористого натрия, содержащем 37 аравийской камеди, в дозированном объеме 25 мл на 1 кг живого веса.Предлагаемые соединения обычно вводились в количестве 10 мг/кг. Контрольным крысам давали только физиологический раствор хлористого натрия, содержащего 37 аравийской камеди. Животные размещались в индивидуальных металлических клетках и моча, выделенная каждым животным, собиралась в течение 6-?4 ч после введения испытуемых соединений или физиологического раствора хлористого натрия после полного голодания, Объем мочи непосредственно считывался по измерительному цилиндру после принудительного мочеиспускания в него и вычислялось количество мочи на xr веса животного.

Количество моченой кислоты, выделенной в моче, определялось при помощи способа уриказа-катализа. Данные испытаний представлены в табл.l.

При сравнении активности экстрекции мочевой кислоты соединений формулы (I) с тиениловой кислотой отмечалось, что первое соединение проявляло активность в дозе, меньшей дозы другого соединения (IV).

Данные испытаний приведены в табл.2 (экстракция мочевой кислоты), Результаты эксперимента

Как следует из табл.1, соединения формулы (I) проявляют значительные уровни мочегонной и урикозурной активностей, которые, как было установлено, являются пролонгированными и зависящими от дозы. Номера соединений, приведенные в данной табл.), связаны примерами, которые описаны выше.

Соединения формулы (?) относятся к категории малотоксичных. Например

LD > 5-хлор-7,8-дигидро-3-фенилфуро (2,3-g) 1,2-бензизоксаэол-7-карбоновой кислоты (мышь, оральное применение) имеет токсичность 1, 1 r/êã. Под20 тверждено, что все другие соединения формулы (I) обладают такой же низкой токсичностью.

Формула и з о б р е т е н и я

1. Способ получения производных

25 фуробензоксазола общей формулы (I) 1 RX

СООБЩА где R — водород или галоген;

R — галоген;

R з — водород или С <-С -алкил;

Х вЂ” сера или -СН=СН-группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)

35 в1Щ-с—

Х !

0Н

COOM

40 где R> и R z имеют указанные значения; гало ге н, 45 подвергают циклизации действием основания в среде инертного органического растворителя при температуре 0 С о температура кипения растворителя с обратным холодильником - и выделяют

SO целевой продукт обшей формулы (?), где R — водород,или этерифицируют его и выделяют целевой продукт общей формулы (I), где R з — С;С -алкил.

2. Способ по п.l, o т л и ч а ю55 шийся тем, что в качестве основания используют гидрид щелочного ме талла.

1498391

Ю (О

М 00 00 С4 в л л л в

O — O00O-оoXOCO

О сч О О О (1 О О сч

I 1

1 М

I 1

I Г! 1 О м л л л оо

«.I +I с! о (71 м в л

oм м

00 Л в л о о

+! +!

М О О л л м

o— o о—

N Л

С0 л

o—

+! +!

СЧ О 1

00 е е л л

Ю

+! + О О О в

Ch х

1 1

1 сЧ I 4 о сч

«4 +!

--0 00

О1 СО

1 1 — о

С 4 в (l

С 4 М) л (ч в л м

О

М

Х и

СО

o— о ("1 и

00 О О а. л л л оо oaiосчо-с(о(ч

ОМOOMОOС4

С«1 л о - о о

>х о ф

Э

У о

1 1 л,о

00 01 л

СЧ л оо л! и—

Л О О л л

С«1.! Π— л

-o л л оо

+! 4-!

СЧ м м

00 Л

N М

e o

С4 л л о о

«-! +! л о (Ч в в оо

+l с! и

СЧ СО л л м м

»О м

-Ф л о о

«4 ! О е м -

О1 СЧ ол л оо

+! +! м сч сч л л л

С 1

4 !

4

Ф л сп л л м ф р а ф о.! Л N И л в л

О О О О О СЧ О СЧ О О СЧ

OOO — Омо сч ООО1

I

1(4 (У!

00 в л сч м

«4 +! сч О

Л сч в °

С4 С 4

+! «-! л сч о л л (1 м

1 0 1

1

СЧ

00 Г л л л в сч м (ч сч

o c( л л л в о ь о в

+l +! Ф! «l «-! tl +l +!

I ь

О О с! о л в О м

NСЧOl nn,О в в л в л л л в О Ch 01 М М сЧ О

М М! М М С«1 0 М С«1 л л (7 ((1 м

Ф

О М С! Л О\ л в л л

О сЧ О О О И О ((! О (! О О

O И О < О сЧ О сЧ О сЧ О ul

СО л о м о1

1 4 х х о

X О

М 00 в л м сч .р +! м

-о е л

Сч ("

+! « (л а в

О .Ф

С 4 О 00 o в л

СЧ (\

+! +l сч а ф м л в !

СЧ N

C0 & 01 С 4 (Ч л л ° в л л

O — — м — сч о (0

E о

1 Р

1 О

1 1

1 О 4

1 Х 1

1

-1 в в

+l +l +I +! +! «.I +l +l О

00 л л

СЧ

С 4 С 1

О 00 00 — О l М О! в л л л л л л л

ОСЧ С!-(ф(ОО

N СЧ N N (Ч

И

И

О

Э х х о х

Р х

Е» х э о о ми

И

И

° л

О

4 м

01 х х д х

1 Э о х

О Х

E о о м и

Й

И

>Ъ

4,О

Э х х д х

1» Э о о м и (0

И !

» ъ

О

4 Л

tk (0 Э х х д х

0I о х

О Х

& Ц о о

ы и

1 х х

tf о и о

Ж

I

I х

I О

I O

И

И

9

4 H н х (б Э х д х (Э о х

9 х

E х э о о м и

Э

И

И

О

4 N х

Э Э х д х ! Э о

О Х

С(Х Э о о х и

0!

И

И

Р (с! х (0 Э х х д х

Э о

О Х е» 01 (71 01 О Ch (ч л в о о

«.l

00 М

Ch м в л

С 1 (\

° \

О о (ч О о (ч л л м м

+! «! ц

О О

Ф ° и л о л о ч

С4

° ° (0

14

1498391

Т а б л и ц а 2

0-24 ч, мг /к г

0-6 ч, мг/кг

Опытное соединение Доза, мг/к г

3,052 + О, 162 10,29+ 0,58

25

Составитель И.Дьяченко

Техред Я.Дидык Корректор М.Пежо

Редактор М.Петрова

Заказ 4463/58

Тираж 352

Подписное

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, 11осква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Контрольная группа

Тиениловая кислота (IV)

Контрольная группа

Соединение II

3,226

3,113 t 0,119

2,357 t 0,)29

9,51 + 0,88

10,27 а 0,38

12,78 + 0,61