Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных полипентидов ,в частности, соединений общей ф-лы 1: R-PHE-W-NH-chr<SB POS="POST">2</SB>-CH(OH)-CH<SB POS="POST">2</SB>(O)R<SB POS="POST">1</SB>, где R -трет.-бутилоксикарбонил или трет.-бутилоксикарбонил PRO

W - HIS или N - метил HIS

R<SB POS="POST">1</SB> = A-PHE-OH -(при A=LYS

JLE) или LYS

STA

PRO-OCH<SB POS="POST">3</SB>

или NH -chr<SB POS="POST">4</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>- NH - chr<SB POS="POST">5</SB> - C(O) OH [при R<SB POS="POST">4</SB> - втор. бутил, R<SB POS="POST">5</SB> = -CH<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>]

1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин- 2-ил

1,2,3,4-тетрагидро-3-метоксикарбонилизохинолин-2-ил

4-фенилметилпиперидин-1-ил

1,2,3,4 - тетрагидро-3-аминокарбонилизохинолин-2-ил

1,2,3,4 - тетрагидрохинолин-1-ил

R<SB POS="POST">2</SB> -циклогексил или изобутил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине как биологически активные вещества. Цель изобретения - создание более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-л П и Ш: HW-NH-chr<SB POS="POST">2</SB>-CH(OH)-CH<SB POS="POST">2</SB> C(O) R<SB POS="POST">1</SB> (П) или его кислотно-аддитивной соли с R-PHE-OX (Ш), где W, R<SB POS="POST">1</SB> - даны выше

OX - карбоксильная группа, активированная для проведения ацилирования. В случае необходимости защитные группы удаляют и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Новые вещества оказывают ингибирование на ангиотензин - расщепляющее действие ренина IN VITRO. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСН ИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР! (21) 3884503/23-04

° °

22) 26. 04, 85

46) 30.07. 89, Бюл. 1! 28 (71) Пфайзер И»к. (ЦВ) (72) Джэзит Гинг Биндра, Эдвард Фокс

Клайнман и Роберт Луис Р< зяти (118) (53) 547,964.407(088.8) (56) Шредер Э., Любке К. Пептиды. Т,3, М.: !"1ир, 1967, с, 116, (54) СПОСОБ ПО 1УЧЕ!111Л ПРО!!ЭВОДНЬ1Х ПО.1ИПЕПТИ11ОВ И1П1 11Х ФАР! 1А!(ЕВТИЧЕСКИ

IIP ИЕИПЕ!"11 IХ СО:1 Е!! (57) Изобретение кос не reя производных полипептидов, в час гн,>с ги соединений общей ф-лы (1): R-Phe-1>--11Н-CH

К -СН(ОН)-СН. (О)Н „(де Н вЂ” трет.-(>yтилоксикарбонил или трет,— б>утилоксикарбонил — Pro; 4 — His или N — метил

His; R, — А--Phe-OH - (при А = Lys;

Ile) или I.ys; 8>ts; Pro — OCH>, или

NH СНК -СН NH CHR (. (Î)ОН (при R q втор.бутил, К - -01! г C",.11ю); 1,2, 3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил; 1, 2, 3, 4Изобретение относится к способу получения производных полипептидов новых биологически активньгх соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых произ»одных полипе»тидов малотоксичных i<>единений, обладающих более высокой рс г»п(— ингибирующей актинност ью.

П р и и с р I,(N (t îóòèëîêñèêàðбс н»л) — -Фе) .

„.SU„„1498392 А 5 (>1) 4 С 07 К 5/10, 7/06//А б! К 37/02. -тетрагидро-3-метоксикарбонилиэохинолин-2-ил; 4-фенплметилпиперидин-1— ил; I, 2, 3, 4-тетрагидро-3-аминокарбо- нплизохинллин-2-ил; 1,2 13,4-тетрагидрохинолин-1-ил; R q — циклогексил, или изобутил, или их фармацевтически

»риемлем(х сс лей, которые могут бь ть использованы в мелицине как биологически активные вещества. Цель изобретения — создание более активных и менее токсичных веществ указанного класса, Их синтез ведут ре;:кцией соединений Ж-л II и III: HN-Ь!Н-СНК.—

-ГН(ОН)-СН С(О) R, (II) или его кислс>тно-алдитивной соли с R-РЬе-ОХ (T T.1 ); где 14 ° R — даны вьляе; ОХ карбоксильная группа, активированная для проведения ацилирования, В случае необходим(сти защитные группы удаляют и выделяют целевой продукт в свободном виде пли в виде соли. Новые вещества оказывают ингибирование

»а ангиотензин-расгяепляющее действие ренина in vitro, 2 табл, А, (11-Альфа — (t-бутнлоксикарбонил)-N-эпсилон-бензилоксикарбонил-лизин )фенилаланин, бензиловый эфир.

N-Гидроксибензотриазол (!62 мг, 1,2 ммоль), И-метплморфолин (10 1, 2 мг, 1 ммол ь), L-фенилал анин, бензиловый эфир р-тллуолсульфоната (428 мг, 1 ммоль), 11-альфа-(t-бутилоксикарбонил) -N эп< n>loH áåísèëîêñèкарбонил-L-лизин (456 мг, 1,2 ммоль)

1-цикло ге к с ил-2- (2--мирфолино этил)карбодиимид мето — р — i >дуол сульфонат (635 мг, 807 чист г(,, 1,2 ммоль) по1498 >92 следовлтельн<> рлстноряют El метиленх»ориде при О С и по><учл><»>(ий< я рлстс> нор нзбллтынлют н течение 19 ч»ри о, 20 С, Реагирующую г мес ь по си едо н лт опьио ото>нл><>т 75 мп 5, 5Х-«oro водного раствора НС1, 75 мп насыщенного водного растнорл МлНСО з и 75 мц с<>ляного раствора и eylивания получают 669 мг продукта в виде пени (Н ЯИР, СРС 1, 1, 5 d, 911S(B0C)3, который используют н последуюпн м без дальнейшей с>чистки.

Б, (N-.3nñnëoí-беи зилоксиклрбонил — 15

»изин) -фенилаллнин, бензилоный эфир, гидрохлорид °

t N-АльАл-(t-бутилоксиклрбоиил)-Nэпсилон-бензилоксиклрбонил-лизин )фенилаланин, бензиловый эфир, >голу- 20 ченный на этапе Л (650 мг, 1 ммоль), р:>створяют в 7 мп 3, 7 н, НС! диок— о слн и остлнлян>т Ita 1 ч при 20 с.Раствор в последующем упаривлют досуха, получают 583 мг млслянис ro го исходного продукта, который в дальнейшем исполь.зуют без очистки (Н ЯМР, СД ОД, 5,2 д", 2HS (бензин СНI) 1.

