Способ получения енольных производных оксикамов
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к получению енольных производных оксикамов формулы 1: @ где, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо,то при R 2-пиридил R<SB POS="POST">1</SB>-группа - (R<SB POS="POST">2</SB>)CH-O-(O)C-R<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> - H, или метил R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильнуюгруппу, или группа -(R<SP POS="POST">4</SP>)CH-O-(O)C-OR<SP POS="POST">5</SP>, где R<SB POS="POST">4</SB>-метил R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, бензил, циклогексил, или группа формул П, или при R-6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил R<SB POS="POST">1</SB> - группа -(R<SB POS="POST">4</SB>)CH-O-(O)C-OR<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB>-метил R<SB POS="POST">5</SB> - низший алкил, или когда А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R-2-пиридил R<SB POS="POST">1</SB> - группа (R<SB POS="POST">4</SB>)CH-O-(O)C-OR<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - указаны выше, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, оказывающих минимальное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт. Получение целевых соединений ведут из соответствующих анионных солей оксикамов и соединения формулы R<SB POS="POST">1</SB>X, где R<SB POS="POST">1</SB> указано выше Х - галоген, при нагревании в среде инертного органического растворителя. 2 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТ У в которой, когда атомами углерода кольцо, то при R
R< — группа
А вместе с двумя образует бензольное равном 2-пиридил, о»
C0ÍtN — м-с»>
-СН-О-С-R> (!
R O
Оя
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГННТ СССР
1 (21) 3829753/23-04 (22) 20.12 ° 84 (31) 563902 (32) 21.12,83 (33) US (46) 23 ° 08.89. Бюл. 1 - 31 (71) П<Ъайзер Инк. (US) (72) Энтони Иарфат (US) (53) 547.869,1(088,8) (56) Патент С11А 1 1 3892740, кл, 260/243, 1974.
Патент США Р 4180662, кл, С 07 D 513/04, 1981.
Патент CIJA 11 - 4309427, кл. С 07 D 279/02, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДН11Х ОКСИКАИОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению енольных производных оксикамов формул
Настоящее изобретение относится к получению новых биологически активных енольных производных оксикамов общей формулы „„SU„„1503682 А 3 thill 4 с 07 D 417/12 513/04, 279/02 А 61 К 31/54 2 где, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо, то при R — 2-пиридил К -группа (R//) CH-0- (О) С-R y, где R g — Н, или метил; R — С -С -алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильную группу, или группа -(R4)CH-О-(0)С-R g, где R.<метил; R -С -Сц -алкил, бензил, циклогексил, или группа формул II, или при R — 6-хлор-2-пиридил, 6-метил2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил Rq-группа †(Rq)СН-О-(0)С-OR5, где R4 O метил; R — низший алкил, иЛи когда А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R 2-пиридил; R — группа (К/,)СН-О-(0)C0R, где R 4 и R указаны выше, которые могут найти применение в медицине, Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, оказывающих минимальное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт. Получение целевых соединений ведут из соответствующих анионных солей оксикамов и соединения формулы К Х, где R указано выше; X — галоген, при нагревании в среде инертного органического растворителя ° 2 табл. 3 где R g водород, или метил, R>— С, "С р алкил, циклопропил, фенил или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильную группу, или группа -СН-О-С-ORg 11 RÄ O где R4 — метил, R ь- — Сл-С ло алкил, бензил, циклогексил, или труппа формул 1503682 15 20 или при R равном б-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил 5-метил-3-изоока сазолил Вл — группа -СН-О-С-OR > II 25 а Где R4 метил R> низший алкил или когда А вместе с двумя. атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R — 2-пиридил, Rr — группа -СН-О-С-OR— II 30 R4 0 где R4 и R> имеют указанные значения. а Соединения общей формулы (I) являются ценными промедикаментами нестероидных противовоспалительных 35 агентов, которые после применения выделяют лекарство in viva в результаге метаболического процесса, например гидролиза. Цель изобретения — разработка спо- 40 соба получения новых енольных производных оксикама, которые оказывают минимальное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт. Пример 1. I,I-Диоксид-4- 5- 45 (2-оксо-2, 5-дигидрофурил)оксида -2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазинЗ-карбоксамида. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и перемешиваю 50 щим устройством, помещают 1,1-диоксид-2-метил †-(2 — пиридил)-4-гидрокси2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида (пироксикам, 32 г; 9,06 ммоль) карбонат калия (2,5 г; 18, 1 ммоль) 5-бром-2,5-дигидрофуран-2-он (10,8 ммоль) и ацетон (45 мл), Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, Через 10 мин образуется темно-коричневая смесь и нагревание прекращают ° Ацетон удаляют в вакууме, после чего остается коричневый остаток, который обрабатывают водой (200 мл) и хлористым метиленом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (200 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл)> сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневоГо масла. В результате хроматографической очистки на колонке с окисью кремния (элюент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 2:8) получают 2,6 r (6,29 ммоль; 69,4X) желтого твердого вещества; TCX (элюент " этилацетат: хлористый метилен в соотношении 2:8) R =0,42, В результате перекристаллизации из смеси толуол/гексан прлучают масло, которое Кристалпизуется при охлаждении с образованием 520 мг,. бледно-желтых кристаллов; т,пл. 142143 С 11K (KI r) 1778, 1689 см ; Н ЯМР Л 1 (СДС1 ); Ю; 3, 10 (синглет, 3Н); 6, 28-6, 37 (мультиплет, I Н); 6, 456,52 (мультиплет, IН); 7, 10-7, 19 (мультиплет, I Н); 7, 59-7, 95 (мультиплет, IН); 8, 02-8, 11 (мультиплет, IН); 8,26-8,41 (мультиплет, 2Н); 9,20 (широкий синглет 1Н); точная масса, вычисленная для С (g Н ль11gOgS > m/е (P +H) 414,0767; найдено 414,0794. Вычислено, 7.: С 55, 20; Н 3, 66; N 10,16 CIg H )gN gObS Найдено, Е: С 55,04; H 3„73; N 9,91 Пример 2, I, 1-Диоксид-4(2-гамма-(бутиролактонил)окси1-2-метил-N-(2 — пиридил) -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида ° В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (9,00 г 27,2 ммоль), карбонат калия (7,50 г; 54,3 ммоль), альфа-бром-гамма-бутиролактон (13,45 г; 81,5 ммоль) и ацетон (60 мл). Гетерогенную смесь нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота, Через 20 ч методом ТСХ (элюент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:4) определяют полный расход исходного вещества и об3682 6 5 150 разование продукта, Реакционную смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре. Остаток обрабатывают водой (500 мп) и дважды экстрагируют хлористым метиленом (500 мл), Объединенные экстракты промывают рассолом (300 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла, В результате хроматографический очистки на колонке с окисью кремния (элюентэтилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:3) получают 5, 85 r (51,8X) светло-коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из изопропилового спирта с образованием белых кристаллов (3,36 г; 29,8ь ): т,пл. 181-183 С HK (KBr) 1785, 1990 см, Н ЯМР (СДС1э), о ; 2; 54 (мультиплет, 2Н); 3, 12 (синглет, ЗН); 4, 20 (двойной дублет, J= 7, 9 Гц, 2, О Гц, I Н), 4, 47 (мультиплет, I H); 4, 81 (триплет, J=6,0 г); 7, 13 (мультиплет, IН); 7, 78 (мультиплет, ЗН); 7,95 (мультиплет, I Н); 8, 17 (мультиплет, I Н); 8, 34 (мультиплет, I H); 9, 34 (широкий синглет, IH); масс, спектр: m/е= 330(P -C4H509). Вычислено, Е: С 54>93; Н 4,12; N 10, 12 С Н ИъОь Б Найдено, 7: С 54,64; Н4,,08; N 10,21 Пример 3. I, I-Диоксид-4- ((4метил-2-оксо-1,3-диоксол-5-ил)метилокси)-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2бенэотиазин-3-карбоксамида, В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и перемешивающим устройством, загружают пирок— сикам (5, 00 г; 15, I ммоль), карбонат калия (4, 20 г; 30, 2 ммоль), 5-бромметил-4-метил-2-оксо-I 3-диоксолан (4, 37 г; 22,6 ммоль) в среде ацетона (60 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин в атмосфере азота и наличие пироксикама не обнаруруживают методом ТСХ (элюент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:4, визуальное наблюдение в УФ-области). Ацетон удаляют в вакууме, после чего остается коричневый остаток, который обрабатывают водой (200 мп) и хлористым метиленом (200 мл). Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (200 мп). Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:4 и собирая все фракции, содержащие пятно с Rg= =0,30, получают желтое твердое вещество, Это вещество перекристаллизовывают из горячего толуола с образованием 3,08 г белых кристаллов (6,95 ммоль; 467), т,пл. 157-158аС ИК (KBr) 1836, 1824, 1671 см ; Н SIMP (СДС1э), Р: 1,96 (синглет, ЗН); 3,1 3 (синглет,,ЗН); 4,79 (синглет, .2Н).; 7,10-7,21 (мультиплет, IH); 7,70-7,99 (мультиплет, 5H); 8,278,42 мультиплет, 2Н ; 9,45 (широкий синглет, IH). Точная масса, вычисленная для С Н nN 04S, m/е 330,0553; найдено 330,0567; для С„-Н Оэ m/е 113,0243; найдено 113,0244. Вычислено, 7: С 54,17; Н 3,86; N 9,48 С СОН (7 1, 30 78 Найдено, Х: С 54,52; Н 3,93; N 9,41 Пример 4, 1,1 — Диоксид 4- (3фталидилокси(-2-метил-N-)2-пиридил1— 2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 г 9,1 ммоль), карбонат калия (2 50 г; 18,2 ммоль), 3-бромфталид (2,51 г; 11,8 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, Через 0,5 ч растворитель удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой (200 мл) и хлористым метиленом (200.мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (200 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. В результате хроматографической очистки на силикагеле (элюент 1503682 50 этилацетат: хлор»»сть»й метилен в соотношении 1:9) получают белую пену, которая при растворении в горячем толуоле осаждается за несколько секунд в виде чистых белых кристаллов: 3,42 г (7,38 ммоль, 81,5 ); т,пл. 151-152 С. ИК (КВг) 1785, 1688 см ; Н ЯIIР (СДС1Д Р: 3, 13 (синглет, ЗН); 6,97 (синглет, IН); 7,07-7, 35 (мультиплет, . 1H) ", 7, 58-8, 18 (мультиплет, 9H) 8, 30-8, 44 (мультиплет, 2H); 9, 18 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для Ср Н» N Oe S, m/е 46 3, 0855; найдено 463, 0871. Вычислено, : С 59, б l Н 3, 70; N 9,07 С g H ч N 0» S Найдено, : С 59, 75; Н 3, 76; N 8,73 Пример 5, 1,1-Диоксид-4(1-пропионилокси(этокси)-2-метил-N2-пир»»дил»-2Н-1,2-бензотиазин-3 карбоксамида, 25 В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль), карбонат калия (1,67 г; 12, 1 ммоль), альфа-хлорэтилпропио- 30 нат (2,50 г; 18,1 ммоль) и ацетон (30 мл), Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, Через 24 ч добавляют безводный иодистый натрий 35 (4,52 г; 30,2 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 0,5 ч ° Ацетон удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой 40 (200 мл) и хлористым метиленом (200 мл), Объединенные ор ганические экстракты про»ывают водой (200 мл), рассолом (200 мп), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме 45 с образованием коричневого масла, В результате хроматографической очистки на колонке с окисью кремния (элюент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:9) получают 1,17 г желтого твердого вещества (2, 7 ммоль;.44,9 ), которое выкристаллизовывается из изопропилового спирта с образованием 998 мг чистых белых кристаллов; т,пп. 156-158 C. ИК (KBr) 1748, 1677 см, Н ЯМР (СДС Q, 8: 0,98 (триплет, J=7 Гц, ЗН); 1,73 (дублет, J=á Гц, ЗН); 2, 10-2, 39 (мультиплет, 2H); 3, 13 (синглет, 3Н); 6, 41 (квартет, J= =6 Гц, IH) 7,07-7, 17 (мультиплет, 1H); 7, 63-7, 95 (мул ьтиплет, 5H); 8, 31-8, 41 (мультиплет, 2Н); 9>57 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для С »Н q»N>OyS, m/е 431,1157; найдено 431,1092. Вычислено, .: С 55,68; Н 4,91; N 9,47 С g»»H 9» И 0»»Б Найдено, : С 55,91; Н 5 04; N 9,77 Пример 6. I,I-Диоксид-4(1 †(бензилоксикарбонилокси)этокси) 2-метил-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида, В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 l; 9, 1 л»моль), карбонат калия (2, 50 г, 18, 1 ммоль), альфа-хлорэтилбензилкарбонат (5,56 г, 27, 2 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, Через 20 ч добавляют иодистый натрий (4,52 г; 30,2 ммоль) и дефлегмацию продолжают еще в течение S ч, В результате хроматографической очистки названного продукта его выделяют в соответств»»и с методиками предыдущего примера, получая 3,24 г белой пены (6,4 ммоль, 70,2 ), которая выкристаллизовывается из смеси толуол/ гексан, т.пл. 120-122 С. ИК (КВг) 1761, 1680 см "; П ЯИР (СДС1>), д : 1,75 (дублет, Л=б Гц, 3Н); 3, 12 (синглет, ЗН), 5,02 (дублет, J=1 Гц, 2Н); 6,41 (квартет, J=6 Гц, 1Н); 7,03 — 7, 14 (мультиплет, 1Н); 7, 14-7, 30 (мультиплет, 5Н); 7, 82-7, 97 (мультиплет, 5H); 8, 258, 38 (мультиплет, 2Н); 9, 38 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для Сiд Н;, N 07S, m/е 509, 1257; найдено 509, 1163, Вычислено, : С 58, 93; Н 4, 55; N 8,25 С25Н 231130 »Б Найдено, : С 59, 01; H 4, 53; N 8,32 Пример 7. 1, 1-Диоксид 4(1- (пропоксикарбо»»илокс»») этокси)-2метил-N- (2-пиридил) -2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбокс амида . Согласно методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9, 1 ммоль) и альфахлорэтилпропилкарбанат (4, 52 г;! 45 9 15036 27,2 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт, 3,47 r бледно-желтой пены (7,5 ммоль 83,0X), иэ которой при перекристаллизации из изопропилового спирта образуется 3,00 r белых кристаллов, т.пл. 150-15)чС. ИК (KBr) 1760, 1678 см "Н ЯМР (СДСI ),с9 : 0,84 (триплет, J=7 Гц, ЗН); 1,46-1,65 (мультиплет, 2Н); 1,75 (дублет, 3=6 Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 3,97 (триплет J= =7 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, J=6 Гц, IН); 7, 04-7, 16 (мультиплет, I Н); 7, 62-7, 97 (мультиплет, 5H); 8, 308, 41 (мультиплет, 2Н); 9, 40 (широкий синглет, I Н); точная масса, вычисленная для С, Н g N >07S, m/е 461, 1264, найдено 461, 1260. 20 Вычислено, 7: С 54 66; Н 5 02; N 9,1) С о,н,н,078 Найдено, Х: С 55 00; Н 5, 13; N 9,19 Пример 8 ° 1, l Äèîêñèä-41 — (циклогексилоксикарбонилокси) этокси!