Способ получения (4,2,0)бициклооктановых производных, или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров

 

Изобретение касается способа получения (4,2,0) бициклооктановых производных формул 1,2 или 3 @ где N =2 или 3

R<SB POS="POST">1</SB> -группа C(O)OR<SB POS="POST">4</SB> или C(O)OH

R<SB POS="POST">2</SB> - H

R<SB POS="POST">3</SB> - H - C<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> -алкил или циклогексил

R<SB POS="POST">4</SB> -группа C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>X, где X-группа -NHC(O)CH<SB POS="POST">3</SB>, - NHC(O)C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров, обладающих антигипертензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы 4 или 5: (R<SB POS="POST">3</SB>-)(R<SB POS="POST">2</SB> ) (HO---)C-CC CH-CH(---OH)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH-CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-C=O (4)или (R<SB POS="POST">3</SB>-) (R<SB POS="POST">2</SB> ) (HO---)C-CC---CH-CH( OH)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(---H) - C(---H) - CH<SB POS="POST">2</SB> - C = O (5), где R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> см.выше, с соответственно выбранным стабилизированным анионом или лицом формулы 6: P<SB POS="POST">1</SB> - C<SP POS="POST">-</SP>H - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB> R<SB POS="POST">1</SB> (6), где R<SB POS="POST">1</SB> и N см.выше

P<SB POS="POST">1</SB> -триарилфосфин, или триалкилфосфин, или диалкилфосфинат, в апротонном растворителе при 10-60°С. Полученную смесь делят на индивидуальные соединения формул 1,2,3 и выделяют их в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира. При необходимости выделенные соединения, где R<SB POS="POST">1</SB> - C(O)OH , этерифицируют с получением R<SB POS="POST">1</SB> = C(O)OR<SB POS="POST">4</SB> , или превращают в соль, или соль превращают в кислоту, или в сложный эфир, или в другую соль

или сложный эфир превращают в кислоту, или в соль, или в другой сложный эфир. Некоторые новые соединения проявляют антигипертензивную активность в дозе 16-100 мкг/кг (крысы) и 4-13 (кошки) при низкой токсичности. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„.sU 1мшы AЗ

uD 4 С 07 С 59/46, 69/732 //

//А 61 К 31/191 31/215

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ, ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К пАТЕНТУ

Н (СН2) д-R t

Rq ОН

К;(cH

®) гR3

0H Он

8 — (СН2)п Н

1 ф р он .

R2 ОН (, )(,-)(НО- — )С-С=C-CH — CH(--OH) СН,-СН,-СН-CH CH2 С-О (3 или (,р3 (B, )(B,-)(но--) с-с=с--сн-сн(-Он)-сн;сн;с(— — н)-C(---н)-сн с о й/ где R и R см. выше, с соответст— венно выбранным стабилизированным анионом или илидом формулы UI:

P СН вЂ (CH2) R, (VI), гдс R, и и (21) 402726 1/23-04 (22) 26.03.86 (31) 716872 (32) 27.03.85 (33) VS (46) 07.08.89. Бюл. Р 29 (71) Синтекс (Ю.С.А.) Инк. (ПБ) (72) Артур Ф.Клюге, Энтони Л. Виллис (GB) и Каунд О Янг (TW) (53) 547.471.07(088.8) (56) Патент ГДР Р 207901, кл. С 07 С 59/46, опублик. 1984.

Physicians Desk Reference, 1981, 41 edition, р. 2062. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4,2,0)БИЦИКЛООКТАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ НЕТОКСИЧНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

НЕТОКСИЧНЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение касается способа получения(4,2,0)бициклооктановых про— изводных формулы I, II или III

r где n = 2 или 3; R, — группа С(0)ОК4 или С (О) ОН; R z — Н; к — и-С 5 -С -ал-, кил или циклогексил; К4 — группаС Н4Х, где Х вЂ”. группа — ННС(О) СН3, -NHC(0)C Н, или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксич— ных сложных эфиров, обладающих антигипертензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Син-тез ведут реакцией соединения формулы IV или V:

3 150015 см. вьш е, P, — триарилфосфин или триалкилфосфин, или диалкилфосфинат, в о апротонном растворителе при 10-60 С.

Полученную смесь делят на индивиду5 альные соединения формул. I, II, III и выделяют их в свободном виде, или в виде фА13мацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, При необходимости выделенные соединения, где К(— С(О)ОН, этерифицируют с получением R < — С (0) ОК, или превращают в соль, или соль превращают в кислоту, или в сложный эфир, или в другую соль; или сложный эфир превращают в кислоту, или в соль, или в другой сложный эфир. Некоторые новые соединения проявляют антигипертензивную активность в дозе 16-100 мкг/кг (крысы) и 4-13 (кошки) при низкой токсичности. 3 табл.

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно (4,2,0) бициклооктановых производных или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров, обладающих антигипертензивной активностью; указанное свойство предполагает возможность использования этих соединений в медицине при лечении сердечнососудистых заболеваний, таких как тромбоз, гипертония и атеросклероз.

Цель изобретения — получение новых производных ряда (4,2,0)бициклооктана, обладающих новым видом активности в данном ряду соединений.

Приготовление. i.

Получение спиро(бицикло(4,2,0)—

I окт-2-ен-7,2 -(1,3)диоксолана1 и родственных соединений.

Смесь 6,4 r бицикло(4,2,0)окт-2ен-7-она, 18,62 r этиленгликоля, 100 мл бензола и 25 мг п-тоуолсуль- 40 фокислоты кипятят с обратным холодильником 4 ч, используя ловушку

Дина-Старка,,для непрерывного удаления воды. Охлажденную реакционную смесь выпивают в l00 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют тремя порциями по 75 мл диэтилового эфира.

Объединенный органический экстракт промывают 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток перегоняют в вакууме, получают

7,12 г сокро(сиднкло(4,2,0) окт-2-ен—

7,21 — (1 33)диoксолaнаJ .

Приготовление 2.

Получение (1$"-, 2S"-, 4R*, 7S*)— спиро(З-оксатрицикло(5,2,0,0 )нонан-8,2 †(1,3)диоксолана), (1S*, 2R*, 4$*, 7S*)-спиро(3-оксатрицикло (5,2,0,0 )нонан-8,2 †(1,3)диоксолана) и родственных соединений.

К перемешиваемому раствору 5 r спиро(б)ицикло(4,2,0)окт-2-ен-7,2 — (l,3)диоксолана), полученного в приготовлении 1, в 40 мл ацетона и 20 мл воды при 0 С прибавляют 4,76 г 11— бромацетамида в течение 1 ч. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. К этому раствору прибавляют 12,4 г карбоната натрия и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Смесь насыщают хлористым натрием и полученную в результате смесь экстрагируют четыре раза порциями по 150 мл этилового эфира.

Объединенный органический экстракт промывают 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя в вакууме и хроматографическая очистка остатка на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и гексана приводит к 3,45 г смеси примерно 4: 1 (1S*, 2S*, 4R*, 7S*)-спиро (3оксатрицикло(5,2,0,0 )нонан-8,2 (1,3)диоксолана) и (1S*, 2R*, 4S*, 7$*)-спиро(З-оксатрицикло(532,0,0 ) н она н-8, 2 -(1, 33 диокс олена).

Приготовление 3.

Получение Ç-ОН-1-алкинов.

Пропускают быстрой ток ацетилена через раствор 2М метилмагнийбромида (100 мл) в ТГФ до тех пор, пока не прекратится выделение метана. Прибавляют 10 r гексаналя при О С, перемешивают 0,5 ч и прибавляют насыщенный раствор хлористого аммония. Органический продукт выделяют экстракцией эфиром. Эфирный раствор промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом

00153

5:0

5 15 магния и выпаривают, получают жидкость, которую очищают перегонкой, получают 3-оксиокт-1-ин.