В. (N (t Áóòèëîêñèêað6îíèë)-станин ) — (И-эпсилон — бензилоксикарбоиил- 30 лизин)-фенилаллнин, бензиловыи эфир.

Бензилоный эфир (-N-.п;пилон-бензилоксикарбонил-лизин) -фенилалл»инл, п.>лученный нл этапе Б (583 мг, 1 ммоль), N-метил-морфолин (101, 2 мг, 35

1 ммоль), N-(t — бутилоксикарбонил)— с татин (330 мг, 1, 2 ммоль), 1! — гидроксибензотриазол -(162 мг, 1,2 ммоль) и

1-циклогексил-3 (2-морфолинэтил) -карбодиимид Mpто-р — толуол eул holtлт 40 (635 мг, 807 частоты, 1,? ммоль) no—

< ледовательно растворяют н 50 мл метиленхлоридл при 0 С, получающийся раствор размешивают в течение 19 ч при 20 Г, Гмесь обраблтывлют, клк 45 указано в пункте А, получают 760 мг продукта, который использу>от без дальнейшей очистки на следующем этлпе синтеза(H ЯМР, СДС1„, 1,5 d, 9НБ(ВОС)).

Г. С гdTHH (N-ýnñHëoí-бензилоксикарбонил-ли:зин)-фениллллнин, беHзиловый эфир, гидрохлорид. !.И-(t-Бутилоксиклрбонил) — статин (N-3ncH nAEI-6>зн:зилок с>> карбони>з-.ln > Et>I 1Фенил алании, 6РН зил<>ний эфир, и >лученний на оТапе В (760 мг, 1 ммоль), растворяют н 10 мп 3, 7 н ° НС1/ди >кО сан и o< .Tà>>JI>II< > ил 1 ч»ри 20 с. >з v с мес ь обрабатывают, как укл:>,иto в

»унк re Б, »очучлют 620 мг продукта в ниде»с >и > ! Я! 1Р > СЛ 1,Л, 211 Б (беи зич СН) ), которую ис»ользуют бс.з;со»они»те.il> и >и о <ис- i ><и ил с ледующем э r;liie, П. (N — Л..ьфл — (t — бутилс»с<-ик<>рбонил)—

-N -им — (t — бутилоксиклрбоиил) — гистидинс т лтин- (N- > «с илон-бе из илок си к арбонил<и.>ин)- фе нилал анин, бен зиловый эфир °

Беизилоный эфир статин-(N-эпсилон—

Г; зилокс ик lpá<>EIHJI-лизин) — фенилллаl lIJ рохлорид, полученный на эта1Ie I (600 мг, 0> 857 ммоль), N —; етилморфолин (86, 7 мг, О, 857 ммоль), N-лл ьфл-(! -6ут ил<>кс.и кар бони >) -N-им-(t á$тилоьсиклрбонил) — !.— гH»T»дин (365 мг, 1, <03 III.ton ь), N — гидроксибенз<>т риаз оп (1 35 мг, 1, 03 ммо>l E>) и !в циклоге>сеип — 3-(— морф лин э >тил)-клрбс>диимиц мето — р-ro>Iso>I сульфонат (545 мг, 1, 03 ммо.> ь) последов лтел ьнс> растворяют н 50 мл метиленхлорида

»ри 0 Е; и»еремешинлют н течение 19 ч с>

»ри 20 С, Полу»леь<ую < месь обрабатывают, как указано l> пункте А, полуl с<а<с>т 770 мл»родуктл в ниде пены (Н

Я! П, СДС >, 1,5 <>, 2Н S (POC) ) и

1,6 <>, 9Н S (Вс>с.), который и»пользу><>г ил с лодующем .> r>Ine без очистки, F. Гис ги>1ин-с > атил-(11- эпсилон-бен— зилоксиклрбонил-ли зин)-фенилаланин, с>< и з,".повый .эфир, дигидрох<>орид, (N-Альфа-(t-бутилоксикарбонил) — (tбу тилак сик арбонил) -гистидин )-статин(М вЂ” эпсилон-бе и зилок си кар бонил-ли.зи») — фецилапанин, бензилоный э<рир, »о tyne»FII нл:этапе Д (770 мг, 0,85 ммоль), растворяют в .10 мл 3,7 н °

НС1/диокс;ш и оет<звляют íà 1) 5 ч при

20"Г. Затем смесь обрабатывают, как указано н пункте Б, с получением в виде пени 602 мг продукта (>Н, Я11Р

СЛ О!1, 5,2 <>, 2Н S (бензил ГН )), коз<>рый используют н дальнейшем без очистки, Ж, (N-(t-Бутилоксикарбонил) — фенилапанин )-гистидин-статин-(N-эпсилонбензилоксиклрбонил-лизин)-фенилаланин, бензилоный эфир, Гистидин-статин-(N эпсилон-бензил- к;>рбонил-лизин)-фени.плланин, бензиловый эфир, гидрохлорид> полученный на

sT>ane Е (602 мг, 0,689 ммоль), N-метил-морфолин (139 мг, 1, 38 ммоль), И-(t-бутилс>ксикарбонил)-L-фенилалашш (219 мг, О, 827 ммоль), N-гидроксибензс три;» >л (1!2 мг, 0,827 ммоль) и

20

30

40

50

5 /

1-цикло гекс.и!I — 3-(? -. I< рф > lll tl<»гни)— карбодии>сид мето — р — т<,!Iv<>!t <:ул?,3 >и,>т (438 мг, О, 827 ммоиь) 1и>след<>интел?.— но растворяю т в 50 Г11 Гlс TH>!eHx!1<2)2II о, да ири О С II посty teни>,<й р,!ств >р пере— ме?пинают и т че:1ие 19 ч ири 20 Г, В последующем р< «гируюп(у><> cìåñ ?. обрабатывают, как указано в пункте Л, <. получением н виде пены 555 мг продукта, который чистят хромато! рафически (силикатный гель, 95: 5 СН >(:! и 1)еОН) получают 136 мг очищенного продукта в виде пены(Н ЯМР, СДСI, ),5 d, 9Н S(aOC))

3. Названное вещество, (N-(t-Бутилоксикарбонил) †феиилаланин )- гистидии-статин-(N — ýltcèë<2116ензилоксикарбонил-чизин)-фенилаланин, бензиловый эфир (136 мг, О, 17 ммоль) и 70 мг 207.-ного Рс1(ОН)2 последовательно прибанляют к 15 мл метанола и получаемую сме<-.-. гидрогенизируют в течение 1 и ири 50 Пси

H < и 20 С. Затем смесь фильтруют чео рез Гуиер-цел, сушат и получают 76 мг стекловидной массы, которую расти— рают в порошок с эфиром с получением 63 мг очищенного (t)-(t-бутилоксик арбoíè.7) — феиилала HH? )- гис гидин-C ã ë— гин-ли зи и-<)>е ??ил аи анин н ни;!е иор ошк а (Н Я)1Р, СД ОД, 1,5 d, 9Н Б(ВОС)), Пример 2, (N †(t-Бутилоксикарбонил) †>е )†)??с-(:TH †(>I?I?I<2 †(2-втор. бутил-этилен))-Фе соль ацеTHJIo?30H кислоты °

А, N-(t-Бутилоксикарбоиил)-L-изолейцинал.