-2-метил-N- (2-пиридил) -2Н- I, 2— бензотиазин-2-карбоксамида, Согласно методике примера 5 пироксикам (3,00 г; 9, 1 ммоль) и альфахлорэтилциклогексилкарбонат (5,37 г; 26,1 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в виде 3,85 г бледно-желтой пены (7,7 ммоль; 84,77.), которая при пе35 рекристаллизации из смеси толуол/ гексан дает 2,45 г белых кристаллов; т,пл. 142-144 С. ИК (KBr) 1749, 1682 см ; Н ЯМР 40 (СДС!y) д : 0,99-1,93 (широкий мультиплет, IОН); 1,76 (дублет, 3=6 Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,40-4,58 (широкий мультиплет, IН); 6,36 (квартет, J=6 Гц, IН); 7,06-7,18 (мультиплет, IH); 7,62-7,97 (мультиплет, 5H); 8, 32-8, 43 (мультиплет, 2Н); 9, 40 (широкий синглет, I Н); точная масса, вычисленная для CqgHqyN>07S, m/е 501, 1576; найдено 501, 1613. Вычислено, 7: С 57,47; Н 5,43; N 8,38 С 4 Н g7N P7S Найдено, 7: С 57,37; Н 5,38; N 8,27 55 Пример 9. 1, 1-Диоксид 4- j)(децилоксикарбонилокси)этокси)-2-метил-N-(2-пиридил).-2Н- 1, 2-бенэотиаэин3-карбоксамида. 82 10 Согласно методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфахлорзтилдецилкарбонат (4, 79 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в виде 4,46 г белой пены (8,0 ммоль; 88,0X) которая дает белые кристаллы при перекристаллиэации из изопропилового спирта; т.пл. 84-86 С. ИК (KBr) 1764, 1679 см; II ЯМР (СДС)з), d: 0,89 (триплет, J=7 Гц, ЗН); 1,09-1,41 (мультиплет, ) 4H); 1, 41-1,60 (широкий мультиплет, 2Н); 1, 75 (дублет, J=6 Гц, 3Н); 3, 11 (синглет, ЗН); 4,00 (триплет, J=7 Гц, 2Н); 6,36 (квартет, J=6 Гц, )Н); 7,07-7, 17 (мультиплет, Н); 7,637, 96 (мультипле7, 5H); 8, 30-8, 40 (мультиплет, 2Н); 9, 40 (широкий синглет, IH) точная масса, вычисленная для C q g H q7N 0 7S, m/е 559, 2352; найдено 559 2 346 . Вычислено, 7: С 60,09; H 6,66; N 7,51 С g)IH $7 !) з07 8 Найдено, 7: С 60, 10; Н 6,67; N 7,49 Пример )О, I,1-Диоксид 4- !1(изопропоксикарбонилокси)этокси)-2метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль), карбонат калия (2,50 г; 18,1 ммоль), альфа †хлорэтилизопропилкарбонат (3,02 г; 18,1 ммоль) и ацетон (45 л), Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, Через 24 ч добавляют безводный иодистый натрий (4,52 г; 30,2 ммоль) и дефлегмацию продолжают еще в течение 72 ч. Хроматографически очищенный указанный продукт выделяют согласно методике примера 5 с образованием 1,76 г белой пены (3,8 ммоль, 42,17.), которая дает I 27 r белых кристаллов при перекристаллиэации из иэопропилового спирта; т.пл. 180-181 С. ИК (КВг) )761, 1675 см ; Н ЯМР (СДСIЗ), Д : 1,13 (дублет, J=7 Гц, 3Н); 1, 16 (дублет, J=7 Гц, ЭН); ), 77 (дублет, J = 6 Гц, ЗН); 3, 10 (синглет, ЗН); 4,57-4,88 (мультиплет, IН); 6, 37 (квартет, J=6 Гц, IН); 7,06-7,17 (мультиплет, IН); 7,62-8,04 (мультиплет, 5H); 8,31 8,50 50 15036 (мультиплет, 2Н); 9,50 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для Сq Hq NзОтБ, m/е 461, 1257; найдено 461, 1295, Вычислено, 7.: С 54,66; Н 5, 02; N 9,11 С 2tH 33N301S Найдено, 7: С 54,56; Н 5,02; N 9,03 ! О Пример 11 1, 1-Диоксид 4(1- метоксикарбонилокси)этокси) -2метил- 1-(2-пиридил) -2H — 1,2-бензотиазин-З-карбоксамида. Согласно методике примера 6, проводя нагревание с обратным холодильником в течение 2 ч перед добавлением иодистого натрия, пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлорэтилметилкарбонат (2,50 г; 18,1ммоль) 20 превращают в хроматаграфически очищенный указанный продукт в виде желтого твердого вещества, которое перекристаллизуют из изопропилового спирта (6,60 мг; 1,5 ммоль; 25,0% ; 25 т.пл. 150-151"С, ИК (КВг) 1757, 1677 см ; Н SIMP (СДС I ); Р: 1, 75 (дублет, J=6 Гц, 3H); 3, 12 (синглет, ÇH); 3, 65 (синглет, ЗН); 6, 35 (квартет, 7=6 Гц, IН); 7, 07-7, 18 (мультиплет, I H); 7, 65-7, 95 (мультиплет, 5Н); 8, 308, 42 (мультиплет, 2Н); 9, 42 (широкий синглет, I H) точная масса, вычислЕнная для С,д Н Iq М„От 8, m/е 433,0944; найдено 433,1004. Вычислено, Ж: С 52, 29; Н 5, 08; N 9,63 С „Н Н,От 8 Найдено, 7: С 52, 18; Н, 4, 41; N 9,61 Пример 12. 1, 1-Диоксид 4(1-(этоксикарбонилокси) этокси! -2-метил-N-6-метил-2-пиридил) -2Н- I, 2бензотиаз ин-Ç-карбоксамида, Согласно методике примера 6 1, !в диоксид N-(6-метил-2-пиридил)-4гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин3-карбоксамида (1,0 г; 2,89 ммоль) и альфа-хлорэтилкарбонат (1,18 мп, 1, 32 г; 8,67 ммоль) превращают в сырой указанный продукт в виде светложелтого масла, которое затвердевает при комнатной температуре. В результате "хроматографической очистки на колонке с силикагелем (элюент — хлористый метилен:этилацетат в соотношении 8:2) получают 1,15 г (86,27) светло-желтого твердого вещества, 82 12 которое перекристаллизуют из изопропилового спирта с образованием 1,1 r белых кристаллов; т.пл. 156-157 С. НК (KBr) 1765, 1680 см, Н ЯИР (СДС11), Р: 1, 18 (триплет, J=7 Гц, ЗН); 1, 75 (дублет, J=6 Гц, ЗН); 2,50 (синглет, ÇH); 3, 12 (сии глет, ÇH); 4,08 (квартет, J=7 Гц, 2Н); 6, 34 (квартет, J=6 Гц, I H); 6, Э6 (дублет, J=6, 5 Гц, IН); 7,60-7,80 (мультиплет, 3H); 7, 85-7, 96 (мультиплет, 2Н) 8, 15 (дублет, J=8 Гц, 1Н); 9,28 (широкий синглет, IH); точная масса, вычисленная для С q< H g)N БОт, m/е 461, 1257; найдено 461, 1348. Вычислено, X: С 54,60; H 5,02; 1 9, 1! -С д!Н,р 11 80т Найдено, 7.: С 54, 35 Н 5 00; N 9,04 Пример 13. I,I-Диоксид 4- Ll (зтоксикарбонилокси)этокси1 -2-метилN- 2-пиридил (-2Н-тиено) 2, 3-е) — 1, 2тиазин — З-карбоксамида, По методике примера 1 2 1, 1-диоксид-4-гидрокси-2-метил-N-(2 — пиридил)— 2Н-тиено (2, 3-е) — I, 2-тиазин-3-карбоксампда (О, 15 г, 0,445 ммоль) и альфа-хлорэтилкарбонат (О, 182 мл, 1, 134 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт, О, 19 г (94X) светло-желтого пенистого твердого вещества. Перекристаллизацией из толуола, содержащего небольшое количество гексана, получают 0,15 г белого кристаллического продукта; т.пл, 121 †1 С. ИК (KBr) 1775, 1683 см, Н ЯИР (СДСI ), 8: 1,18 (триплет, 3=7 Гц, 3H); 1,77 (дублет, J=6 Гц, ÇH); 3,17 (синглет, ЗН); 4,10 (квартет, J=7 Гц, 2H); 6,55 (квартет, J=6 Гц, IH); 7,05-7,18 (мультиплет, 1Н); 7,40 (дублет, J=6,7 Гц, IH); 7,64 (дублет, .1=6, 7 Гц, IH); 7, 71-7, 82 (мульти плет, I H); 8,28-8, 41 (мультиплет); 9, 20 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для С IgHiq II O@Sq, тп/е 453, 0664; найдено 453, 0664, Вычислено, 1 С 47,67; Н 4,22; М 9,27 С Н т И От8 Найдено, 7: С 47 65; Н 4, 17; N 9,21 Пример 14 ° I,I-Диоксид 4LI (этоксикарбонилокси)этокси1-2-метил-N-(6-хлор-2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида. 30 150368 По методике примера 6 I,l-диоксид N-(6-хлор-2-пиридил)-4-гидрокси-2метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид (0,20 г; 0,547 ммоль) и альфахлорэтилкарбонат (0,225 мл; 0,25 r, 5 1,65 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт, 0,22 r (83,67) белого кристаллического продукта, который перекристаллизуют из изопропилового спирта с получением 0,20 г белых кристаллов: т.пл. 161 †1,5 С ИК (KBr) )770, 1690 см ; Н ЯМР (СДС) ), д : 1,19 (триплет, =7 Гц, ЗН); 1, 76 (дублет, J=6 Гц, ЗН); 3, 08 (синглет, ÇH); 4, 09 (квартет, J= =7 Гц, 2H) 6, 34 (квартет, J=6 Гц, )Н); 7,16 (дублет, J=7,5 Гц, IH); 7, 66-7, 91 (мультиплет, ÇH); 7, 81-7, 96 20 (мультиплет, 2H) 8, 30 (дублет, J= =7,5 Гц, IH); 9, 39 (широкий синглет, I H) точная масса, вычисленная для С ) Н б NyO S, m/e 483, 0681; найдено 483,0538. 25 Вычислено, 7.: С 49, 85; Н 4, 18; N 8,72 С Н,1),0,8С I Найдено, Е: С 49, 72; H 4,07; N 8,73 Пример 15. 1, )-Диоксид-41- (гексилоксикарбонилокси) этокси)— 2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида. По методике примера 11 пироксикам (3, 00 г; 9, 1 ммоль) и альфа35 хлорэтилгексилкарбонат (2, 85 г; 13,6 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт, выделенный в виде желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт/гексан (280 мг; 0,5 ммоль, 6,)X); т.