Подобным образом получают другие типичные соединения.

Приготовление 4.

Получение 1-циклогексил-2-прапин1-она и родственных соединений.

А. Готовят раствор хромовой кис— лоты при растворении 106,88 r трехокиси хрома в 400 мл воды, а затем прибавляют 92 мл концентрированной серной кислоты. Этот раствор прибавляют по каплям в течение 3 ч к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору 120 г 3-циклогексил-1-пропан-3-ола в 175 мл ацетона. Полученную в результате смесь разбавля,ют 500 мл воды и экстрагируют продукт 1 л диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 25 мл насыщенного раствора бисульфита натрия, сушат над сульфатом натрия. Удаляют диэтиловый эфир перегонкой в атмосфере азота и полученный в результате остаток очищают перегонкой Кугельрора (65 С, 0,1 мм рт. ст.), получают 84,9 r 1-циклогексил-2-пропин-1-она в виде масла: ИБ м/Z = 136 (М )..

Вычислено, 7: С 79,37; Н 8,88.

СН О

Найдено, Е: С 79,24; Н 8,6 °

В. По подобной методике, но заменив 3-циклогексил-1-пропин-3-ол на t-октил-3-ол, получают 1-октин-З-он.

С. Подобным образом, но исходя из других соответствующих соединений, полученных в соответствии с приготовлением 3, получают другие типичные соединения.

Приготовление 5.

Получение (5)-3-циклогексил-1-пропин-3-ола и родственных соединений.

А. Смесь 1,6 л 0,5 M 9-борабицикло(3,3,1)нонана в тетрагидрофуране и 122,6 r (-)-g-пипена кипятят с об;ратным холодильником в атмосфере азо"та в течение 4 ч, за это время избыток (-)- -пипена удаляют в вакууме, остается густое масло. Содержимое колбы охлаждают до О С и прибавляют при перемешивании 80 г 1-циклогексил2-пропин-1-она, полученного согласно приготовлению 4. Полученной смеси дают нагреться до 23 С и все перемешивают при этой температуре. 16 ч °

Разрушают избыток S-альпинборана, добавляя 44 мл пропионового альдеги10

30 да, и перемешивают при 23 С в течение

1 ч. Выделившийся (-) — g-пипен удаляют перегонкой в вакууме. Полученную в результате смесь разбавляют 400 мл тетрагидрофурана, затем 300 мл 3Н гидроксида натрия. К этой перемешиваемой смеси прибавляют по каплям

300 мл ЗОБ-ного пероксида водорода в течение 1 ч. Смесь нагревают при 40 С в течение 3 ч. После охлаждения смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и этот экстракт сушат над сульфатом магния.

Выпаривание растворителя и очистка остатка флаш-хроматографией на силикагеле с использованием 57. †но этилацетата-гексана дает 56 г (S)3-циклогексил-1-пропин-3-ол, который по данным ЯИР-анализа показывает 907 е.е.

Перекристаллизация из гексана дает

45 r чистого S èçîìåðà, температура плавления 56 — 58 С (в ) = -11 1

* (С = 0,53; Е О).

В. Подобным образом, но заменив

1-циклогексил-2-пропин-1-он на 1-октин-3-он, полученный, как описано в приготовлении 4.В получают (S) 1— октин-3-бл, (а ) = -39,7 С (С = 1, г

СНС1 ).

С. Подобным образом, но используя другие подходящие соединения, полученные согласно приготовлению 4.С, . получают другие типичные соединения.

Приготовление 6.

Получение (S)-3-циклогексил-1— пропин-3-ола и родственных соединений.

А. Смесь 50 r рацемического 3-циклогексил-1-пропин-3-ола, полученного согласно приготовлению 3, 53,3 г фталевого ангидрида и 100 мл пиридина нагревают при 90 С в течение 4 ч.

После охлаждения до 0 С эту смесь прибавляют при перемешивании к смеси

350 мл концентрированной соляной кислоты и 900 мл льда. Отделившийся маслянистый твердый продукт растворяют в 600 мл диэтилового эфира. Этот раствор промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания и перекристаллизации из смеси ацетона и гексана получают гемифталат, т.пл..

136-138 С. Суспендируют 38,5 г этого геми-фталата в 80 мл дихлорметана и

>прибавляют при перемешивании раствор

16,2 r )- ;фенилэтиламина в 250 мл дихлорметана в течение 15 мин. Через

1 ч смесь фильтруют и выпаривают филь1500153 трат, получают смесь диастереоизомерных солей. Эту смесь пять раз перекристаллизовывают из ацетонитрила, получают 7 r чистой диастереоизомерной соли, т.пл. 142-143 С, (g)> о 5

-36,7 (С = 1, CHC1 ). Прибавляют

2 г этой соли к перемешиваемой смеси 25 мл 57-ного бикарбоната натрия и 25 мл диэтилового эфира.. Эфирный слой отбрасывают, а водный слой экстрагируют тремя дополнительными порциями диэтилового эфира. Водный слой подкисляют 4Н НС1 и тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфир- 15 ный экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получают

1,37 г (Ы)-3-циклогексилпроп-1-ин-3, ола. т.пл. 70-74 С, (< ) = -35,8 (С = 1, СНС1з ) °

В. Подобным образом, но исходя из других соединений, полученных согласно приготовлению 4 ° В, получают другие родственные соединения.

Приготовление 7.

Получение 3-третичнобутилдиметилсилилоксиокт-1-ина и родственных простых силиловых эфиров.

А. К раствору 2,76 r (0,02 моль) 30 (S)-3-циклогексил-1-пропин-3-ола (полученного согласно приготовлению

5.А) в 10 мл N N-диметилформамида (ДИФ), охлажденному до 0 С, прибавляют 2,1 г имидазола, затем 3,1 r (0,02 моль) третичнобутилдиметилхлорсилана. Смесь перемешивают 3 ч. Прибавляют 80 мл воды и 80 мл гексана, отделяют органический слой и объединяют с 2х80 мл экстрактами водного 40 слоя гексаном. Растворитель отгоняют в вакууме, сушат над сульфатом натрия, получают 4,3 r сырого остатка, который хроматографируют на 80 г силикагеля, элюируют смесью этилацетата и гексана (2:1 по объему), получают 3-третичнобутилдиметилсилилокси-З-циклогексилпроп-1-ин.

В. Подобным образом, но заменив

3-циклогексил-1-пропин-3-ол на (S)—

1-октин-Ç-ол, полученный согласно приготовлению 5. В, получают ($) -3-тре тичнобутилдиметилсилилоксиокт-1-ин.

С ° Подобным образом, но исходя из других подходящих соединений, полу55 ченных согласно приготовлению 5.С или

6.В, получают другие типичные соединения.

Приготовление 8.

Получение (3 S, 1R, 2S, 3R, 6S)спиро(2-(3 -трет.бутилдиметилсилил-! окси-3 -циклогексилпроц-1 -инил)-3оксибицикло)-(4,2,0) октан-7,2 — (1, Ç)диоксолана), (3 S, 1S, 2R, 3S, 6R)спиро (2-(3 -трет.бутилдиметилсилил-! окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3OKCHGHIJHKJIo(4,2,0)октан-7,2 †(1,3,циоксолана) и родственных соединений.