Готовят смесь >.-изолейцин метило— ного э*ира (24, 3 г, О, 134 ммоль) и триэтиламина (13, 5 г, О, 134 ммоль) в метиленхлориде (210 ми), к ней ио каплям добавляют растнор дитертбутил— дикарбоната (AldRich, 29,1 г, 0,134 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) гри О С, По завершении добавления смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, затем фильтруют, Фильтрат тщательн<2 отмывают водой (3 х 75 мл), водным раствором О, 1 н, НСI, водой (! х 100 мл) и насыщенным водным раствором 1)аНСО 4 (1 х 75 м>т), высушивают и выпаривают с получением метилоного эфира Ы-(t: †бутилоксикарбонил)-L-изолейцина н виде масла (30,7 г, выход 937, Н Я1)) (СДС! ); т) : 092 (д, .т = 7, 6)l); 1,43 (с, 9Н);

3,70 (с, 3H); 4,I7 (дд, 1 = .2, 9, IH); 5 >03 (д,,l = 9, Ill) . Растно)2

98 392

6 1< тtt!1< ><3 <2 t < > >II I> 7 11 (с б . ил< 1; Ги 3)2 г < гп<л ) — 1,— и < лейн:l ll н Ill>;I e м:! JIB

,15,0 г, 61,1 м1 л?.) в бс 3«дном толуоле (260 мл) охлажда>>т д<: — 78 С и

I2,1cтвор диизобутила а>тюминий гидрата в гексане (1 >3 hc!) по капиям д1бавляют так, чтобы ири этой экзо— термической реакции температура не о иовьппалась вып(е -65 с. затем следуо.

eт перемешииание ири 78 (., ио завершении смесь тщательно охла>?<дан>т с иоГ<с>?пью 15 мл метанола (температура о смеси не дслжна превышать -65 (.), затем следует добавление 200 мл раствора Ра?пель-соли. После нагревания до комнатной температуры отделяют органический слой, который зкстрагируют зир<>м (3 х 200 мл), повторно д<>бавляют раствор Ра<пель-соли в случае необходимости растворения аммониевых солей. Комбинированный органический экстракт 13htcóøHâàþò (.!а 804 ) и выпаptII3,7l>T с получением промежуточного продукта в виде масла. Это масло хранят ири — 78 С во избежание возможной рецемизации и использу>от без очистки иа следующем этапе синтеза (132 г, вых< д 987., Rf = О, 32 в 351-ном эфире в гексане, Н Я!(Р (.1CI> . с : 1,00 (д, .! = 7, 6Н); 1,46 (с, 9H); 9,65 (.- )Н)3

Б . (Ам??но — (2-с ек-бутил-этилен) 7— фе?ти?1,3217HIII?, бензи:тдвый эфир, дигидрохлорид.

Смесь N-(t-бутилоксикарбонил)-Lизолейцинала (2, ОО r, 9, 29 ммоль) и бе н зилоно го эфира и-то эилата фенилаланииа (кем<тли г, 3, 78 r, 8, 84 ммоль) в метаноле (150 ?си) перемешивают в течение 35 мии в присутствии молекулярной сетки с шагом 3 Анстромг (Вентрон) при комнатной температуре. Затем добавляют 0,73 г (!1,6 ммоль)

N7CNRH и гмесь иеремешивак>т еще в течение I ч при комнатной температуре, Затем <.етку отфильтровывают и фильтрат концентрируют с получением маслянистого остатк7, который растворяют в концентрированном 1)аНСО и дважды экстрагируют < помощью эфира, Комбинированный эфирный .экстр IKT высушивают (N;I.ЯО ) и концентрируют с получе4 нисм масла, котор<>с чистят флэш-хроматографиейй с исио3<ьзон анием 12Х-но го этилацет 7Tа н гeкс;гие — элюенте, tl<2сле чего 11олучают 1, (>9 г бензилово-о эфиРи ((t (>ÓTII!I к<.It><:t)2<2<2íèJ!)-амиH

25%-ном .)типацет;<ге н 7 ок л!и ), г<> м»с 77о кри<.т,<л. I» >yi<)T при хр;>ненни (т, р. 5 3-55 C:, Il Я!1! (С, jC:1 3), ()":

Г>, 6 — 1, О (м, 6Н); 1, 48 (с, 911); 2,92 (д, J = 7, 211); 507 ((, 2Н); 7, 17 (с, 511); 7, 25 (с, 5н) ) . 1 лс Tli<>p

t((t áуз HJl() ксиклрб)они?!)-лмин<) — 2 — нт(?p, . утил — этилен) — фениплллнин, белли<>о- l p вь>й эфир (2,94 г, C), 17 мл<<)37ь) в ч н.

НС1 /дион с ан (1 10 мп) перел!е!1!и <<ают н течение 2 ч при комн;лтн(й темпср»ту— ре, зл!яищая от атмосферы трубой

C;»C I >. Растноритель уд;>?7яю при пони- 15 женном давлении с эфир — лзеотроп<>м и остлток растирают С эфиром с по.>7у— чением белого твердого вещества

t 2,65 г, деблокиронлнный выход 9 5%, т.р ° 183-18ч С; Rf = 0, 73 в ВИОН, И О и уксусной кислоте (4: 1: 1); Н Я!!1

<-Л3ОЛ) ° d: 1, 00 (широкое д, 6Н);

5, 13 (с, 2H); 7, 1 — 7,5 (м, 10 II))

В. (N-(t-Бутилоксикарбонил)- "r;i тин )- (а мино-(2-сек — бутил — этш>ен) )— (N-бензилоксикарбонил — фенила?3»нин), бензилоный э<3>ир (1,55 г, 3,63 ммоль), Суспензию (»мино-(2-бутилэтилен))— фенилаланин, бензилового эфира, г>гдрохлорида н метипенхлориде (40 ><7k) 30 с, охла?<(дают до О С и нейтр»:7изуют пpu этой температуре гриэтиламином (О, 808 r, 7,99 ммопь) .