пл, 86-87 С. ИК (KBr) 1764, 1678 см ; Н ЯМР (СДСlд), d: 0,87 (триллет., J=7 Гц, ЗН); 1, 05-1, 39 (мул ьтиплет, 6Н); ), 41 — 1, 60 (мультиплет, 2H); 1, 75 (дублет, J=6 Гц, ÇH); 3, 10 (синглет, 3H); 4, 00 (триплет, J=7 Гц, 2Н); 6, 36 (квартет, J=e Гц, IН); 7, 067, 17 (мультиплет, I Н); 7, 63-7) 86, (мультиплет, 5H); 8, 31-8, 42 (мультиплет, 2Н); 9, 39 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для С 4Н дН ь078) m/е 503, ) 737; найдено 503, 1761. Вычислено> 7.: С 57,24; Н 5,80, N 8,34 14 С д Н Б От8 Найдено, 7.: С 57, 32; Н 5, 77; N 8,39 Пример 16. 1,)-Диоксид 4- l l— (этоксикарбонилокси) этокси J-2-метил-N- (2-пиридил) -2Н- I 2-бензотиазин3-карбоксамида. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (10,0 г; 30,2 ммоль), карбонат калия (8,35 г; 60,4 ммоль), альфа-хлорэтилэтилкарбонат (12 35 мп; 13 81 г; 90 6 ммоль) и ацетон (350 мл) ° Гетерогенную реакционную смесь нагревают до дефлегмации в атмосфере азота. Через 19 ч добавляют безводный иодистый натрий (22,6 г; 150,7 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 5 ч. Ацетон удаляют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой (250 мп) и хлористым метиленом (250 мп), Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (250 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (250 мл), рассолом (250 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на силикагеле (элюент †этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:9) получают бледно-желтую пену (10,67 г; 79,07). Этот продукт перекристаллизовывают из толуола с образованием 9,50 г белых кристаллов: т ° пл, 159-161 С, ИК (KBr) 1757, 1676 см, H ЯМР (СДС) ), Я: 1,16 (триплет, J=7,5 Гц, 3H); 1,76 (дублет, J=5 Гц, ÇH); 3,)1 (синглет, ÇH); 4,07 (квартет, ) =7,5 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, 3=5 Гц, IН); 7,11 (мультиплет, IН); 7,677, 80 (мультиплет, ÇH); 7, 86-7,93 (мультиплет, 2Н); 8,36 (мультиплет 2Н)< 9,40 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для С оН N ОтS, тп/е 447,1108, найдено 447,1164, Вычислено, Х: С 53 68; Н 4 73; N 9,39 С оН qjN >OrS Найдено, Х: С 53)87; Н 4,77; N 9,41 П р и и е р 17. I,I-Диоксид 4- f)(этоксикарбонилокси)этокси -2-метил l5 N-(5-метил-3-изоксазолил)-2Н-1,2-бен эотиаэин-З-карбоксамида, По методике примера 16 l,l-диоксид И-(5-метил-3-изоксаэолил)-4-гидр окси-2-метил- 1,2-6ензотиазин-З-карбоксамидизоксикам (0,5 г; 1,49 ммоль) и альфа-хлорэтилкарбонат (0,61 мл; 0,67 г; 4,46 ммоль) превращают в хро матографически очищенный указанный продукт (0>61 г; 917) в виде белого губчатого твердого вещества, которое согласно ТСХ гомогенно, Перекристаллизацией из изопропилового спирта получают 0,52 г белого кристаллического твердого вещества; т.пп, 158159 С. ИК (KHr) 1750, 1690 см, Н ЯМР (СДС 1 ), с! : 1, 20 (триплет, J=7 Гц, 3H); 1,75 (дублет, J=6,0 Гц, ÇH); 2, 47 (синглет, ЗН); 3, 08 (син глет, ЗН); 4, 10 (квартет, J=7,0 Гц, 2Н); 6,34 (квартет, J=á Гц, 1H); 6,83 (синглет, 1Н); 7, 77-7, 97 (мультиплет, 4Н); 9, 45 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для C,g H, N>OeS, m/е 451, 1059; найдено 451, 1101 ° Вычислено 7.: С 50, 55; H 4, 69; N 9,31 СИНА|{ 08S Найдено, 7: С 50,21; Н 4,61; N 9,15 Пример 18. 1, 1-Диоксид 4- f{— (бутоксикарбонилокси) этокси{ -2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-|,2-бензотиазин-З-карбоксамида, По методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлорэтилбутилкарбонат (5,30 г; 29,3 ммоль) превращают в указанный продукт, 600 мг желтого твердого вещества (1,3 ммоль, 13,97), которое перекристаллизовывают из иэопропплового спирта с получением 32э мг о белых кристаллов, т,пл. 132-133 С, ИК (KBr) 1758; 1631 см ; Н ЯМР (СДС1 ), Р: 0,87 (триплет, ) =7 Гц, ЗН); 1, 18-1, 35 (мультиплет, 2Н); 1, 42- 1, 58 (мультиплет, 2H); 1, 76 (дублет, {=6 Гц, ЗН); 3,1! (синглет, ЗН); 4,01 (триплет, J=7 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, |=6 Гц, 1Н); 7,057, 15 (мультиплет, 1Н); 7,65-7,82 (мультиплет, ÇH); 7,82-7,95 (мультиплет, 2H); 8,30-8,40 (мультиплет, 2 Н); 9,39 (широкий синглет, 1H); точная масса, вычисленная для 503682 16 С |,?Н 5{{ 0тВ, m/е 475, 1413; найдено 475,1425. Вычислено, 7.: С 55,57; Н 5, 30; N 8,84 CqgНcsN Oy Б Найдено, 7.: Г 55,41; Н 5,24; N 8,64 Пример 19. I, 1-Диоксид 4- |1(октилоксикарбонилокси) этокси{-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазинЗ-карбоксамида. По методике примера 11 пироксикам (3, 00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлорэтилоктилкарбонат (3,25 г; 13,6 ммоль) превращают в хроматографически очищенный продукт, выделенный в виде белого твердого вещества, которое 20 дает 3,5 г белых кристаллов при перекристаллизации из изопропилового спирта (6,6 ммоль; 72,77); т.пл. 93 94оС ИК (KBr) 1763, 1678 см ; Н ЯМР 25 (СДС 1 ), с": О, 88 (триплет, J=7 Гц, ЗН); 1, 10-1, 39 (мультиплет, 10H); l, 53 (шнрокий трпнлет, 2Н); 1, 75 (дублет, J=6 Гц, ÇH); 3 10 (синглет, ЗН); 3, 99 (триплет, J=7 Гц, 2Н); Зр 6, 36 (квартет, J=á Гц, 1Н); 7 ° 047, 15 (мультиплет, 1H); 7, 61-7, 96 (мультиплет, 5H) 8,27-8,41 (мультиплет, 2Н); 9,40 (широкий синглет, 1Н); точная масса, вычисленная для 35C l{,„N@O S,m/å5 3 1,2044;найдено 531,2!00, Вычислено, 7.: С 58,74; Н 6,26; N 7,90 g g H за! { Ф 7 В 40 Найдено, 7: Г 58, 65; Н 6, 24; N 7,78 Пример 20, 1,1-Диоксид 4- (!в (бутприлокси)этокси1-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н 1,2-бензотиазин-Ç-карбокс45 По методике примера 6 нироксикам (2,00 г, 6,0 ммоль) и альфа-хлорэтилбутират (2,75 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически очищенный 5р названный продукт, белое твердое вещество, которое перекристаллиэовывают из изопропилового спирта с образованием 1,07 г белых кристаллов (2, 41 ммоль, 40, 07); т.пл. 151 †1 С. ИК (KBr) 1755, 1678 см ; H ЯМР (СДС 1 ), О: 0,81 (трпплет, J=7 Гц, 3H); 1, 37-1,58 (мультиплет, 2Н); 1, 72 (дублет, J=á Гц, ЗН); 2,05-2, 31 (мультиплет, 2Н); 3, 12 (синглет, ЗН); 82 !8 (дублет, J=6 Гц, ЗН); 2,08-2, 32 (мультиплет> 2Н); 3, 12 (сйнглет, ЗН); 6>39 (квартет, J=6 Гц, IH); 7,057,32 (мультиплет, IН); 7,57-7,95 (мультиплет, 5H) 8, 30-8, 43 (мультиплет, 2H) 9,58 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для С Н >М ОьЯ > m/е (P +Н) 474, 1703; найдено 474,1645. Вычислено, 7: С 58,34; Н 5, 75; N 8,87 С q H И,04S Найдено, Ж: С 58 48; Н 5 79 N 8,39 Пример 23. 1, 1-Диоксид 4- (!в (циклопропилкарбонилокси) этокси J2-метил-Р- (2-пиридил! -2Н- I, 2-бензотиазин-3-карбоксамида ° По методике примера 6 пироксикам ! 3>00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хпорэтиловый эфир циклопропанкарбоновой кислоты (4,03 г; 27,2 ммоль) превращают в названный продукт, 3,51 г белой пены (7,0 ; 87,37.), которая дает 1,90 г белых кристаллов при перекристаллизации из толуола; т.пл. 176-1770С. ИК(КВг) 1735, 1680 см ; Н ЯМР (СДСlp) /: 0,70-0,97 (мультиплет, 4Н); 1,37-1,50 (мультиплет, 1Н); l,72 (дублет, J=6 Гц, ÇH); 3,11 (синглет, ÇH); 6,40 (квартет, J=6 Гц, IН); 7,07-7,17 (мультиплет, IН); 7,87,97 (мультиплет, 5H); 8,29-8,42 (мультиплет, 2Н); 9,54 (широкий синглет, IН); точная масса, вычисленная для Сп< Н gN>O S, m/е (P +Н) 444, 1235; найдено 444, 1013. Вычислено, 7.: С 56, 88; Н 4, 77; N 9,48 Cg Найдено, 7: С 56, 55; Н 4, 70; N 9,41 Пример 24. I,I-Диоксид 4-(1(бензоилокси)этокси1 -2-метил-М-(2-пи-, ридил)-2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбоксамида. По методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлорэтилбензоат (5,00 г; 27,0 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в виде желтого масла, которое дает 3,41 r чистых белых кристаллов при перекристаллиэации иэ изопропилового спирта (7,1 ммоль; 78,57): т.