А. К смеси 21 г (S)-3-трет.бутилдиметилсилилокси-3-циклогексил-1пропина, полученного согласно приготовлению 7, в 100 мл тетрагидрофурана при 0 С в атмосфере аргона прибавляют в течение 20 мин 60 мл 1,26 И н-бутиллития в гексане. Полученный. в результате раствор охлаждают до

-78 С и прибавляют раствор 5 5 r спиро (З-оксатрицикло(5,2,0,0 ) нонан1 7

8,2 -(1,3)-диоксолана7 в 25 мл тетрагидрофурана. К этой перемешиваемой смеси прибавляют при -78 С 2,5 мл эфирата трехфтористого бора по каплям в течение 25 мин. К этой смеси прибавляют 25 мл насыщенного раствора сульфата натрия. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и тщательно экстрагируют этилацетатом. Этот раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получают маслянистый остаток. Отгоняют.летучие в устройства для перегонки Кульгерора при 95ОС (0,1 мм рт.ст), остается 9,28 г остатка, который затем очищают флаш-хроматографией на силикагеле, используя 1,8Х-ный ацетон-дихлорметан. Эта процедура дает

5,87 r смеси целевых продуктов в виде масла.

В. Подобным образом, но заменив

3-трет. бутилдиметилсилилокси-3-циклогексил-1-пропин на другие соответствующие соединения, полученные, как описано в приготовлениях 5 и 6, получают другие смеси типичиых соединений.

С. Подобным образом, но исходя из других соответствующих соединений, получают другие типичные смеси соединений.

Приготовление 9.

Получение (3 Я, 1R, 2S, ÇR, 6S)—

I спиро-(2-(3 -трет.бутилдиметилсилил-! I окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)- октав-7,2 †(1,3)— диоксолана) и (3 S, 1S, 2R, 3S. 6R)1500153

"0 с1!иро- (2-(3 -трет.бутилдиметилсилил(/ окси-3 -циклогексилпроп-1 -ипил)-3оксибицикло(4,2,0)октан-7,2 -(1,3)диоксолана1 и родственных соединений.

А. К смеси 500 мг диастереоизомерной смеси указанных выше целевых соединений, полученной, как описано в приготовлении 8, в 15 мл диэтилового эфира прибавляют 472 .мг дикобальтоктакарбонила. Полученный в результате раствор перемешивают 1 ч при о

23 С. Смесь разбавляют 20 мл диэтилового эфира и полученный в результате раствор фильтруют через 10 r си- 15 ликагеля. Фильтрат концентрируют до масла, которое очищают флаш-хроматографией, используя 137-ный этилацетат-гексан, получают два компонента:

А (высокое К ) и В (низкое К ). Ра- 20 створяют 350 мг компонента А в 20 мл смеси ацетон — вода (9:1), куца прибавляют 1,34 г церийаммонийнитрата.

Через 2 мин эту смесь разбавляют

50 мл воды. Продукт выделяют экстрак- 25 цией диэтиловым эфиром. После сушки и выпаривания получают 182 мг (3 S, 1R, 2S, ÇR, 6Б)-спиро- (2 †(3 -трет.

/ бутилдиметилсилилокси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3 — оксибицикло(4,2,0) — 30 октан-7,2 -(1,3)диоксолана) в виде масла: C1MS м/Z = 452 (И+ ЫН+) .

Вычислено, 7: С 69,08; Н 9,74.

С Н SIO

25 !г.

Найдено, 7: С 69,22; Н 9,97.

Подобным образом компонент В превращают в (3 S, 1S, 2R, 3S, 6К)-спиро(2-(3 -трет.бутилдиметилсилилокси-3 циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)октан — 7,2 †(1„3)диоксолан 40 в виде масла: C1MS м/Z = 452 (И NH < ).

Вычислено, Ж: С 69,08; Н 9,74.

С25 Н (, Б 1-0

Найдено, : С 69,22; Н 9,97.

В. Подобным образом, но исходя из 45 других диастереоизомерных смесей, получают другие индивидуальные энантиомеры.

Приготовление 10 °

Получение (3 S, 1R, 2S, 3R, 6S)спиро (2-(3 -трет.бутилдиметилсилил— (/ окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)октан-7,2 †(1,3) диоксолана), (3 К, 1Б, 2R, ЗБ, 6R) спиро (2-(3 -трет.бутилдиметилсилилокси-3 -циклогексилпроп-1-ипил)-3(55 оксибицикло (4,2, 0) октан — 7, 2 — (1, 3)— диоксолана) и родственных индивидуальных энлнтиомеров.

Л. Смесь 2,25 г (3 S*, 18 ", 2S

ЗК, 6Б"-)-спиро 2-(3 -трет. бутилди( метl(лсIIJITf!IAKCII 3 tj(f K!IOI еITCTIJTITp(/IT 1 пнил) — 3-окспб1!ц11кло (4, 2, О) октлн-7, 2— (1,3) диоксо/!лнл, 20 tfJT этилдиизопропиллмина, О, 76 г д(!мет!/11!лм11нопирипинл и 3,65 г (Г) -(-)-1-нл/!!т1.!.(!этилизоцилната перемешивлют при 45 С 8 ч.

Этилдиизопропиллмин отгоняют в вакууме и растворяют остаток в 100 мл этилацетата. Этот раствор I!pot!I!влют дважды 25 мл н. соляной кислоты и

25 мл воды. После сушки над сульфатом натрия отгоняют рлстворитель, получают остаток, которь!й затем очищают флаш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат — дихлорметан — гексан (7,5:22„5.:

:70). Получают в порядке элюирования:

1,31 г (3 S, 1К, 2S, 6S)-спиро(2— ! / (3 -трет. бутилдиметилсилилокси — 3 циклогексилпроп-1 — ипил) — 3-0 — j(R) — 1— ! нафтилэтилкарбамоил1 бицикло (4, 2, 0)— октан-7,2 — (1 3)диоксолан, т. пл.

57-59 С,, ЮА" — — -25,4 (c = 1, СНС1 );

1,32 г (31R, 1R, 2S, ÇR, 6R)-спи—

/ ро (2 — (3 -трет. бутилдиметилсилплокси/ (3 -циклогексилпроп-1 -ин1!!!) -3-0 — p(R)—

1-нафтилэтилкар ба toit Jt) бицикло (4, 2, 0)— октац-7, 2 — (1, 3 д(!оксо./!ан), т. пл.

107-109 С, Я) „ = 25,4 . Подобным обрл: ом полу !л!от соединения исходя из (3 S*, 1S*, ZR*, 3$!, 6R ")-спиро(l /

2-(3 -трет.бутилдиметилсплилокси-3

/ циклогексилпроп-1 -инил) -3- ((К) — 1— нафтилэтилкарблмоил! бицикло (4 2, 0) (Э Э октан-7,2 †(1,3)диоксоланл ; (3 К, 1S, 2R, ЗБ, 6R) — сппро (2-(3 — ! трет. бутилдиметилсилилокси-3 -циклогексилпроп-1 — пнил)-3 ((К) — 1 — нлфтилэтилкарбамоил бицикло(4,2,0)октан7, 2 — (1, 3) д1!оксолан), т. пп. 81-83 Г, (a)> = +25 (С = 1, СНС1 ); (3 S, 1S, 2К, ЗБ, 6R)-спнро (2-(3

/ трет.бутилдиметилсилилокси-3 -цпклогексилпроп-1 — инил)-3-0- ((R) — 3-О-(R)—

1-нафтилэтилкарбамоил бицнкло(4,2,0) октан-7 2 — (1, 3) qlfolccoJTaIIQ, т. !(л.