N-(t-Бутилоксикарбонил) — статин (1, 00 г, 3, 63 мл<оль) и N — гидроксибензотриазоп (0, 74 г, 5, 45 л!моль) с . добавляют к суспензии при 0 С. В 7»ключение ди>!Иклог<) I«JHJII(арбодиил(ид

,О, 75 r, 3,63 ммоль) н мет>цlekkx;ir>pHде (2 мп) добавляют к с ус пензии при

0 С и полученную смесь перемешивают о в течение 3 ч при О С, л затем еще н течение 16 ч при комназ.ной температуре. Образун>щийся оса;(ок фи.3ьтруЮТ И фИЛЬТPGT КОНЦЕНТРИРУ<>Т И Г >tckie отфильтровынания нерастворимых твердь>х веществ этиллцетатный слой отмынлют насыщенным водным раствором !1»НСО (135 мп), в>к)ущивают (На БО4) и 1<1,!в плривают с получением пенистого неIIecTI3a, Последнее чистят флэш-хро <атографией, используя 35%-ный > !»Jiго (N-(t-бутилоксиклрбон>.<3) - г,ггин ) — (>мино-(2 — сек — бути;! —.>Tплеени. 1;)л»i

I3 в<-; " ll(.klk 7 (1, 96 т; !>ь!ход ЯЯ о К Г

О, .Н <7 < г

1l Я1Ч> (С;!С! ), (! : О, 6-1, (и, 12 II);

1,5 ((, 911); 4,88 (д, Л = 9, !Н);

5 06 C(., 2!I); i, 15 ((, 5!l); 7 2 ) (<., 5l1) . 1 il(òi«р (п<щ(пн<>го (, 4-(t 6óTHH<) к(.ик,ip6<>I!It. ) — "7,<тпн 1- (»мино — (2-«el(-.

6у i ii. -! — > ги !сil) 7-— !)еп>)п»lr)kikkil, г (kt»II!Iî7«>! о н>>ирii 11 1<ил(пены (1,о! г, 1, 12 t it!(>?I I > I> диоксап!е (16 мl) цилиру<<>т 6енэип<>ксиклрбонилхп<)ридом (кемлл(><, 67 ?<кп, 0,80 г, 4,68 ммоль) с и< 11() ь эо !7 i IIII(>I и;7< !)!17!сивого водно о г>)ор,! N»НС7>з, I,)kl п<>лучения рН Я, К .j;i в(е II(ê(>I!ill.lå м»тори "и)ы изГ>,7< ) (—. до><лны (!И> пока l;ir(7Hsil4 fl. „ ), дь(?к --.>и у;!л<1>пот 7!ри >ниженпом длн;!ени>1, остлток p»r lно1)я>>т H воде и экстрагиру> т )Tll! лцет, iT<>M Птиплцетатныи экг; I> 11 т ньк. ушив<71<73 (1188(;< ) и выпори>за 4 н>т с 1!олу ч(kilt

I< (> i о р () P » и < т Я т ."I ) ш .. р (> м i О Г p il(k>I I <= H >

<к>сле чо i >н>луч»к>т 6t. Jlók(> пену (2, 06 г; Ri - О, 7 в этиллцет <Т< и ! e.,,<- лне (I: ! ° "II Я1.г1) (C,3C- I ) d °

О, C) 1, 0 (м, 12Н); 1, 48 (с, 9Н); 707>4 (м ° 1?II), Г.-Ж. (PH эилокси к,>рб<)ни.l — фениплпан;<н )) беH: иповый

>фир, По способу, описанному 1» этапах — примера 1, очищенный (.1-(t-бутип)ксиклрбонил)-стагин1-(амин )-(2-нтор, бутил-этилен)j †(N-бензилокrикарбонилфениллланин), бензил(>ный эфир, иолу-! е><нь!)! на эт лпе В (2, 03 г, 2, 72 ммоль), превр !!ксикарбонип)-фенилаллнин )-гистидинсT»тин-(ëìèíî-(2-I?тор,бутил-этилен)) (N-бензил ксикарбонип — фенилаланин), < ензипоный эфир (0,595 г; иена; Rf — О, 36 в 50%-Hnv метаноле в хлороформе, 1Н ЯМР (СДСI ), : 0,6-1,0 (м, !

2Н )1 1, 38 (с, 9Й); 6, 75 (с, IН);

7,1 — 7,3 (м, 20Н); 7, 38 (с, 1Н)) °

3, Названное вещество, Катализ<)т

I7 4 мп см(.си: этанол и муравьиная

I(H1 л<)тл (1: ) ° по!7у (енную сMpc ь гид

p<) i < !373 зируют в течение !? ч при комнлтн )й темперлт;ре и 40 Пси водорода, l l< >< и <э э Tr) ) < ме < iз

>,1 "1 1= (>1<1,< il Г r>117>У1 1 (17(l i !» 1(<3с и T li< I>—

149839

6!ff, 9 4 (1и)) . дого rfc llrc.cTHл (128 "-ll ), к<)торое рлс— тир»эют с эфиром Jfn»nJ»y«vrrrf>r <> (ищен—

II<>гc>»»р<>Луктл (!1-t — (6утилокгиклрб>о— пил ) -фс If»»Jr(ra;I »fr»If ) — I и с: тlf!»»»H-(тлтин5 (лмино-(2 — втор. 6, т»гл — э I »»>»е»») 1 — фениллл анина В ви,(укгугrf<)IIII< JI< и со;»и (109 мг; вь»х< д 84"; т.р. 117- !26 С;

Rf = О, 57 В ВП011, If<(f И Ас (3! . (4: 1: 1);

"Н ЯМР (г .Дз()Д, 250 М1!), д"", 0,8-1,0 !0

Пример 3, (N — (t — Бутилоксикярбонил) -Фе — 1»»г-»гиклостат»»н-Лиз-Фе .