пл. 151-152>С. ИК (КВг) !748,1681 см, Н ЯМР (СДС1э), d: 1,83.(дублет, J=e Гц, 35 17 150 36 6, 39 (квартет, J 6 Гц, IН); 7,07-7, 18 (мультиплет, IH); 7, 6 3-7, 95 (мультиплет, 5H) 8, 30-8, 41 (мул ьтиплет, 2Н); 9, 55 (широкий синглет, I H) точная масса, вычисленная, для С > H) N 04 (P-C4HqOg ш/е 358, 0865; найдено 358, 0839, Вычислено, 7.: С 56 62; Н 5, 20; N 9,43 с «HÄN O6S Найдено, 7: С 56,62; Н 5, 16 N 9,43 Пример 21. I, I-Диоксид 4-(1(ацетилокси !этокси -2-метил-N-(2-пи- !5 ридил) -2Н-1,2-бензотиаэин-З-карбоксамида. По методике примера 5 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хпорэтилацетат (2,22 г; 18,1 ммоль) превра- 20 щают в хроматографически очищенный укаэанный продукт, 1,17 r желтого твердого вещества (2,8 ммоль> 46>47)> которое дает белые кристаллы (I>08 r) после перекристаллизации иэ изопро- 25 пилового спирта; т.пл. 161 †162. ИК(КВг) 1755, 1677 см ; Н ЯНР (СДС 1 ); Я: I, 72 (дублет;5=6 Гц, ÇH); 1,95 (синглет, ÇH); 3,13 (синглет, ЗН); 1,95 (синглет, ЗН); 3, 13 30 (синглет, ÇH); 6, 39 (квартет, J = 6 Гц, IН); 7,07-7, 18 (мультиплет, I H) 7, 65-7, 96 (мульти-. плет, 5H); 8, 30-8, 42 (мультиплет, 2Н); 9,52 (широкий синглет> IН); точная масса, вычисленная для С>7 H Вычислено, Е: С 54,67; Н 4,59; N 10,07 40 С„Н „И,0 8 Найдено, 7.: С 54,60; Н 4, 54; N 10,10 Пример 22. 1, 1-Диоксид 4- (I(гексаноилокси)этокси) -2-метил-N(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3карбоксамида. По методике примера 11 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлорэтилгексаноат (3,51 г; 19,6 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в виде желтого масла, которое перекристаллизовывают из смеси толуол/гексан (1,21 г; 2,5 ммоль, 42,17.); т ° пл. 62-65 С. ИК (КВг) 1755, 1676 см ; Н ЯИР (СДС1>), Р: 0,81 (триплет, J=7 Гц, 3H) 1, 00- 1, 30 (мультиплет, 4Н);. 1, 35-1, 53 (мультиплет, 2Н); 1, 73 4с; С Н,НзОь8 Найдено, %: С 59,99, Н 6,11; N 8,35 l9 15036 ЗН); 3, 09 (синглет, ЗЦ); 6,68 (квар- тет, J=6 Гц, IН); 7, 07-7, 17 (мультиплет, IH) 7, 23-7, 34 (мультиплет, 2Н); 7, 43-7, 55 (мультиплет, IН); 7,6-8, 00 (мультиплет, 7Н); 8,25-8, 40 (муЗт ьтиплет, 2Н); 9, 54 (широкий синглет, I Н); точная масса, вычисленная для С 4 Н, К 0 S, m/е 479в 1157; HaWeHo 479е 1062 ° IP Вычислено, %: С 60,12; Н 4,41; N 8,76 С„Н «N,O„S Найдено, 7.: С 60, 10; Н 4,49; N 8,83 l5 Пример 25, 1, 1-Диоксид 4- (1(октаноилокси) этокси1-2-метил-N- (2пнридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карб оксамида, В круглодонную колбу, оборудован- 25 ную обратным холодильником и магнитной мешалкой, доб авляют пироксикам (3, 00 г; 9, 1 ммоль ), 2, 50 r карбоната калия (18, 1 мл1оль), альфа-хлорэтиловый эфир октановой кислоты (5,6 г; 2 27,0 ммоль) и 45 мл ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 1 ч добавляют 4,52 r (30,2 ммоль) иодистого натрия и продолжают кипячение еще в течение 72 ч, Очищенный хроматографический продукт, указанный в заголовке, выделяют в соответствии с методикой примера 5 в виде белой пены, которая превраща3 ется в масло из смеси толуола и гексана, но кристаллизуется из масла при его охлаждении, Из двух перекристаллиэаций собирают 2,19 г белых кристаллов (4, 4 ммоль; 48, 2%); т.пл. 40 90-91 С. ИК-спектр (KBr) 1766, 1675 см Н ЯМР (СДСlg), д : О, 85 (триплет, 3=7 Гц, 8Н); 1,02-1, 34 (мультиплет, 8Н); 1,45 (дублет, широкий квинтет, 2Н); 1,73 (дублет, J=6 Гц, ЗН); 2,08-2,.33 (м, 2Н); 3, 12 (синглет, ЗН); 6,40 (квартет, J=6 Гц, IH); 7,06-7,17 (м, IН); 7,63-7,95 (м, 5H) 8, 30-8, 42 (м, 2Н); 9,56 (широкий 5(1 синглет, IН). Точное значение массы, ф вычислено для С q H g тН ОАЭИ, m/е (P С Н40) 457, 1429; найдено 457, 1700, Вычислено, 7.: С 59 86; Н 6 23; гт 8,38 82 20 П Р и м е Р 26, I,I-Диоксид 4Г(2-метоксикарбонил-2-метилпропионилокси)метокси)-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида. В сухую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют пироксикам (1,50, г; 4,53 ммоль), карбонат калия (1,24 г, 8,98 ммоль), иодметиловый метиловый эфир 2,2-диметилмалоновой кислоты (1,48 г; 5>17 ммоль) и 15 мл осушенного ацетона ° Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота в течение 3 ч, Хроматографически очищенный продукт, указанный в заголовке, выделяют по методике примера 5 и получают 0,95 г (43,2%) светло-желтого твердого вещества, которое после перекристаллизации из смеси толуола и гексана дает светло-желтые кристаллы; т. пл. 112114 С ° ИК-спектр (KBr) 1690, 1680 см ; "Н ЯМР (СДС1з), Р: 1,28 (с, 6Н); 3, 11 (с, ЗН); 3,62 (с, ЗН); 5, 76 (с, 2Н); 7,08-7, 18 (м, IН); 7, 707,88 (м, 4Н); 7,89-7,99 (дублеты, J=8 Гц, 4 Гц, IH); 7, 30-7,44 (м, 2H); 9, 42 (с, IН) . Точное значение массы, вычисленное для СддН дз11 0 8, m/е 489, 1205; найдено 489, 1230. Вычислено, 7: С 53 99; Н 4, 74; N 8,58 С м Н 311фьБ Найдено, %: С 54, 30; Н 4, 86; N 8,57 Пример 27 ° I,I-Диоксид 4(октаноилокси)метокси-2-метил-N(2-пиридил)-2Н-I,2-бензотиазин-3карбоксамида. В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют пироксикам (1,00 г; 3,0 ммоль), карбонат калия (840 мг; 6,0 ммоль), хлорметиловый эфир октановой кислоты (870 мг; 4,5 ммоль) и 15 л1л ацетона, Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 6 ч вводят дополнительные количества: 250 мг; О, 75 ммоль хлорметилового эфира октановой кислоты и 210 л1г, 1,5 ммоль карбоната калия и кипячение продолжают еще 1 ч. Хроматографнчески 3682 150 очищенный указанный продукт выделяют по методике примера 5 в виде желтой пены, которая превращается в масло из смеси толуола и гексана, но кристаллизуется из масла при его охлаждении. Получают 690 мг белых кристаллов (1, 4 ммоль, 477); т. пл ° 9899оС, ИК-спектр (KBr) 1766; 1683 см Н-SIMP (в СДС I ), Я: 0,87 (т, J= =8 Гц, ЗН); 1,02-1,48 (м, IOH); 2, 19 (т, J=á Гц, 2H); 3, 12 (с, ЗН); 5, 70 (с, 2Н); 7 08 7 17 (м, 1Н); 7 677,98 (м, 5Н); 8,30-8,45 (м, 2Н); 9, 32 (широкий с, IН), Точное значение массы, вычисленной для Cg4H 1 10ьБ, m/å (P +Н) 488, 1859; найдено 488, 1.794, Вычислено, 7: С 59, 12; Н б, 00; N 8,26 С д4Н,дИ,ОьЯ Найдено, 7.: С 59,51; H 6,01; N 8,72 Пример 28. 1, 1-Диоксид 4(гептаноилокси)-метокси-2-метил-N(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3карбоксамида. По методике примера 2 пироксикам (2,00 г; 6,0 MMoJIb) и хлорметиловый эфир гептановой кислоты (1,20 г; 66,4 ммоль) превращают в хроматографически чистый продукт, указанный в заголовке и имеющий вид желтого масла. При попытке перекристаллизации продукта иэ смеси толуола и гексана получают масло, однако при охлаждении масла из него получают 1,0 1 г чистых белых кристаллов (2,13 ммоль, 35,37); т,пл, 98-99 С. . ИК-спектр (KBr) 1778, 1688 см ; Н-ЯИР (в СДСlэ), 8 : О, 85 (т, J=á Гц, 3Н); 1,05-1,47 (м, 8Н); 2,20 (т, J=6 Гц, 2H); 3,13 (с, 3Н); 5,69 (с, 2Н); 7,06-7,17 (м, IН); 7,68-8,00 (м, 5H) 8, 30-8, 42 (м, 2H); 9, 33 (широкий с, IH), Точное значение массы, вычисленное для CQ3Hg7N>OgЯ, m/е 473, 1620; найдено 473,1644. Вычислено, 7: С 58,34; Н 5,75; N 8,87 C „Н „1 1,068 Найдено, 7: С 58, 39; Н 5, 74; N 8,99 Пример 29. I,I-Диоксид 4(пивалоилокси)метокси-2-метил-N-(2пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида. 22 По методике примера 5 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и хлорметиловый эфир пивалоиловой кислоты (2,61 мл; 2,73 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически чистый продукт, указанный в заголовке, в виде белой пены (1,78 г; 66,2X), После перекристаллиэации из смеси толуол/гексан получают 1,56 г чистых белых кристаллов с т. пл. 132-133 С. ИК-спектр (KBr) 1757, 1672 см Н-ЯМР (в СДС1 ), хим. сдвиг: 1,03 (с, 9Н); 3, 12 (с, ЗН); 5, 74 (с, 2Н); 7, 08-7, 17 (м, IH); 7, 68-7, 87 (м, 4Н); 7, 92-7, 99 (м, I Н), 8, 30-8, 43 (м, 2H); 9, 48 (широкий с, I Н) . Точное значение массы для С q>H qyNgOeS ° m/е 445, 1313; найдено 445, 1352, Вычислено, 7.: С 56, 62; Н 5,20; N 9,43 С Q/H g3N306S Найдено, Х: С 56, 63; Н 5, 18; N 9,47 Пример 30. 