9 141 C, (g) "8 4/ Г

К перемешиваемой смеси 0,3 г лнтийалюминийгидрида в 50 мл тетрлгидрофурана при О С прибавляют рлс rtfop

1,25 r (3 S, 1R, 2S, 3R, 68)-спиро

I /

2- (3 -трет. бути!!11и(!ет(!. !си/!1!/!!!кс11-3/ циклогексилпроп-1 — цш!л) -3-0 !(К) — !в нафтилэтилкарбамоил j бицикл (4,?, 0)— октан-7,2 — (1, 3)диоксо/1/!нл) н 10 мч тетрагидрофурана. Эту ctfei. !;«»!!тят

1500153

12 с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения до.23 С смесь обрабатывают, последовательно прибавляя по каплям 0,5 мл воды, 0,5 мл 157-ного раствора гидроксида натрия и 1,5 мл воцы. Полученный твердый продукт от— деляют фильтрованием и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этилацетат и этот раст- 10 вор промывают двумя порциями по

20 мл воды, а затем сушат над сульфатом натрия. После выпаривания получают остаток, который очищают флашхроматографией на силикагеле, исполь- 15 зуя этилацетат гексан (15:85), получают (3 S, 1R, 2S, ÇR, 6S)-спиро(2(3 -трет.бутилдиметилсилилокси-3 циклогексилпроп-1-ипил)-3-оксибицикло(4 2,0)октан-7,2 -(1,3)диоксолан), 20 (Ы)д =. +7,95 (С = 0,3, СНС1>).

В. Подобным образом получают: (3 R, 1S, 2R, 3S, 6R)-спиро(2-(3 трет.бутилдиметилсилилкоси-3 -циклог гексилипроп- 1 -инил)-3-оксибицикло 25

I (4,2 0)октан-7,2 -(1,3)диоксолан), (g) = 0 (С = 0,3, СНС1,).

3 R, 1R, 2S, 3R, 6S)-спиро f2-(3— ( трет.бутилдиметилсилилокси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло 30 (4,2,0)октан-7,2 †(1,3)диоксолан), (0 )А = +56,6 (С = 0,4, СНС1 ) ° (3 S, 1S, 2R, ÇS, 6R)-спиро (2-(3 1 трет.бутилдиметилсилилокси-3. -циклогексилпроп-1 -инил)-3 -оксибицикло35 (4, 2, О) октан-7, 2 — (1, 3) диок солан), (ф ) — 54,0 (С = 0,5, СНС19).

Подобным образом получают и другие типичные индивидуальные соединения. 40

Приготовление 11.

Получение (3 S, iR, 2S, ÇR, 6S)2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 — инил)-З-оксибицикло(4,2,0)октан-7она и родственных соединений.

А. Раствор 182 мг (3 $, 1R, 2S, 1

3R, 6S)-циклогексилпропинилацеталя, полученного в приготовлении 9.А или

10.А, 1 мл ацетонитрила, 0,2 мл воды и 0,2 мл 2 н. серной кислоты перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Реакцию закаливают нейтрализацией водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют смесь диэтиловым эфиром. Экстракты сушат над сульфатом магния, выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на короткой колонке с силикагелем. Элю,ируют смесью этилацетата и гексана (7: 3), получают 94 мг (3 S, 1R, 2S

3R, 6S)-2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-З-оксибицикло(4,2,0)— октан-7-она, т.пл. 93-98 С. о

В. Подобным образом, но исходя из других соответствующих соединений, получают другие типичные соединения.

Пример 1. Получение (Z)(3 S, 1S, 2S, ÇR, 6$)-4-(2-(3 -окси3 -циклогексилпроп-1 -ипил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден)бутановой кислоты и (Е)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6S)I

4- (2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 инил)-З-оксибицикло(4,2,0)окт-7илиден)бутановой кислоты и родственных соединений формул (Е), (ЕЕ) и (III), в которых R, является CO H.

А. Готовят раствор димсила натрйя для хранения путем растворения

1,56 г гидрида натрия в 65 мл диметилсульфоксида при 65 С в атмосфере азота. К перемешиваемой пасте 2,06 г

3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромида в 10 мл диметилсульфоксида в атмосфере азота прибавляют 9,4 мл хранящегося раствора димсила натрия.

После 20 мин при 230С прибавляют одной порцией раствор 260 мг (3 S

IR, 2S, 3R, 6S) 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)-октан-7-она в 1 мл диметилсульфоксида. После 4 ч при 23 С смесь выливают в 15 мл 57-го раствора карбоната натрия. Эту смесь промывают двумя порциями по 30 мп этилацетата и затем подкисляют концентрованной

НС1. Водный слой экстрагируют три раза порциями по 50 мл диэтилового эфира. Объединенный экстракт концентрируют до 20 мп и хранят остаток при

-20 С в течение 2 ч. Отфильтровывают образовавшийся осадок и отбрасывают его. Выпаривание фильтрата дает

430 мг масла. Этот материал очищают флаш-хроМатографией на силикагеле, используя смесь уксусной кислоты— этилацетата — гексана (0,25:75:25), получают 337 мг масла. Дальнейшей очисткой флаш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси растворителей уксусная кислота — метанол дихлорметан (0,2:5,3:94,5) разделяют смесь продуктов на индивидуальные соесоединения формул (ЕЕ) и (I) соответственно.

Первой элюируется (Е)-(3 $, 1$, 2S, 3R, 68)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибициклоt

1500153 (4 (4,2,0) окт-7 — илиден) бутановая кислота, 138 мг, (aC) = +113 (C = 0 5

СНС1 ).

Вычислено, %: С 72,80; Н 8,73.

Найдено, %: С 72,58; Н 8,44.

Второй элюируется (Z) (3 S, 18

/

2S 3R, 6S)-4- (2.— (3 -окси — 3 -циклоf гексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден)бутановая кис- 10 лота, 138 мг, (Ы) = +105 (С = 0,4, 3)

Вычислено, X: С 72,80; Н 8,73.

Найдено, Z: С 73,00; Н 8 51.

В. Подобным образом, но заменив 15 (3 S, iR, 2S 3R, 6S)-2 †(3 -окси-3

/ циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)октан-7-он другими подходящими соединениями, полученными, как описано в приготовлении 11.А, 20 получают следующие соединения формул (Е), (II) и разделяют .их: (Z)(З S 1S 2S ЗВ., 6Б)-4- (2/ / (3 ° — o Kñèoê ò-1 -инил) -3 -ок си бицикло(4,2,0) окт-7-илиден| бутановую кислоту, ((((),((= +114((СНС1 ); MS м/Z

352 (И NH4) .

Вычислено, 7: С 71,82; Н 9,04.

Найдено, X: С 71,94; H 8,97. (Е)-(3 S, 18, 2S, ÇR, 6S) 4-(2- 30 (3 -оксиокт-1 -инил)-3-оксибициклос (4,2,0)окт-7-илиден1 бутановую кислоу, (Ы )д = +81,2 (СНС1 ); MS M/Z

3 52 (И (NH +) .

Вычислено, %: С 71,80; Н 9р04.

Найдено, X: С 71,81; Н 8,83.

С. Подобным образом получают следующие типичные соединения формул (I) и (11): (Е) †(3 S*, 1S* 2S*, ÇR*, 68*) — 40

4-(2-(3 -оксигексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиденI бутановую кислоты, М$ м/Z = 364 (Я +Мф .

Вычислено, %: С 72,80; Н 8,73.

Найдено, %: С 72,52; Н 8,72; (Z)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6S)-5 †(2-! I (3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4, 2, О) окт — 7-илиден| пентановую кислоту, (()д = +113 (CHCl ), MS M/Z = — 378 (M+ NH+) .

Вычислено, %: С 73,30; Н 8,96.

Найдено, %: С 72,43; Н 8,86; (Z)-(3 S*, 18", 2$", ÇR*, 6$ )5- (2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1

I / инил)-3-оксибицикло(4 2 0)окт-7-илиЭ Э

55 ден)пентановую кислоту, ИБ M/Z

378 (И +NH+) .

Вычислено, %: 73,30; Н 8,95.