A. N-(t-1 утил(ксикярбонил)-циклогтлтин: циклогексил

СН, I

СН- CH- СН вЂ” СООН

ОН кяк злюен гл при силикатной хромятогрлфии, названное вещество из готав45 (»- Цн> ап ансанар5анан !- NM

;Iеднную укгусную» I«,>»с гу (()5 мл) и 107 Rh IС (катали э;lò 1, 1, > г) доблвлЯют к prру 1! — (» — <>у. и(1<)к(»»к lp — 20 бс>нил) — 4(,<->)-я (инс> — 3(S) —, идрг кои-5 — фенилпентянс>вой кислотл» (!0,02 г, 9, 70 ммоль) в "..к тяноле (2000 м>»), нов пученную смег» гидро» ен» эирук т в тече»IHp 8 ч прн комнлтн<л(тp Hll<рлтуре 25 и 45 Лси водорс>дл . П<)с,(с p(f arrl>IH смесь фил» труют и фильтрат концентриру»от до белого тв(рлог(> вещества, которое растирают в гекг<»не, Получают очищенный пр(дукт (8, 46 г; выход 30

837.; тр. !09-110 С; Rf = О, 72 и

СНС I, е0Н и ук<:у<.. и кисJI<>xe (18:

: 2: 1) 1 Н ЯМР (С IH I 3): I > 45 (сэ 9Н);

2 55 (д, .1 = 6, 211) .

Б ° Нлз»><э»»ное Веще< > H() °

Подобно (floe<)>>y,, )»»и(л»п >му в примере 1, но с исп()»ь«>в;»иием N-(t — бутилоксикарбонил) — IIHviJI(>(татин вместо

N (t — 6vTIfJIoKcHI,1f)6()»fIfJI) — стятин, изго— т л В Jг>эB лют ил I H IHHnc >эе llrc (тв(> с ЯМР 40 (СД С)Д), 1, 50 д>, 9Н S(8(rr ) j»эыход

57, П р и м с р 4, j N-(t-Бутилокгик лрбонил) — Г!ро )-Фе — I и<. — Irrf I<)»o(татинЛиз-Фе °

Подобно с»п< обу, о»»игя»»ному нл этапах А F. примерл 1, н» с иснользованием N (t áутилоксиклрбонил)-циклостатин вместо !1-(t-бутилоксиклрбо— нил)-статинл получаю г векfec r»n гис50 тидин-циклостrlòèH-(Ы- эп" и:I(>H бензилк арбонил-Jrrf s HI f ) -нин, бе нзиловый эфир, ди гидр >:.>I ри,(. Аналогично этапам Ж и 3, о»ги(лн»п». (н приме— ре I но с исполня(»>я»»и(f {!1 — (t.— буФ

55 тилоксикарбонил) — »р<»(и>» ) — (I)(IIHJIH!Icflfr»нл (имеюще гоев H пр .»<>ж< ) )ме(. I<>

N — (Г.— бутил< ксив,>р6:>HI(:I ) — Фени.lllërlíèín и с игполь э<>вяни<,.«. fl< I, и Мес>Н 95; 5, (I, 12!1); 1,36 (<-, 9Н); 1,п ((2,2-2, 45 (м, 2Н); 4, 28 (дд, .1

I H); 3,54 (l>lrfpnlcne т, 111); 6, »2

1H); 7, 2-7,4 (м, 1011); 7,63 (с, ливают в виде твердого очищенного продукта(11 ЯМР, (СЛОБОД), 1,49 с>), 9Н S(HOC)), выход 2,5/.

Пример 5. (N-(t †Бутилоксикярбо»гил) — Фе )-Гис-циклостатин-(амино-(2-вт<>р,бутил-этилен)) -Фе, соль муравьиной киглоты.

По способу, описанному в пример< 2, но с использованием N (t áóтилоксиклрбонил)-циклостатина вместо

N-(t 6óòèënêcèêHðáníHë)-с,,тин, получ;э» т названное вещество (т,р. 150163 0 (дек.); Кà — 0,50 в бутаноле, уксусной кислоте и воде (4: I:I) (нингидрил); И ЯМР (СД ОЛ): 0,6-2,4 (м, 23H); 1,37 (с, 911); 7,1 — 7,4 (!IH);

6,95 (c, IН); 7,70 (г, IH), Пример 6.(N (t-Бутилоксикарбони I) — >e )-Гиг-циклостлтин-Лиз-Ста.

По cHc)cn6y, о»»ислнному в примере 1, но г использованием статин-бен.»fJl<>Hnl эфир<» гидрохлорида вместо 1.— <»)ениляллнин 6ензилового эфнf);l р — толуол сул ьфоната и 11-(t áóтилокгиклрбонил) — циклостлтин вмеc то N-(t — бутилоксиклрбонил)-статинл, получают Ifa lfлнное вещество(Н

ЯМР (СД 0Д), 1,5 г, 9Н Б(Вос)), ход 1 17, Пример 7.(N — (t Áóòèëîêñèêàðбонил) -Фе 1-Гис-ци клог тлтин — (3-метокгиклрбонил- l, 2, 3, 4-тетрагидро-2— изохинолин).

А, (N-(t — Бутилокс:иклрбонил)-циклостлтин )-(3-метокгиклрбонил-1,2,3,4тетряг»»дро-2-изох»гио IHH) .

Подобно с ног об у, (>rlHc анно му в эт а—

lrQ В примера 1, н > (и< пользованием

N- f t-6yvIfJInIccH»cHptioIIII;I)-циклостатина (l 90 мг, О, 60 »(nnr ) Вместо N-(t-бу1498392 тилоксикярбонип)-гтятиня и 3-метоксик ар<)онил- 1, 2, 3, 4-т ет р;1 гидр(— изохинолина гидрохпоридя (I 37 мг, О, 60 мм<>п!.) вместо N- эпсипон-бензил-(>K(èêÿð(>OIJè5 ли зин ) — фениляпянин бенэил<>вый эфир гидрохпоридя в ниде пенис гого вещества получают 1 N-(t-бутипоксикарбонип)—

1(икпостатин )-(3-метоксикарГ><)нип—,2, 3,4-тетрагидро-2-изохинолин), ко-Ip торий использун)т без до(!олнитепьной очистки ня следующем этапе синтез» (301 мг, Н ЯМР, (СДС I ), 1,5 <), 9f1

Б(80С)).