1, 1-Диоксид 4(бензоилокси)метокси-2-метил-N-(2пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида, По методике примера 6 пироксикам (3,33 г; 10,1 ммоль) и хлорметиловый эфир бенэойной кислоты (4,29 г; 25,0 ммоль) превращают в хроматографически чистый укаэанный продукт получая 2, 3 г (4,9 ммоль, 48, 9X ) белой пены, которая при перекристаллиэации иэ изопропилового спирта дает белые кристаллы с т.пл, 149150. С. ИК-спектр (KBr) 1745, 1687 см Н-SIMP (СДС 1 э), 3: 3, 07 (с, ЗН); 5, 89 (с, 2Н); 6, 9 7-7, 08 (м, I Н); 7,19-7,35 (м, 2Н); 7,35-7,63 (м, 2Н); 7,63-7,99 (м, 6Н); 8,22-8,35 (м, 2Н); 9,22 (широкий с, IН). Точное значение массы вычисленное для С gy Н д N 0 S, ш/е 465, 1001; найдено 465, 1051. Вычислено, 7: С 59 35; Н 4,11; N 9,03 СиН <0N>OeS Найдено, Ж: С 59, 46; Н 4, 10; N 9,01 Пример 31. I,I-Диоксид 4(1 †(изобутирилокси)этокси7-2-метилN-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиаэин-3карбоксамида, По методике примера 6 пироксикам (3,00 г, 9,1 ммоль) и альфа-хлор20 23 150368 этиловый эфир изомасляной кислоты (4,10 г; 27,2 ммоль) превращают в хроматографически чистый указанный продукт в количестве 3,50 г (7,9 ммоль, 86,77.) в виде белой пены, которая кристаллизуется из смеси изопропилового спирта и гексана; т,пл. 151-153 С. ИК-спектр (KBr) 1751, 1680 см ; Н-ЯИР (СДС ь), Я : 0,98 (д, J= 1 Гц, ЗН), 1,03 (д, J=! Гц, 3Н); 1,73 (д, J=6 Гц, ЗН); 3, 11 (с, ЗН); 6, 36 (квартет, J=6 Гц, 1H) 7,07-7,17 (м, 1H); 7,63-7,95 (м, 5H); 8, 328,42 (м, 2Н), 9,65 (широкий с, 1Н), Точное значение массы, вычисленное для Сq НдИaOeS, m/е 445,1313; найдено 445, 1240. Вычислено, 7: С 56,62; Н 5,20; N 9,43 С Н (q N gOeS Найдено, 7: С 56,19; Н 5,06; N 9,37 Пример 32. 1,1-Диоксид 4- 25 (бутирилокси)метокси-2-метил-11-(2пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида. В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнит- 30 ной мешалкой, добавляют пироксикам (1,00 г; 3,0 ммоль), карбонат калия (0,84 г; 6, 1 ммоль), хлорметиловый эфир масляной кислоты (0,45 г; 3, 3 ммоль) и 15 мл ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до кипения в атмосфере азота. Через 24 ч ацетон удаляют в вакууме и в остатке получают твердое желтое вещество, которое обрабатывают 100 мл 40 воды и 100 мл хлористого метилена. Отделяют органический слой, а водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (100 мл). Объединенные органические 4 экстракты промывают водой (100 мл), соленой водой (100 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. После хроматографирования в колонке с силн- 50 кагелем (смесью 1:9 этилацетат-хлористый метилен) получают 260 мг желтого масла, которое в вакууме превращается в белую пену (0,60 ммоль; 20,27.) ° При попытке кристаллизации из смеси толуола и гексана получают масло, однако при охлаждении этого масла получают чистые белые кристаллы. Суммарно после первой и второй 2 24 кристалчиэации получают 86 мг белых кристаллов с т. пл. 202-204 С. ИК-спектр (KBr) 1770, 1688 см, Н-ЯИР (СДС1 ), с! : О, 79 (т, J=7 Гц, ЗН); 1, 35- 1, 53 (м, 2H) 2, 18 (т, 3=7 Гц, 2Н); 3, 12 (с, ЗН); 5, 70 (с, 2Н); 7, 05-7, 18 (м, I H); 7, 65-7, 88 (м, 4Н); 7, 88-7, 99 (м, 1Н) 1 8, 28-8, 42 (м, 2Н); 9, 32 (широкий с, 1Н), Точное значение массы, вычисленное для CgpHq Вычислено, 7.: С 55,68; Н 4,91; N 9,74 С qpH g< 1! 068 Найдено, 7: С 55, 28; Н 4, 93; N 9,75 Пример 33, 1, 1-Диоксид 4 (1(ацетокси)этокси -2-метил-N-(6-метил-2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-3карбоксамида, В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют l,l-диоксид N-(6-метил-2-пиридил)-4-окси-2-метил-2И-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида (1,50 г; 4, 34 ммоль), карбонат калия (1,20 г; 8,69 ммоль), альфахлорэтиловый эфир уксусной кислоты (l,60 г; 13,03 ммоль) и 150 мл ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота, Через 24 ч добавляют иодистый натрий (2,60 г; 17,37 ммоль) и кипячение продолжают еще в течение 6 ч. Ацетон удаляют в вакууме, получая желтый осадок, который обрабатывают водой (300 мл) и хлористым метиленом (300 мл), Отделяют органический слой, и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (300 мл), соленой водой (200 мл) э сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. При хроматографировании на колонке с силикавелем (смесью 1:9 этилацетата и хлористого метилена) получают 1,64 r белого твердого вещества (3,80 ммоль; 87,37), которое кристаллизуется из изопропилового спирта, давая 1,50 r указанного продукта в виде белых кристаллов с т.пл. 190-191 С. ИК-спектр (КВг) 1770, 1682 см 1; H-ЯИР (СДСl>), с : 1,72 (ц, J=6 Гц, ЗН); 1,94 (с, ЗН); 2,50 (с, ЭН); 35 150 3, 12 (с, ЗН); 6, 39 (квартет, J=6 !и, IН); 6,96 (д, J=6 (ц, 1Н); 7,597,95 (м, 5Н); 8,15 (д, J=6 Гц, IН); 9,39 (широкий с, IH). Точное значение массы, вычисленное для С <ВН >> N®>S m/е (P-С >Н40) 387, 0894; найдено 387, 0900. Вычислено, 7.: С 55,68; Н4,,91; N 9,74 CQOH q N 5068 Найдено, 7.: С 55, 1; Н 4,91; !! 9> 70 Пример 34. 1,1 — Диоксид 4-tl— (пропионилокси)этокси -2-метил-N(6-метил-2-пиридил) †2-1,2-бензотиазол-3-карбоксамида. В круглодонную-колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляют l,l-диоксид2-метил-N-(6-метил-2-пиридил)-4-окси-2Н-I,2-бензотиазин-3-карбоксамида (1,50 г; 4, 34 ммоль), карбонат калия (1,20 г; 8 69 ммоль); альфа-хлорэтиловый эфир пропионовой кислоты (1,78 г; 13,03 ммоль) и 150 мл ацетона, Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в атмосфере азота. Через 24 ч добавляют иодистый натрий (2,60 г; 17,4 ммоль) и кипячение продолжают еще в течение 6 часов, Ацетон удаляют в вакууме, получая желтый осадок, который обрабатывают 300 мл воды и 300 мл хлористого метилена, Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена. Объединенные органические экстракты промывают водой (300 мп)> соленой водой (200 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество, При хроматографировании на колонке с силикагелем (смесью 1:9 этилацетата и хлористого метилена) получают 1,65 г белого твердого вещества (3,70 ммоль 85, 37.), которое кристаллизуется из .изопропилового спирта, образуя 1,55 r указанного продукта в виде белых кристаллов с т.пл. 174-175оС, ИК-спектр (I(Br) 1770, 1683 см Н-ЯМР (C11C I g), ñ9: 0,97 (т, J=7 Гц, ЗН); 1, 71 (д, J=6 Гц, ЗН); 2, 102, 38 (м, 2Н); ?,49 (с, ЗН); 3, 11 (с, ЗН); 6, 39 (квартет, J=6 Гц, IН); 9,45 (широкий с, IН). 