Найдено, Z: С 73,87; H 9,00; (Е)-(3 S 1S 2S 3R, 6$)-5-(2(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)З-оксибицикло(4,2,0)окт — 7-инил1-3оксибицикло (4,2,0)окт-7-илицен) пентановую кислоту, ()д = +97,4 (СНС1 )

MS м/Z = 378 (И +ИН4.); (Е) — (3 S*, 18:, 2Б*, ÇR*, 68*)—

I I

5- |2 (3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 инил)-3 — оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден пентановую кислоту, MS м/Z = 378 (и+ ин+) .

Вычислено, %: С 73,30; Н 8,95.

Найдено, %: С 73,32; Н 8,98. (Е) †(3 S*, I8, 2S*, 3R*, 68")-4/ I

f2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден бутановую кислоту.Вычислено, %: С 72,80; Н 8,73.

Найдено, %: С 73,05; H 8,65.

D. Подобным образом, используя соответствующие соединения, полученные, как описано в приготовлении

10.А, получают следующие соединения формулы (111): (Z)-(З S, 1R, 2R, 3S, 6Р)-4- (2I (3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)3-оксибицикло (4, 2,0) окт-7-илиден -бутановую кислоту, (Ы)4 = -107 (СНС1 )..

Вычислено, %: С 72,80; Н 8,73.

Найдено, %: С 72,96; Н 8,82. (zI — (3 s, 1R, 3R, ЭБ, 6Р) — 5 — j2-(3— окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден)пентановую кислоту, (()д = -96,7 (СНС1 ), MS м/Z = 378 (И + НН().

Е. Подобным образом получают следующие соединения формулы (III): (Z) †(3 S 1S, 2S ÇR, 6S)-4- (2I I (3 -оксиден-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0) окт-7-илиден) бутановую кислоту. (Z) — (3 S, iS, 28, ÇR, 68)-4-Р2-(3—

I оксиокт-1 — инил) -З-оксибицикло,(4, 2, О)— окт-7 — илиден)бутановую кислоту: (0 )д — 104((СНС11 ); MS M/Z = 352 (M> NH+P .

Вычислено, %: С 71,82; Н 9,04.

Найдено, %: С 71,85; Н 8,94.

Пример 2. Получение метил(Z)-(З S 1$, 2S ÇR, 6S)-4-(2-(3 —

/ I окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)-7 — илиден бутирата, родственных соединений и других фармацевтически приемлемых сло>((ных эфиров.

А. К раствору 0,5 г (Z) †(3 S> 1S

2S, 3R, 6S) — 4-(2-(3 -оксн-3 -циклогексилпроп-1 -ипил) — 3 — оксибицикло(4,2,0) окт-7-илиден) бутановой кислоты в 10 мл диэтилового эфира прибавляют избыток

1500153

16 эфирного циазометана до исчезновения желтого окрашивания. Выпаривание растворителя дает 0,52 r целевого продукта, (4)> = +134 (ИеОН).

Вычислено, Ж: С 73,30; Н 8,95.

Найдено, 7: С 73,03; Н 9,15.

В. Подобным образом, но исходя из других подходящих соединений формул (I)-.(III), получают следующие сложные 10 эфиры: метил-(Z)-(3 S*, 1S*, 2S*, ÇR*, I I

6S*)-4- (2-(3 -окси-3 -циклогексил1проп-1 -инил)-З-оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден) бутират, NS м/Z = 378 (М+ЯНф, NH+ 361.

Вычислено, 7: С 73,30; Н 8,95.

Найдено, Е: С 73,54; Н 8,82; метил-(Z)-(3 S*, 1R*, 2R*, ÇS*, 6R*)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексил- 20

1 проп-1 -инил) -3-оксибицикло (4, 2, О)окт-7-илиден) бутират, MS м/Z = 378 (N+ NHP, МН+ 361.

Вычислено, 7: С 73,30; Н 8,95.

Найдено, Ж: С 73,47; Н 8.81.

Пример 3. Получение п-бензамидофенил-(Z)-(3 S, 1S, 2S, ÇR, 6S)4-(2-(3 -окси-3 циклогексилпроп-1 — . инил)-З-оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден бутирата и родственных соедине- 30 ний формул (I)-(III), в которых R, является СОдR

А. Раствор (Z)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6S)-4-12-(З -оксй-3 -циклогексилt / проп-1 -инил) -3-оксибицикло (4, 2,:О)— окт-7-илиден1бутановой кислоты (35 мг, 0,101 ммоль) в 2,7 мл ацетона обрабатывают 28,1 мкл (0,202 ммоль) триэтиламина. Раствор охлаждают до о

-5 С в атмосфере азота и прибавляют 40

27,3 мкг (0,202 ммоль) изобутилхлоркарбоната. После 5 мин при -5 С прибавляют раствор 109,2 мг (0,51ммоль)

-п-бензамидофенола в 1,1 мл сухого пиридина. После 3 ч при комнатной температуре отгоняют в вакууме растворитель. Остаток экстрагируют дихлорметаном и отфильтровывают твердый избыток п-бенэамидофенола. После отгонки растворителя остаток очищают хроматографией на колонке с использованием ЗОБ-ного ацетона в гексане для получения 12 мг целевого соединения. М$ м/Z = 541 (M+).

Вычислено, 7: С 75,39; Н 7,26;

N 2,59.

С,+Н„О, И.

Найдено, Е: С 75,28; Н 7,23;

N 2,48.

Т.пл. 154-155 С (4)> = 86,9 (СНС1 ).

В. Подобным образом, но исходя из других соответствующих соединений формул (I)» (II) или (III) ° в которых

R, является СО Н, и заменив п-бензамидофенол другими подходящими замещенными фенолами, получают типичные соединения, у которых К< является

C0 R : п-ацетиламинофенил-(Z)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6$)-4-(2-(3 -окси-3 —

I циклогексилпроп-1 -ипил) -З-,оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден)бутират.

Вычислено, Ж: С 72,62; Н 7,78;

N 2,92.

Найдено, 7 . С 72,25; H 7,86;

N 2,56.

П р и м е. р 4. Получение (Z)(3 S, 1$, 2S, ÇR, 6S)-4-(2-(3 -окси3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден бутирата натрия.

Растворяют 58 3 мг 2-этилгексаноата натрия в 0,2 мл смеси диэтило.вого эфира и тетрагидрофурана (9:1).

Добавляют по каплям дополнительное количество тетрагидрофурана до тех пор, пока не получат прозрачный раствор. Растворяют 70 мг (Z)-(3 $, 1S, 2S, 3R, 6$)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло( (4,2,0) окси-7-илиден) бутан овой кислоты в 3 мл ацетона и смешивают с раствором 2-этилгексаноата натрия. Смесь перемешивают 30 мин и затем выпаривают досуха. Прибавляют 6 мл смеси .диэтилового эфира и тетрагидрофурана (9:1) к сухой массе и кипятят смесь с обратным холодильником в течение

30 мин. Отфильтровывают твердый продукт, промывают 2 мп смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана (9:1) и сушат в вакууме, получают 56,0 мг целевого продукта.

П р и м е .р 5. Получение (Z) (3 S, IS, 2$, ЗК, 6$)-4- (2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0) окт-7-илиден) бутирата натрия.

Растворяют 80 мг (Z)-(3 S, 1S, 2$, ЗК, 6$)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексил-! I проп-1 -ннил) -3-оксибицикло (4, 2, О) окт-7-илиден бутановой кислоты в 1 мп метанола и прибавляют к этому раствору 18,5 мг бикарбоната натрия, растворенного в 4 мл воды.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, подвергают азеотропной сушке с двукратным ко17

1500153 личеством бенэола и сушат в высоком вакууме в течение 3 ч.Перекристаллизовывают твердый материал из смеси метанола и диэтилового эфира и сушат в

5 вакууме при комнатной температуре, получают 75 мг целевого продукта, () = 112,4-,, т.пл. 7(8-Щ,. С,.