Б, Названное вещество, !5

По способу, ука эянному н Ox;tl((tx

Г- 3 примера 1, получают 39 1 мг(!1-(t— бутилоксикярбонил)-фенилапяниня )--гистидин-циклостатин-(3-метоксикярбонип-1,2, 3,4-тетрагидро-2-изохинолиня) в виде иены. Зту пену чистят хромятограАически (силикатний гель, хпороформ метяноловый градиент) с I

1,5

Пример ы 8-! 2. Ilo cttoco(>y, oltHoàHHoìó н примере 7, но с Нс.èoëüзовянием соответствующих производных изохинолиня, хинопина ипи (пгперидиня Зр вместо 3-меток-икярбонип — 1, 2, 3,4 — тетра гидро-изохин<>линя, получали следующие нещегтня: (N-(t f óòIJJt<>êñèêÿðáîíèJI)-е }-1 ис цикпостатин — R (см, табл, 1), 4

Полученн((е соединени>! изучены с

ttn ott1I,(<> спектроскопии ЯМР, Пример 13. (Ы-(t-Бути:!оксик Ip«(I>JI)-Фе 7-Ги<..-пиклостатин-НР<, 4р метиповый эфир, А. (!<1-(t-Бутилоксикарбонип)-цикло— с татин )-пропинметип °

По способу, описанному н этзн В примера 1 ° но Г и(поп ьзо ванин л< !1- (Гбутилоксикярбонил)-II,HKJIo< татин» (3, 15 г, 10 мм<>пь) вместо N — (t,— бутпп— оксикарбонил) — гтатина и мети!гон >to эфира пропин гидрохпорида (1,65 г, 10 ммопь) 1)MP<-òo бенэилового эфира

5р (N-эпсилон-бензо:t(зксикарбонип-!>ги эин)— фенилалянина в в«де I идрохпоридя получают метиповий зАир (!1-(t-бутlot<>« сикарбонип-(п(кл >(-татин )-нр<>л>п!я (з иде бе "в) го тв(pr() г<> вещества (3,9 з» )

Б. f1<1 1âÿííî(в<-щ(< тво °

По с(нп < Гу, >1>и»ttt

à — 3 прил<ера 1 ° попу (;1(<>т (N — (t -бу-тllпоксик;зрб< «11 (— фснп.):з <пнин )-г(1< г<1J1кп! (ИК по (. ;! 11(I 11 f) < > гJlи и и(тн! I<°, 1!11IИ .эфир, выход 2%, II р и м е р. (IJ — (трет. -Бутил<)ксик,!рбонип)-фе!!иляланин )-N-метил-гистидин-стятин-изопейцин-фени.!алании.

А. N-(трет,-Бутипоксикарбонип)-N— метил-гистидин.

600 мг (2,93 ммоль) N-метипгистидина, 1,65 мп (11,2 ммоль) триэтиляминя, 1,48 мп (б, 4 млоль) трет,-бутилоксикарбонила, 8, 5 мп 10 -ного бик рбоната натрия и 10 л(п 2 í, НС I р. гворяют н 5 мп диметилформамида, После занерщения реакции диметилформамид упариняют, добавляют 15 мл этипацетата и 15 мп IO ного раствора бикарбоната натрия, Полученную смесь промывают этипацетатом (2хэ мл), подкисляют 8 мл 2 í. НС!, экстрагируют этипяцетатом (зх20 лс!), пролгыняют

t ряс< ()JloM и нисущивяют, получая 846 мг пены. IÍ ЯМР, 60 мГц, СДС 13, частичный: 1,4 (c, 9H, Вос); 1,6 (с, 9Н, Вос); 28 (с, ЗН, ЯСНА); 2, 85 (м, lll) 3, 15 (м, l fl); 4 ° 75 (м, IН); 7, 2 и 8, 1 (с, IН еа, Н имлазолила), Б. Изопейцил-фенилял анин-бензиловий эфир (11-(трет.-бутилоксикарбонил) -N-èå гил-ги<.тидин 7-с тятина, 179 мг (О, < 3 ммопь) фенил,)панин бензилово го .эг)ир,< хлор гидрята статини.(<>лейциня, 316 мг (О, 65 ммопь) N— — (трет, — бутипок<.икярбонип) — N-1<етилгистидина со стадии Л, 0,91 мп три)типамина, 165 мг (1,07 ммоль) гидрок< ибензтриязоля и 134 мг (0,65 ммоль) дицикпо гексипкярбодиимида переносят в 8 мп хлористого метилена, По занерщении реакции (7 ч) реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом, фильтРУК>т, КОНЦЕНтРИРУЮт, 3КСтРЯГИРУЮт этилацетятом (40 мп), промынан>т н °

NaOH (?x5 мп), промывают рассолом и нь(сущиняют над сульфатом натрия с получением 235 мг пены (выход 62 .), Н ЯМР, 250 и! и, СДС1з, частичный:

0,82 (м, 12Н); 1,45 (с, 9Н, Вос); 1,6 (с, 9Н, имВос); 1,8, 2,33, 2,52, 2,91, 3,24, 3 67, 4 05, 4 25, 6 82 (м, IН к<>ждл(й); 2,93 (с, ЗН, !1-СН)<); 3, 2 (м, 2Н); 4, 8 — 5 (и, 2Н); 5, 13 (АВ дублети, (;f1 ()), 7 — 7,4 (м, 2-15Н); 7,96 (<, I Н, Н вЂ” 2 имидж золипя), В . Бен энп<) г<1(й .>Аир хлор гидрят я

N — мет(гп — гис пгдин-(тя(нн — из<>лейципфЕНИП ЯП Ill!It!;I, Нр >дукт < т.(днн (?28 мг, О, 26> мм< п() рз< творя(т в 4 lt, нс в

1498392

14 диокс ане с получением <. ое чин< ния, обозначенного н заглавии. ll ЯМг, 250 мГц, ДМСО-d(,, асти чныи: О, 7-0, 95 (M, !2Н); 3,03 (и, 211); 3,8 (м, 3Н);

4,25 (м, 2Н);, ".. (м, 111); 3, Гб (АВ дублеты, >Н, О(.11.,); 7, 1 — 7,4 (и, примерно 2Н); 7. > (с., 111, Il-7<;<мидазолила); 7, 8 > (д, 1Н); 816 (м, 2Н);

8, 8 (ill, l ll ), (. Бензин >вый <1»t > (. — (тp«6yтилоксикарбошгл) — фени»:t.t;III;IH 1 — 11-ме— тил-гигтидш<-с та-.ин — i.-t<»tp>IIIII» — фенил10

;>л а>п< на, 11родукт стадии В (100 мг, О, 133 мм ль), трет ° — 6ут«локсикарб>о«ип<1>ени >; ланиil (7 1 ьll, ti, 15л t.;;I<>nt ), гри.> TIUIамин (О, 08 . г<, О, 35 ммол ь), t èäpoKо, < (3 > ti< >

О, 154л ммоль) переносят в 1 мл хлорис- 20

ТО I <> МРТИЛЕИ 1 li 1 М>1 Ill t < ГИ>>фа!> Mi> МИ да ° По завершении реакции ем<.c> o(.— рабатывают разбавленной со .яной кислотой, нейтраслизуют насьчле>IHI tw водным раствором бик..>рбонат,< HHTрия, вы- 25

У 7gnpot>I tx c <> брали плазму кр<

l pvIIHHx<> tI л;>боратории ви, I <> > <>p vн переме л>ив aчи и xp HII <и в I <".4<>p<» t« IHHО м с<> стоянии, Перед нач;>ч<, t опыч а часть

»а> т, t llтр>чАугируют

- «»лин:;лгi <- ингибир . < Pl. 7 4.