3682 Точное значение массы, рассчитанное для С, д Н,. N >0 S, m/å (P-C H р0) 401, 1050; найдено 401, 1025. Вычислено, 7: С 56,62; Н 5,20; N 4,93 C, H gyNp06S Найдено, Х: С 56,61; Н 5, 17; N 9, 31 I0 Пример 35, Альфа-хлорэтилоктилкарбонат ° В перемешиваемый раствор сухого н-октанола (6, 42 г> 49, 3 ммоль) и пиридина (3,90 г; 49,3 ммоль) в безводном эфире (75 мп) добавляют при 0 С альфа-хлорэтиловый эфир хлормуравьиной кислоты в количеств 7,00 г (49,3 ммоль), Смесь тщательно перемешивают в течение 3 ч при 20 25 С, затем фильтруют, Фильтрат концентрируют в вакууме и перегоняют при 102-107 С и давлении 2 мп рт,ст » получая 8,1 r указанного в заголовке продукта в виде прозрачного масла 25 (34,2 ммоль; 69,47). H-ЯМР (СДС! y), 8: О, 44-2, 03 (м, 15H); 1,60 (д, J=6 Гц, 3Н); 3,94 (т, J=7 Гц, 2Н); 6, 18 (квартет, J=6 Гц, ! Н), 30 Пример 36 ° Альфа — хлорэтилгексилкарбонат. По методике примера 35 н-гексанол (5,04 г; 49,3 ммоль превращают в указанный продукт. Перегоняют его 35 при 78-81 С и давлении 3 мм рт.ст» получая 8, 82 г бесцветного прозрачного масла (38,9 ммоль; 79,0Z) . Н-ЯМР (СДС l g), с": О, 50-2, 18 (м, ! 1H) 1, 81 (д, J=6 Гц, ЗН); 4, 15 (т, 40 1=7 ц, 2Н); 6, 36 (квартет, J=6 Гц, ! Н) . Пример 37. Альфа-хлорэтилпропилкарбонат, По методике примера 35 сухой !в 45 пропанол (2,95 r; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегоняют при 43-45"С, 5 мм рт,ст » получая 6, 75 r (40,5 ммоль, 82,67.) прозрачного масла. Н-ЯИР (СДСI g) 8: 0>95 (т, J= =7 Гц, ЗН); 1, 33-1, 95 (м, 2Н); 1, 80 (д> J=6 Гц> ЗН) > 4, 10 (т, J=7 Гц, 2H) 6, 41 (квартет, J=6 Гц, 1Н), Пример 38, Альфа-хлорэтилде55 цилкарбонат. По методике примера 35 н-дециловый спирт (7, 75 г; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегоняют при 110-117ОС, 1,5 мм 50 15036 рт.ст., получая 10,5 г прозрачного масла (39,7 ммоль; 81,0 ). Н-ЯМР (СДС1 ), сУ 0,46-2,17 (широкий мультиплет, 19Н); 1, 85 (д, J 6 Гц, ЗН); 4,20 (т, J=7 Гц, 2H); 6, 42 (квартет, J=6 Гц, I Н) ° Пример 39, Альфа-хлорэтилбензилкарбонат, По методике примера 35 бензиловый спирт (5,30 г; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегоняют при 111 †1 С, 3 мм рт,ст., получая 8,3 г (38,7 ммоль, 79 ) прозрачного масла. 15 Н-ЯИР (СДС! p), Р: 1,75 (д, J =6 Гц, ЗН); 5,17 (с, 2H); 6,4! (квартет, J=6 Гц, 1Н); 6,80-7,28 (м, 5Н) . Пример 40. Альфа-хлорэтилизо- 2С пропилкарбонат. По методике примера 35 изопропилоный спирт (2,95 г; 49,0 ммоль)превращают в указанный .продукт, перегоняют при 57-59 С, 10 мм рт,ст,, по- 25 лу ая 5, 04 г прозрачного масла (30, 3 ммоль; 61,8 ) . Н-ЯМР (СДС I ), У: 1, 35 (дублет, J= 7 Гц, 6Н); 1, 82 (дублет, J=6 Гц, ЗН); 4, 52-5, 17 (м, I Н); 6, 40 (квартет, J=6 Гц, 1Н) . Пример 41, Альфа-хлорэтилциклогексилкарбонат, По методике примера 1 циклогексиловый спирт (4,90 г; 49,0 ммоль) 35 превращают в указанный продукт, перегоняют при 73-77 С, 1 мм рт.ст., получая 8,3 г прозрачного масла (40,4 ммоль; 82,4 ), H-ЯМР (в СДС 1 ), 8: О, 80-2, 30 (широкий мультиплет, I ОН), 1, 83 (д, J=6 Гц, ЗН); 4, 40-5, 00 (широкий м, 1H) 6, 42 (квартет, J=6 Гц, IH) . Пример 42, Альфа-хлорэтилметилкарбонат. По методике примера 35 метиловый спирт (1,6 г, 50,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегоняют при 34-35 С, 11 мм рт.ст,, получая 3,5 г прозрачного масла (25,3 ммоль; 50,6 ). Н-ЯИР, (СДСI ), Р: 1,90 (д, J= =6 Гц, 3Н); 3,95 (с, ЗН); 6,48 (квартет, J=6 Гц, IH). Пример 43. Альфа-хлорэтилбутилкарбонат. По методике примера 35 н-бутанол (3,65 г; 49,3 ммоль) превращают в указанный продукт, перегоняют при 8? 28 60-62 С, 5 мм рт. ст,, получая 5, 2 г прозрачного масла (28,8 ммоль; 58,4X), Н-ЯМР (СДС13), d : 0,5-1,90 (м, IН); 1,80 (д, J 6 Гц, ЗН); 4,20 (т, J=7 Гц, 2Н); 6,40 (квартет, J=6 Гц, IН) ° Пример 44, Хлорметиловый эфир масляной кислоты. В стакане емкостью л объединяют с 225 мл воды 38,54 г гидросульфата тетрабутиламмония (113,5 ммоль) и бикарбонат натрия (9,53 г; 1.13,5 ммоль), Когда прекращается всякое вспенивание, раствор перемешивают и добавляют 675 мл хлороформа, после чего добавляют натриевую соль масляной кислоты (12,50 г; 113,5 ммоль). Эту двухфазную систему тщательно перемешивают в течение 15 мин, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют 325 мл хлороформа и объединенные органические экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают н вакууме до густого масла, В перемешиваемый раствор этого масла в ацетоне (650 мл) быстро добавляют при комнатной температуре раствор иодхлорметана (20,0 г; 113,5 ммоль) в 25 мл ацетона. Перемешинание продолжают 0,5 ч, Ацетон удаляют в вакууме, получая белое твердое вещество, При хроматографировании на колонке с силикагелем с элюентом смесью 9:1 хлористого метилена и гексана и отбором фракций, содержащих наименее полярное пятно на тонкослойной хроматограмме (тот же элюент, Р =0,60, проявление путем обрызгивания бромкрезоловым зеленым с нагревом), получают в ниде светло-желтого масла хЛорл1етиловый эфир масляной кислоты (3,00 г; 22 О ммоль, 19,4X). Н-ЯМР (СДС 1 ),: О, 80 (т, J-= =7 Гц, 23H); 1, 45 (секстет, J= 7 Гц, 2Н) 2 16 (т J=7 Гц1 2Н) 5ю 77 (с, 2Н) . Пример 45. Хлорметиловый эфир гептановой кислоты. По методике предшествующего при— мера превращают натриевую соль гептановой кислоты (8,19 г; 53,8 ммоль) в неочищенный продукт ° При хроматографировании на колонке с силикагелем с элюентом смесью 1:1 хлористого метилена и гексана и отбором наименее полярного пятна на тонкослойной хроматограмме (элюент смесь 1:1 хлористого метилена и гексана, R =0,63, 03682 30 виде светло-желтого масла (2,25 г; l 1, 7 ммоль; 17,07) . Н-ЯМР (СДС1 g), Ф: О, 65-1, 96 (м, 13Н); 2,35 (т, J=7 Гц, 2Н), 5,76 (с, 2Н}, Пример 48, Альфа-хлорэтиловый эфир уксусной кислоты ° В трехгорлую круглодонную колбу, l p содержащую 1 r безводного хлористого цинка, добавляют свежеперегнанный хлористый ацетил (21,33 мл; 23,55 г; 300 ммоль). Мутную гетерогенную смесь перемешивают при комl5 натной температуре в атмосфере азота в течение 15 мин, затем охлаждают до -15 С, Добавляют ацетальдег д (16,18 мл, 12, 73 г; 289 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура 20 реакционной смеси не превышала О С, Оранжевому раствору дают нагреться до комнатной температуры, затем его перегоняют при 27-32 С, 17 мм pT,ст., чтобы получить указанный продукт в 25 виде бесцветного масла (27,1 г, 221 ммоль; 76,57.) ° " Н-ЯМР (СДСlp) 8: I 79 (д, J= =7 Гц, ЗН); 2,10 (с, ЗН); 6,49 (квартет, J=7 Гц, 1Н). Пример 46. Хлорметиловый эфир бензойной кислоты. По методике примера 44 бензоат натрия (29,97 г, 208 ммоль) превращают в неочищенный продукт, указан- ный в заголовке, густое масло, которое затвердевает при выдерживании при комнатной температуре, При тонкослойной хроматографии этого твердого вещества,(элюент-смесь 3:2 гексан:хлористый метилен, проявление путем ультрафиолетового облучения) обнаружены два соприкасающихся пятна (Rg=0,65 и О, 75) и большое пятно на базовой линии, Это твердое вещество обрабатывают большим количеством гексана и фильтруют. В тонкослойной хроматограмме фильтрата обнаружены только малополярные продукты, в ТСХ твердого вещества только соли базовой линии, Фильтрат концентрируют в вакууме до образования желтого масла, которое хроматографируют на силикагеле (смесью 3:2 гексан:хлористый метилен) ° Фракции, содержащие наиболее полярное пятно (Ry=0,75), объединяют и концентрируют, получая 4,29 r (25,2 ммоль; 12,0X) хлорметилового эфира бензойной кислоты в виде светло-желтого масла, Н-ЯМР (СДС 1 з), У: 5, 95 (с, 2Н); 7, 15-7,61 (м, 3H); 7, 85-8, 18 (м, 2Н) . Пример 47 ° Хлорметиловый эфир октановой кислоты. По методике примера 44 натриевую соль октановой кислоты (11,52 г; 69,5 ммоль) превращают в неочищенный продукт, имеющий вид желтого твердого вещества,-При хроматографировании на колонке с силикагелем, элюировании смесью 