Подо:бным образом пошукиютЬВ(Е)-(3 S, 1S, 28, 3R, б$)-4-(2-(3 -окси.=-.д -цик- 1О

l логексилпрон-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7=илиден1 бутират калия, (Ы)д = .110,3 (МеОН), т.пл. 73-83 С.

Пример 6. Получение (З) †(3 $, 1$, 2S, 4R, 6S)-4- f2-(3 -окси-3 -цик- 15 ( логексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0).окт-7-илиден) бутирата кальция.

Смешивают 96 мг (2)-(3 S 1$, 2S

3R, 6S)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1(-инил)-З-оксибицикло(4,2,0) — 20 окт-7-илиден бутановой кислоты и

7,01 мг оксида кальция в 1,5 мл воды и 1,2 мл тетрагидрофурана. Смесь на-. гревают 30 мин при 50 С и фильтруют.

Остаток растворяют в 1,2 мн тетрагид- 25 рофурана и .затем прибавлжвт 15 мл эфира. Осадок перемешивают при комнатной температуре, а затем фильтруют. Твердый продукт промывают безводным эфиром и сушат в высоком вакууме 30 при .комнатной температуре всю ночь, получают бб,мг целевого соединения, (4)g = 114,0 С. т.пл. 138-143 С.

Подобным образом получают (2)-(3 S 1$ 2$ ÇR 6$)-4-(2-(3 -окси-3 -цикУ 1 Э

35 логексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло-! (4,2,0)окт-7-HaHpeH) бутират натрия, (ф)д = 122,2 (МеОН), т.пл. 131- 135 С.

Пример 7. Получение этилендиаминовой соли (Z)-(3 S, 1$, 2S, ÇR, 6$)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп(1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7илиден1 бутановой кислоты.

Растворяют 95,3 мг (Z)-(3 $, 1S, 2S, 3R, 6S)-4- (2-(3 -окси-3 -цикло" гексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло45 (4, 2, О) окт-7-илиден) бутановой. кислоты в 5 мл эфира и к этому раствору прибавляют 7,5 мг этилендиамина, растворенного в 4 мл эфира. Сразу образуется осадок. Осадок отфильтровывают, 50 промывают эфиром, сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь, получают 60 мг целевого продукта.

По этой же методике получают дициклогексиламиномую соль (С)-(3 S 1$, 2$, ЗК, 6S)-4- l2-(3 -окси-3 -циклогексилпром-1 -инил) -3-оквибицикло (4, 2,0) окт-7-илиде бутановой кислоты.

Пример 8. Получение трометамнновой сиол-(Z)-(3 S, 1$, ?S, ÇR, 6S)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпрап1 -ипил)-З-оксибицикло(4,2,0)окт †7илиден1.бутановой кислоты.

Растворяют 75 мг (Z)-(3 S 1$, 2S

I I

3R, 6S)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-ипиден) бутановой кислоты в

1 мл метанола и прибавляют 26,7 мл трометамина. Реакционную смесь нагревают при 50 С 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют пс каплям этилацетат до тех пор, пока прозрачный раствор ее станет мутным.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч н фильтруют, промьюа(ют этил щетатом:и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь, получают 90 мг целевого продукта, температура плавления 48-51((С, ((((,)+ = -83,8 (ИеОН), MS м/Z = 364 (М+ NH ), Вычислено, Х: С 61,83; Н 8,93;

N 2,88.

Найдено, 7: С 62,12; Н 8,90;

N 2,93.

По этой же методике получают диэтиламиновую соль (Z)-(3 S 1S, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогекI l силпроп-1 -инил) -3-оксибицикло (4, 2, О)— окт-7-илиден1бутановой кислоты.

Пример 9. Получение N-метил1-глюкаминовой соли (Z)-(3 S, 1S, 2S, ЗЕ, 6S)-4-(2-(3-циклогексилпроп1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7илидеп),бутановой кислоты.

Растворяют 70 мг (2) †(3 S IS

2S, ЗК, 6$)-4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибициклоI (4,2, 0) окт-7-илиден) бутвновой кислоты в 2 мл метанола и прибавляют к ,этому раствору 38,7 мг N-метил-Dглюкамина. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К этому гомогенному раствору прибавляют 10 мл этилацетата. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь, получают 90 мг целевого соединения, температура плавления 52-55 С, (М)д

62,8, MS м/Z = 364 (М+ ИН ) .

19

1500153

Вычислено, Ж: С 62,09; Н 8,75;

N 2,59.

Найдено, 7.: С 60,34; H 9,15;

N 2,47.

Пример 10. Смесь 448 мг (Z)-(З S, 1S, 2S, 3R, 6$)-4-(2-(3 окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден7бутановои кислоты триэтиламиновой соли в 1О

7 мл воды и 6 мл тетрагидрофурана обрабатывают 28 мг оксида кальция и смесь нагревают 1 ч при 50 С. Затем упаривают тетрагидрофуран при пониженном давлении и удаляют воду 15 в вакууме, получают (Z)-(3 S 1S, 2S, I

3R, 6S) 4- (2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0) окт-7-илиден бутират кальция, который затем очищают, как описано в 20 примере 5.

Пример 11. Раствор метил-(Z)(3 S, 1S, 2$, ÇR, 6$)-4-(2-(3 оксиР3 -циклогексилпроп-1 -инил) -3-оксибицикло (4, 2, О) окт-7-илиден1 бутирата (200 мг) в 5 л изопропанола охлаждают холодильником в течение 3 ч, после этого отгоняют примерно 2 мл растворителя из колбы. Полученный в результате раствор выпаривают досуха, 30 обрабатывают 5 мл фосфатного буфера с рН 7, и образовавшийся изопропиловый сложный эфир экстрагируют этилацетатом. После очистки с помощью флаш-хроматографии на силикагеле при

35 элюировании 407-ным этилацетат-гексаном получают чистый сложный эфир.

Пример 12. Смесь 448 мг (2)(3 S, 1S, 2S, 3R, 6S) 4-(2-(З -окси/

3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-окси- 40 бицикло (4, 2, 0) окт-7-илиден| бутановой кислоты, 152 мг диазабициклоундекана и 156 мг иодэтана в 5 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником

6 " ° Затем отгоняют растворитель при 45 пониженном давлении и обрабатывают остаток водным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом.

Объединенные экстракты хорошо промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получают этил-(Z)50 (3 $, 1$, 2S, ÇR, 6$)-4- j2-(3 -оксиI

3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4, 2, 0) ок т-7-илиден) бутират.

Пример 13. К смеси 0,2 мл

0,5 н. водного гидроксида. лития в

0,5 мл метанола прибавляют 35 мг этил.(Z)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6$)-4-(2-(3 — оКсН 3 циклогексилпроп 1 ипил). 3 оксибицикло (4,2,0) окт-7-илиден) бутирата и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем отгоняют растворитель в вакууме, а остаток обрабатывают эфиром, получают (Z)-(3 $, 1$, 2$, ÇR, 6S)-4- (2-(3 -окси-3 -цикf I ! логексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4, 2, О) окт-7-илиден) бутир ат лития.

Пример 14. Распределяют между t00 мл дихлорметана и 100 мл

5Х-ной водной уксусной кислоты 1,52 г (Z)-(3 S, 1S 2S 3R, 6S)-4-(2-(3

I окси-3---циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)окт-7-илицеи) бути рата кальция и хорошо встряхивают.

Отделяют водный слой и экстрагируют дополнительными 100 мл дихлорметана.

Объединенные экстракты сушат над без1 водным сульфатом натрия и выпаривают досуха, получают 1,38 r (Z) †(3 S,1$, 2S, ЗРк, 6S)-4- (2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло/ ,(4,2,0)окт-7-илиден) бутановой кислоты, H р и м e p 15. Ингибирование агрегации тромбоцитов

Собирают человеческую венозную кровь у непринимавших лекарств здоровых добровольцев в емкости по

15 мл и антикоагулируют 0,5 мл

11б4Х-ным раствором цитрата натрия.