;>лазмы разморажи и прс дварите IF Н<>

TL>p > <1<>a г ушивают раствор, упаривают и получают 74 мг (577.) продукта в виде белои пены, Н ЯМГ, 250 мl ц, С, 1Г 17, ч,>cти ч<:ый: О, 75-0,"5 (и, 12!1); 1, 3> и 1,4 (с ., 9H об<лис, не эквив,7»ен г>п >е Вос Р 30

Bvx poTаметри <е1ских !>

N CH ); 3> l 1 (ме 2 3! ) 1 Зе 95 4 25е <,8 и 4,9 (t), 3, 1 (Al дублеть<, 2Н, О(H1)16,7(и, 1Н);7-7,4(м,ароматика).

Д, Заглавн<>е гoeili»IPHIlp.

t N-(трет.-Бутичок .икарбонил)-фенилаланин — N — метил- гигтидин-статинизоз ейцин — фенилаланин получ» от путем снятия о.сидения соотвстгтву><>лсегo бен- 40 эипов<>го эфира, получснно го в стадии

Б. Н-ЯМР, Г!1 О;1, 250 м! ц, частичньл1:

Б (ррм от ТМС); 0,9 (9Н, 111); 1,37 и 1,45 (с, 9Н, общие Вог); 2, 71, 3,06 (с, 3Н, n<6ïtnå, N-ГН 3) 1 4,23 (д, 45

1H); 7, 2- 7, 3 (м, 7po<матика, 10-12H), Пр<>веде>лл биочс>гине< кие испытания соединений, получ >HH}tx в v< ловиях предлагаемо го спогоба.

Ингибир нацие «нгиотен гин-расщепЛЯЮЩЕГс> ДЕйСтВИЯ РЕШ.На 1П Vi tIO

ltIIII6H7OpIl pPHIIH7 Лс 6аРЧЯ>ОТ В pn I!I!i I

H(>il кратнс>сти разведения к подготовленной плазме. Полученную смесь инку6ируют в течение 3 ч при 37 С, В этих å у-ловиях инкубируют пробы, не содержащие ингибиторы ренина, После инкуб гции смеси охлаждались н воде < о льдом и каждая иэ них ис— ( следов;<лась на содержание ангиотензиногена 1 с помощью антител к ангиотензино гену 1. Образование ангиоте»aIIHnгена 1 в грисутствии ингибиторс<в ренина сравнивалось с его количеством в пробах без ингибитора с последующим исчислением процентного соот><с >чения ингиб>гции. Используя получен><ые данные при дублируемой инкубации каждой из серии концентраций ингибитора, определялась концентра>сия ингибитора в инкубируемой смеси, способная уменьшить ангиотензин-расщепляющее действие ренина на 50%, т ° P, 1С ингибитора, и этот параметр 5о применялся при изучении различных ингибиторов, Ангиотенэиноген 1 в охлажденных инкубированных смесях изучался радиоиммунным способом с использованием мечено го ренина, поставляем >го фирмой

Бектон, Дикинсон и К (Орангебург, о

Н.И. ), Указанная методика радиоиммуноло гического исследования разработана НаЬег.

Коэффициент ренин-ингибиции с ис— пользованием указанной методики определялся для каждого из веществ, описанных в прил<ерах 1-5 и 7- 12, Во всех < случаях TC в эксперименте оказался ниже 5 микромоль на литр, Подавление экэогенных ренин-индуцируюл(их прессоров in vivo.

Крысы Sl>rague-Darky мужского пола (весом 200-3(!О г) <>нестезировалис.ь фенобарбиталом натрия (65 мг/кг веса, интраперитонеальное введение), после чего бедренная вена и сонная артерия животных катетеризирсвались. По завершении хирургического вмешательства животных укладывали на спину и проводили на протяжении опыта измерение ректальной температуры. Значения артериального давления (МАР) записывались через катетер сонной артерии при помощи St I tham P-2 3 Д

1 (трансдуктора дав.<с иия и фиэиографа) .

По <<-течении перис>д.> с-табилизации определяли прессорнуl<»ктивность рсНННа

1498 392 (dp) (»»p<.делах 20 — 30 м» рт.ст.) с ис»< льзоиа »<ем свиного ренина (30ЯО »11/кг ие<.а, внутриненно) . 11осле но. »ращения МЛР к исходному уровни

»римеияли ингибиторы ренина (10 мг/кг неся, »нутриненно) и животным повтор-

Но вводили свиной ренин (дозу, ана(контрольное dp — экспериментальное dp) х -1007) контрольное dp сравнения.

CH — CH — СН2 СОВ д

1 1 к

R- Phe - Ю вЂ” NH— где R трет,-бутилоксикарбонил, трет.-бутилоксикарбонил Pro;

i!is, N-метил Н1н; циклогексил, изобутил;

l

5 тор. бутил

=КНСН(СН )--NH СН вЂ” СООН

I

СЫ2С Н5

1,2,3

1,2, 3 изохи ка гид — 2-ил э 3

HW — NH — СН вЂ” СН вЂ” СН С(О)Р

2 1

R2. где контрол ьное dp и экспериментапьное dp соотнетстновали изменению прессорного эффекта в 1!АР перед и .«1сле применения ингибиторов ренина, Желательно, чтобы в каждом исследовании использовалось не менее трех жи»о тных и исчислялись средние величины, Г использованием указанной месодики может быть о»ределен процент

<к давления »рессорного эффекта.,4-тетрагидроизохинолин-2-ил,,4-тетрагидро-3-метоксикарбонилнолин-2-ил, 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8-деро-3-метоксикарбонилизохинолин4-фе»илметилпи»еридин- I èë, ;4-тетр а гидро- 3-а минок арбонилили е го кисло Сно-аддитивную с<1ль поднер гают нзаи.одейстнию с соединением ф< рмулы

P -- Phe .- OX, где ОХ вЂ” карбок<.»льная группа, актипогич«ую выбранной»ри к<пггро«ьном введении) на 5, 15 и 30 é мин после ннсдения»нг»6»тор»и ренина, »осле че I o и эмери»и соотнетстнуннщие данные

»рессорной с»особности ренина (<)р), Нроцент подавления исчислял<.я по фор— мулe:

I3 табл. 2 приведены величины под:и»ения прес сорно го эффект а предпага ыми соединениями и соединением