Кровь центрифугируют при комнатной температуре .в течение 15 мин при

150 g в центрифуге Сорволл СЬС-28 и отсасывают надосадочную обогащенную тромбоцитами плазму (PRP). Обедненную тромбоцитами плазму (PRP) получают при центрифугировании крови, из которой удалена PRP, при 12800 g в течение 3 мин в центрифуге Эппендорфа при комнатной температуре. Агрегацию тромбоцитов проводят по ме- тодике Бориа в агрегатометрах Пэйтона. Агрегацию тромбоцитов вызывают додобавлением 2-5 нмоль ADP в 1 мл PRP, содержащей 10 мкл различных концентраций испытуемых соединений или носителей, инкубированной в кювете агрегатометра при 37 С в течение 5 мин при скор ости пер емешивания 500 о б/мин, Затем для каждого испытуемого.соединения строят кривую процента ингибирования-концентрации на полулогарифмической бумаге и концентрацию, соответствующую 507. ингибирования, выражают как ИК для этого соединения.

Все испытуемые соединения (1-2 мг) готовят в виде 0,01 И растворов в

1500153

21

107.-ном этаноле и 59 мМ бикарбоната натрия.

Последующие разбавления сделаны водой. В табл. 1 систематизированы результаты испытаний — ингибирования агрегации тромбоцитов, Пример 16. Антигипертенэивная активность.

Антигипертепзивные эффекты проста- 10 гландиноподобных соединений оценивали на самопроизвольно гипертензивных крысах (БНК/NCrIBR). Под эфирной анестезией имплантируют феморалЪные артериальные и венозные канюли и крыс 15 оставляют в лежачем положении. После выхода из анестезии вводят лидокаин.

Кровяное давление определяют с помощью феморальной артериальной канюли и регистрируют на полиграфе 20

Бекман Р61 1. Каждое соединение.изучали на группе из 4 крыс. В начале изучения вводили носитель и с интервалом в 30 мин после этого вводили внутривенно соединения при увеличе- 25 нии дозы от 1 до 3, 10, 30 и 100мкг/кг.

Фоновое среднее артериальное кровяное давление представляло собой кровяное давление непосредственно перед первой дозой соединения. ЕД вычис- 30 го ляют. по линейной регрессии йроцента снижения среднего кровяного давления после каждой дозы соединения.Длительность активности была определена на основе восстановления до 90Е от контрольного кровяного давления после дозы 100 мкг/кг внутривенно.

В табл. 2 даны результаты антигипертензивной активности соединений формулы (I)-(III) на крысах.

Пример 17. Антигипертензивное действие простагландиноподобных соединений было оценено на самцах и самках дворовых кошек, которым под пентобарбитальной анестезией были 45 вставлены артериальные и венозные канюли и сделана торактомия для размещения устройства Уолтона — Броди на правом желудочке миокарда. После хирургической операции животных обследовали в сердечнососудистом и автономном тесте, который включает введение различных autocoids до и после внутривенного введения каждой из нескольких уровней доз испытуемого соединения. Регистрировали среднее кровяное давление, миокардическую силу и скорость сердца, происходящую от кровяного давления. Испытуемое соединение вводили внутривенпо в количестве 1, 3, 10 и 30 мкг/кг

autocoids. Вызовы не вводили после дозы 30 мкг/кг. Фоновое среднее кровяное давление представляет собой кровяное давление непосредственно перед каждым введением испытуемого соединения. Определяли ЕДг из линейго ной регрессии процента снижения среднего кровяного давления у нескольких кошек после каждой дозы соединения.

Результаты антигипертензивного действия на кошках даны в табл. 3.

Пример 18. Токсичность.

4 бабуинам, весящим около 9-14 кг давали 1 мг/кг испытуемого соединения (Z) †(3S, 1S, 2$, ЗЕ, 6S)-4-12(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)1 (3-оксибицикло (4, 2, О) окт-7-илиден) бу тановой кислоты в растворе за один раз орально. Не наблюдалось никаких токсических эффектов, Другие соединения предлагаемого изобретения также не оказывают токсического действия.

Ф о р м ул а и з о б р е т е н и я

Способ получения (4, 2,0) бициклооктановых производных общих формул

It II или III

1 н (u >)„

I (сн

i"он

ОН (!1),В ОН

R2 (t) Н г 3

На .д„ (в " ! гдеп=2или3;

R — группа СО Р 4 или СО Н;

R — водород;

1ç00153

> Руппа — К

О па — Ъ1НС

3 где Х вЂ” груп5

Π— %1С

С6 5

1О

15 и О

y:о(Ц (Г

Ф .8)

) 0)-1 г (LVj.

Таблица 1

0,02-0,08

ПГ1. (Z) (3 S, 1R, 2R, 3$, 6R) 4-(2-(3— окси-3 -циклогексилпроп-1 -ипил)-3оксибицикло (4,2,0) окт-7-илиден) бутановая кислота (2)-(3 S, 1S, 2S ЗК, 6S)-4-(2-(3 окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)окт -7-илиден) бутановая кислота (4-Аце тиламинофе нил- (Z) — (3 S, 1 S, 2S, 3P., 6S) -4- (2- (3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил) -3-оксибицикло (4, 2, 9) окт-,7-илиден1 бутират

Трометаминовая соль (Z)-(3 S, 1S, 2$, ((3R, 6S) 4- (2-(3 -окси-3 -циклогексил0,0034

0,004

0,0042

R — линейный С -С -алкил или цик3 5 ь логексил;.ли их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров, отличающийся тем, что соединение общих формул IV или Ч

25 где К и R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соответственно выбранным стабилизированным анионом или илидом общей формулы VI

Р сн (сн2) и К 30 где R„ имеет указанные значения;

P, †остат, обычно связанный с реакциями олефинации, такой, триарилфосфин (арил)з -R)в триалкилфосфин-((алкил) К-) или диалкилфосфинат (алкил-0-) Р(0)-); и„— 2 или 3, в апротонном растворителе.при 10-60 С с последующим разделением полученной смеси соединений общих формул I u II или смеси соединений общей формулы

Ш и его соответствующего Е-соединения на индивидуальные соединения общих формул I — III% вьщеляют полученное целевое соединение общей формулы?, II или III в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли или сложного эфира, или соединение общей формулы I II или III, где R, — СО Н, переводят этерификацией в соединение общих формул I II или III, где Р„

СО К4, или превращают кислоту общей формулы I, II или III в фармацевтически приемлемую нетоксичную соль; или превращают фармацевтически приемлемую нетоксичную соль соединения общей формулы I, II или III в соответствующую кислоту или сложный эфир; или превращают кислоту общей формулы I, II или III в фармацевтически приемлемый нетоксичный сложный эфир; или превращают фармацевтически приемлемье нетоксичный сложный эфир соединения общей формулы I II или III в соответствующую кислоту или соль; или превращают фармацевтически приемлемый нетоксичный сложный эфир соединения общей формулы I, II или III в другой фармацевтически приемлемый нетоксичный сложный эфир; или превращают фармацевтически приемлемую нетоксичную соль соединения общей формулы I, или III в другую фармацевтически приемлемую нетоксичную соль.