Ф о р м у л а и з о 6 р е т е н и я

Способ получения производных полипептидон общей формулы

R -0Н;

К вЂ” А — РЬе ОН, где А — Еун, 11е; или R — Lys Sta, PrnOCH изохинолин — 2-ил, 1,2, 3,4-тетрагидрохинолин-l-ил, или их Жармацевтически приемпемых солей,отличающийсятем

У

40 что соединение формулы в»ров анная для проведения ацилиронания, с последующим удалением, н случае необходимости, защитных групп и выделе—

50 нием целевого продукта н свободном виде или в виде соли °

1498392

17 16 tl и 1!а 1

Выход, 7

Лример

1, 2 3, 4-Те тр а гидро-2изохинолин

3-А:щнонарбс нил— 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин

1,2,3-Тетрагидро — 1-хи13

10 нолин

1 1 4-Фенилиетил — 1-л11»е. ридин

3-Ме то кси к ароонил— 1,2, 3,4,5,6, 7,8-декагилро — 2-изохинолин

12

НрнЧеловечеокий ремни, 3Сг tiN

1 BOC

ОН Lys-Phs

0,24

Циклогекснл (мтилен)

Цнклд" гексмл (четилен)

Циклогексил (нет лен)

Циклогексил (иетнлен)

Циклогексил (мти" лен)

Цнклогексил (иетилен)

Цмклоге к сил (метилан)

Цнклогехсил (мти лен)

Циклогексил (мтнлен)

Цихло" гекснл (иетнлан) 0,01

2 BOC Рго His

ОЧ Lys-Phs

НН Ck gqCOOH !

His

" Р Сй С Н бутнл т а в

ОН !.ys-Sta

His

4 BOC

0,1

His

5 ВОС

3,0

ОН 1,2,3,4-,Тетраruttyo-3-иетокснкарбоннл-2-нюохинолнн

ОН 1 2,3,4-Тетрагндро-2-нв1охинолнм

His

0t l

7 ВОС

1,2,3 4-Тетрагндро-3-alslnoкарбоиил-2-Нюо хи Ionnn

1,2, 3-Тетрагидро-1-книолнн

1 S

2,0

Hi °

9 BOC

kis

4-Феннлмтнл- 3,0

1 3ВВ пернднн

10 ВОС

His

3-Нетоксм кар бо нил- 1 2, 3, 4, 9 ° 6 ° 7е Э-декагидро-2-нзохмнолин

BoONe

4,6

1! ЗОС

Hiа

Цнкло- ОН ге к сна (мтнлен)

Нэобу- Ok Ile-Phs 2,3 тнл

His-Pro-Ph&li а-Leu-Lsu-Va1-РЬе(ОСй ) й, 4 ъ

12 ЗОС

Соединение

Н-Иатнл

His сравнения

ТаЬлиц ° йелнчинн активности предлвгaewx соединений, сносоЬнне лодавлять действия ренина нв ангиотенэни й-Pha-Нв-НН-Сйй -СНй -СН СОй

s 1

Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гастроэнтерологии

Изобретение относится к пептидам , в частности к получению производных гонадолиберина формулы I: Gep- HiS-Trp-Ser-Tyr-X -Xj-Xj-Pro-Gly NHCjH, где Х - Gly, DPhe, DTrp, DAla, DLeu, трет.бутил DSer; Xg - Leu, Trp, Phe, Gin; X, - Gin, Leu

Изобретение относится к новым химическим веществам, имеющим ценные биологические свойства, более конкретно к производным пептида формулы (I): AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6 (I), где AA1 группа D- или L-9Н-тиоксантенглицин, D- или L-9Н-ксантенглицин, D-5Н-дибензо(a, d)циклогептенглицин, L- или D-10,11-дигидро-5Н-дибензо(a, d)(циклогептен-5-ил)глицин или L- или D--амино-10,11-дигидро-5Н-дибензо(a, d)циклогептен-5-уксусная кислота, при этом указанные аминокислоты могут иметь защитные группы; AA2 лейцин, аргинин, орнитин или глутаминовая кислота; AA3 аспарагиновая кислота, N-метиласпарагиновая кислота; AA4 изолейцин, фенилаланин; AA5 изолейцин, N-метилизолейцин; AA6 триптофан, N-формилтриптофан или их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к медицине, а именно к способам получения биологически активных веществ, обладающих иммуннорегулирующими свойствами, и может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в экспериментальной биохимии

Изобретение относится к медицине, а именно к способам получения биологически активных веществ, обладающих иммуннорегулирующими свойствами, и может найти применение в медицине,ветеринарии, а также в экспериментальной биохимии

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, точнее к способам получения биологически активных веществ, и может найти применение в клинике, ветеринарии, а также в экспериментальных исследованиях

Изобретение относится к новым пептидам, обладающим высокой биологической активностью того же типа, которая присуща известному природному соединению BPC, но имеющим более короткие аминокислотные цепи

Изобретение относится к пептидам формулы (I): X - A1 - A2 - Тгр - Ala - Val - Gly - His - Leu - psi - A9 - Q, где X представляет собой водород, простую связь, связывающую альфа-аминогруппу A1 с гамма-карбоксильной частью на 3-пропионильной части A2, если A2 является Glu[-], или группу формулы R1CO-, где R1 выбирают из группы, включающей в себя: водород, C1 - C10 - алкил, или фенил C1 - C10 - алкил, A1 представляет собой D- или L-аминокислотный остаток, выбранный из группы, включающей в себя: Phe, p - Hl - Phe, pGlu, Nal, Pal, Tpi, незамещенный Trp или Trp, замещенный в бензольном кольце одним или несколькими заместителями из группы, включающей C1 - C3 - алкил, либо A1 представляет собой пептидную связь, связывающую ацильную часть R1CO с альфа-аминочастью A2, если A2 представляет собой Gln, Glu/-/ Glu (Y) или His, где /-/ представляет собой простую связь, связывающую гамма-карбоксильную группу A2 с альфа-аминогруппой A1, если A2 является Glu, где X представляет собой простую связь, Y представляет собой - ОR5, где R5 является водородом, C1 - C3 - алкилом или фенилом; Leu - psi - представляет собой редуцированную форму Leu, где C = 0 - часть присутствует вместо - CH2-, так, что связь указанной - CH2 - части с альфа-аминогруппой соседнего A9 - остатка является псевдопептидной связью; A9 представляет собой Тас, МТас, или DМТас; а Q представляет собой NH2 или CQ1, где Q1 является водородом, и к фармацевтически приемлемым кислотам или солям, а также к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью по отношению к бомбезину и к способу лечения рака у млекопитающих на основе пептидов формулы (I)
Наверх