1500153

Продолжение табл.1

0,011

0,012

0,014

0,011

0,0084

0,012

0,01

0,015

О, 014

0,017 0,022

0,027

0,045 проп-1 -инил)-З-оксибицикло(4,2,0)—

I окт-7-илидин) бутановой кислоты

N-метил-D-глюкаминовая соль (Z)-(3 S

I I

1 S, 2S ÇR, 6S) -4- (2- (3 -окси-3 -цикl логексилпроп-1 -инкл)-3-оксиоицикло(4,2,0)окт-7-илиден бутановой кислоты

Дициклогексиламиновая соль (Z)-(3 S, 1$, 2S ÇR, 6$)-4-(2-(3 -окси-3 —

I циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-илицен) Оутаноной кислоты

Диэтаноламиновая соль. (Z) (3 S, 1Б, 2Б, ЗРк, 6S)-4-)2-(3 -окси-3 -циклоI гексилпроп-1 -мнил) -3-оксибицикло- . (4,2,0) окт-7-илиден) бутановой кислоты

Этиленаминовая соль (Z)-(3 Б, 1Б, 2Б, I I

3R 6$)-4-12-(3 -окси-3 -циклогекУ

I силпроп-1 -инил) -3-оксибицикло (4, 2, О)— окт-7-илиден| бутановой кислоты (Z)-(З Б", 1S* 2Б", ÇR*, 6S*)-4I I 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 инил)-3-оксибицикло(4,2,0)акт-7илиден) бутановая кислота (Z) (3 S, 1S, 2S, ÇR 6S) 5 Г2 (3

I I окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден|нентановая кислота (Z)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3— окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,.2,0)окт-7-илиден) бутират кальция (Z)-(З S, 1Р,", 2R*, ÇS*, 6S*)-4С2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1s инил) -3-оксибицикло (4,2, 0) окт-7илиден) бутановая кислота (Z)- (3 S, 1R, 2R, ÇS, 6Р) -S- (2- (3 окси-3 -циклогексилпроп-1-инил)-3оксибицикло(4,2,0)окт-7-HvHpeHIпентановая кислота (Z)-(3 S*, 1S", 2S"-, 3R:", 6S*)-5(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 инил)-З-оксибицикла(4,2,0)окт-7-илиден1 пентановая кислота (Z) (3 Б*, 1Р*, 2К*, ЗБ, 6R*) 5(1 Г

2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1— инил)-3-оксибицикло (4,2,0) окт-7илиден) пентановая кислота (Е)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3

I 1 окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)—

3-оксибицикло (4, 2, 0) окт — 7-илиден J— бутановая кислота

Метил-(Е)-3 $",1R>"., 2S», ÇS*, 6R*)4-(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1

1500153

Соединение

Продолжение табл.1

ИК о, мкМ инил)-З-оксибицикло(4,2,0)окт-7илиден) бутират (E)-(3 Б/, 1S*, 2S*, ЗК, 6S*)-4L 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 (1 инил) -3-оксибицикло (4,2,0) окт-7илиден) бутановая кислота (Е)-(3 S, 18, 2S, ÇR, 6$)-5- (2-(3— окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3/ оксибицикло(4,2,0) окт-7-илиден) пентановая кислота.

Метил-(Е)-(38*, 1$*, 2S*, ÇR*, 6S*)-

/ /

-4-(2-(3 -циклогексилпроп-1 -инил)З-оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден) бутират (Z)-(3 S 1$, 2S, ÇR, 6S)-4-(2-,(3— оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло) (4,2,0)окт-7-илиден) бутановая кислота (Е)-(3 $, 1S, 28, ÇR, 6S)-5- (2-(3—

/ окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло (4, 2;О) окт-7-илиден) пентановая кислота

Метил-(Z)-(3 S, 1S, 2S, ÇR, 68)-42-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 инил)-З-оксибицикло(4,2,0)окт-7илиден) бутират (Е)-(3 Б,, 1К, 2R» 38, 6Р)-4- j2 (3 —. оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2, 0) окт-7-илиден бутановая кислота (Z)-(3S*, 1R+, 2R+, 3S*, 6R+)-4-(2/ / (3 -окси-3 -циклогексилбут-1 -инил)"

3-охсибицикло (4, 2, О) окт-7-илиден) бутановая кислота (Е) — (3 S, 1S, 2S, ÇR, 6S)-4-f2-(3

I оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0) окт-7-илиден) бутановая кислота, 4-Бензамидофенил-(E)-(3 8, 1 $, 28, ÇR, 6S)-4- (2-(3 -окси-3 -циклогексилпропI /

1 -инил) -3-оксибицикло (4,2,0) окт-7илиден бутират (Е)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3( оксибицикло (4, 2, 0) окт-7-илиден) бутират натрия (Z)-(3 S, 1S, 2$, ÇR, 68)-4-j2-(3— окси-3 -циклогексилпроп-1 -янил)-3оксибицикло(4,2,0)окт-.7-илиден1бутират калия (Z)-(3 S, 1S, 2S, ÇR, 6S)-4-(2-(3— окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден) бутират магния (Z)-(3 S, 1$, 2S, ÇR, 6$)-4-(2-(3 окси-3 --эндобицикло(3,1,0)гекс-60,115

0,1

0,17

0,35

0,25

0,19

0 35

0,45

0,32

0,85

0,022

0,0042

0,0066

0,016

1500153

Продолжение табл. 1

ИК 5 >, мкМ

Соединение илбут-t -инил)-З-оксибицикло(4,2,0)— окт-7-илиден1 бутановая кислота

i(Z)-(3 S*, 1$*, 2S*, ÇR, 6$*) 4I I

2-(3 -окси-3 -циклопентилпроп-1 инил)-З-оксибицикло(4,2,0)r кт-7илиден) бутановая кислота (Е) †(З S*, 1S*, 2S*, 3R", 6S*)-4ГI I

2-(3 -окси-3 -циклопентилпроп-i инил)-З-оксибицикло(4,2,0)окт-7-. илиден) бутановая.кислота

0,1

0,62

0,14

Таблица 2

ЕД, мкг/кг го

Соединение

45

55

68

100 (Z) †(3 S, 1S, 2$, ÇR, 6$)-4-(2-(3 окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден| бутановая кислота (Z)-(З S*, 1S*, 2$*, ÇR*, 6S*)-4/ / I

2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7илиден1 бутановая кислота (Z)-(З $, 1S, 2S, ÇR, 6S)-5-(2-(3 окси-циклогексилпроп-1 -инил)-3-! оксибицикло (4,2,0) окт-7-илиден пентановая кислота (Z)-(З S*, 1R*, 2R*, 3S*, 6R*) 4(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1

1 1 инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7илиден бутановая кислота (Z) â€,(3 S*, 1S*, 2$*, 3R, 6S*)-5(2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-i инил)-З-оксибицикло(4,2,0)окт-7илиден) пентановая кислота

Метил- (2) - (3 S* 1 S 2S* 3R*, 6$*)4- t2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1

I I Р инил) -3-оксибицикло (4, 2,0) окт-7илиден) бутановая кислота (Z)-(3 S, 1S, 2$, ЗЕ, 6$)-4-(2-(3—

I оксиокт-1 -инил) -3-оксибицикло (4, 2, О)— окт-7-илиден) бутановая кислота (Z)-(З S, 1R, 2R, 3S, 6R)-4-(2-(3 оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)1 окт-7-илиден) бутановая кислота

1500153

Та блица 3

ЕД 20

Соединение (Z)-(3 S, 1R, 2R, 3S, 6R)-4(2-(3

I е окси-3 .-циклогексилпроп-1 -инил)-3окоибицикио(4,2,0)оке-7-илидеи) бутановая кислота (Z)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3 окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден) бутановая кислота (Z) (3 S, 13, 2S, ÇR, 6S)-5-(2-(3 — . окси-3 -циклогексилпроп -1 -инил)-3оксибицикло (4,2,0) окт-7-илиден1 пентановая кислота

Составитель Н. Капитанова

Техред Л.Олийнык Корректор С. Черни

Редактор Е. Папп

Заказ 4714/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101