1:1 хлористого метилена и гексана с отбором фракций, содержащих наименее полярное пятно на тонкослойной хроматограмме (тот же элюент, Ry=0,61, проявление обрыэгиванием бромкрезоловым зеленым с нагреванием), получают хлорметиловый эфир октановой кислоты в 29 15 проявление посредством обрызгивания бромкрезоповым зеленым с нагревом), получают хлорметиловый эфир гептановой кислоты в виде . ясла с желтоватым оттенком (1, 20 г; 6, 7 ммоль, 12, 57) . Н-ЯМР (СДС 1 ), о : О, 65-2, 00 (м, 11H) 2,40 (т, 2H) 5,78 (с, 2Н). Пример 49. Альфа-хлорэтиловый эфир бензойной кислоты, По методике примера 48 свежеперегнанный хлористый бензоил (58,0 мл; 70,3 г; 500 ммоль) взаимодействует с 35 ацетальдегидом (27, 9 мл; 22, О г; 500 ммоль), добавляемым с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 5 С в процессе 4О добавления. Когда добавление завершено, оранжевому раствору дают нагреться до комнатной температуры, затем обрабатывают его 100 мл воды и 100 мл хлористого метилена, Значе45 ние рН раствора доводят до 7,0 и выделяют органический слой, промывают его водой (100 мл), соленой водой (100 мп), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до образо50 вания темно-коричневого масла (83,0 r). Методом H-ЯМР-спектроскопии в образовавшейся смеси обнаружено менее чем 0,57. хлористого гексаноила. В тонкослойной хроматогра е (хлористый метилен) обнаружены два активных в ультрафиолете пятна (Rg=0,60 и 0,65). Аликвоту 10,0 г масла хроматографируют на силикагеле (хлористый метилен), получая 7,3 r 31 32 1503682 продукта в виде менее полярного (Rg 0,65) компонента. Н-ЯМР (СДС1 g) д: 1, 88 (д, J =6 Гц, ЗН); 6, 78 (квартет, J 6 Гц, 1H); 7, 15-7, 70 (м, 3Н); 7, 70-8, 20 (м, 2Н). Пример 50, Альфа-хлорэтиловый эфир пропионовой кисл= ы. . По методике примера 48 свежеперегнанный хлористый пропионил (21,72 мп; 23,13 г; 250 ммоль) превращают в указанный продукт. При перегонке при 40-45 С 17 мм рт.ст, получают 9,0 г бесцветного масла (65, 9 ммоль; 26, 1 ) ° Н-ЯМР (СДС 1 ), хим, сдвиг: 1, 15 (т, J=7 Гц, ЗН), 1, 76 (д, 3=6 Гц, ЗН); 2,24 (квартет, J=7 Гц, 2Н); 6,50 (квартет, J= 6 Гц, 1H) Пример 51, Альфа-хлорэтиловый эфир циклопропанкарбоновой кислоты. По методике примера 49 свежеперегнанный хлорангидрид циклопропанкарбоновой кислоты (20, 70 г, 198 ммоль) превращают без хроматографической очистки в продукт, имеющий вид светло-зеленого масла (20, 38 г; 137 ммоль; 69, З ), Н-ЯМР (СДС1 ), о : О, 64-1, 16 (м, 4Н); 1, 32-1, 86 (м, 1Н), 1, 82 (д, =6 Гц, ЗН); 6,55 (квартет, J=6 Гц, 1Н), Пример 52. Апьфа-хлорэтиловый эфир изомасляной кислоты. По методике примера 51 свежеперегнанный хлорангидрид изомасляной кислоты (30,08 г; 289 ммоль) пре— вращают в продукт, имеющий вид светло-зеленого масла (33,7 г; 224 ммоль; 77,5 ). H-ЯМР (СДС1 y), д: 1,20 (p,, J= =7 Гц, 6Н); 1, 80 (д, J=6 Гц, 3Н); 2,53 (квинтет, J=7 Гц, 1Н); 6,50 (квартет, 3=6 Гц, 1Н). Пример 53. Альфа-хлорэтиловый эфир гексановой кислоты, По методике примера 51 перегнанный хлорангидрид гексановой кислоты (35, 1 мп; 24,9 г; 185 ммоль) превращают в продукт, имеющий вид светлозеленого масла (19, 3 г, 126 ммоль; 68, I ). Н-ЯМР (СДС l p) Я: О, 80-2, 20 (м, 11Н); 1, 76 (д, J=6 Гц, ЗН); 2, 36 (т, J=7 Гц, 2H) 6, 58 (квартет, J= =6 Гц, 1H), Пример 54, Альфа-хпорэтиловый эфир масляной кислоты. По методике примера 48 свежепере5 гнанный хлорангидрид масляной кислоты (25, 96 мл; 26,64 г; 250 ммоль) превращают в указанный продукт, Перегонкой при 35-45 С и давлении 13 мм рт.ст, получают 15,0 r бесцветного масла (99, 6 ммоль; 39, В ), Н-ЯМР (СДС l g), о: 0,93 (т, J= 7 Гц, ЗН); 1, 16-2,00 (м, 2Н); 1, 75 (д, J=6 Гц, ЗН); 2, 30 (т, J=7 Гц, ЗН); 6,50 (квартет, J=6 Гц, 1Н), 15 ll p и м е р 55„Альфа-хлорэтиловый эфир октановой кислоты, По методике примера 51 свежеперегнанный хлорангидрид октановой кислоты (43,6 мл; 41,48 г; 255 ммоль) 2С превращают в продукт, имеющий вид светло-зеленого масла (44,2 г, 212 ммоль; 83,94 ). " Н-ЯМР (СДС1э), J: 0,50-1,99 (м, 13H) 1,76 (д, J=6 Гц, ЗН); 2,30 2 (т, J=7 Гц, 2Н); 6,49 (квартет, J= =6 Гц, 1Н). Пример 56. Испытания полученных соединений на противовоспалительную активность. 30, Эта активность определяется согласно стандартному тесту на наведенный карагенином эдем на лапке крысы. В этом испытании точное локальное воспаление наводится на лапку крысы путем инъекции карагенина, 3. > которую проводят перед введением испытуемого лекарства при определенном маршруте введения и уровне дозы, В качестве определения тяжести воспа40 ления (эдемы) измеряют диаметр лапки крысы. Эффект ингибирования эдемы (противовоспалительное действие) представляется как процент в расчете на различие интенсивности эдемы меж4; ду необработанными животными и животными, обработанными испытуемым лекарственным препаратом. Полученные соединения в испытанных дозах не оказывают токсического воздействия. Противовоспалительная активность полученных соединений представлена в табл, 1. В табл. 2 представлены данные по стабильности в твердом состоянии некоторых пироксикамовых производ.ных. Как видно из табл. 2, только простой эфир 1, полученный предлагаемым 33 150368 способом, имеет стабильность в твердой форме при выдерживании при 50 С в течение 12 недель. Подобная стабильность является необходимой при 5 получении требуемого медикаментозного агента, а увеличение стабильности полученных простых эфиров является преимуществом по сравнению с известными сложными эфирами. 10 Формула изобретения Способ получения енольных производных оксикамов обшей формулы (т) 15 он CONHR — СН 20 02 в которой, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бенэольное кольцо, то при R равном 2-пиридил, R 1 — группа -он-о-о-н, 0 где R< — водород или метил; R y — С 1-С ð -алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильную группу, или группа -СН-0-С-OR— II о 35 где R4 — метил; R 5 — С «0 -алкил, бензил, циклогексил или группа формул 34 — C112 с113 о о О О или при R, равном б-хлор-2-пиридчл, б-метил-2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил, R — группа а -СН-0-С-ОК И R4 0 где R 4 — метил; R5 — низший алкил, или когда А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R - -2пиридил, R y — группа -СН-0-С-OR я 5 R4 0 где К4 и R имеют укаэанные значений, Д отличающийся тем, что анионную соль соответствующего соединения общей формулы (II) COWHR сн в которой, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо, то R — 2-пиридил, 6-хлор2-пиридил, б-метил-2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил, ипн когда А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R — - 2-пиридил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) к<х где R < имеет указанные значения; Х вЂ” галоген, при нагревании в среде инертного органического растворителя.! 503682 36 Табл ица1 OR 8 CONHR $ N-ÑÍ Формула ИнгибиДоэа, мг/кг рование, 744 — СН вЂ” Π— С вЂ” R 1,3 Rp О 2-Пиридил Ia и-CrHS 1-С,H g CH сн СН3 с<,ну Ia . 2-Пиридил СН3 с,н, п-с,н„ СН3 Формула Доэа, Ингибимг/xr рование, X. R <1 CgHy СН3 2-Пиридил сн, сн, Ia -с,н„ и-C 27 П-С<он 1< сн, l0 32 34 4l C 3H7 47 49,52 32 32 и-С Н< Сн 1сфн э сн СН 1 11 11 ll II tl 11 СОИ HR — сн, ог н н и н н сн сн, сн„ C(CH3) с(сн ) и-С Н 32 32 32 32 32 32 32 32 lQ0 32 32 32 3,2 32 32 32 l OO 32 32 32 32 37,44 37,48 42,46 43,54 32 34 23 46 43 39 46 l5 36 2l 4l,51 13 27 17 43! 503682 -Продолжение табл. 1 Формула Ингибирование, Лоза, мг/кг -сн-о — с-он М„O С285 6-Хлор-2СН Ia пирндил 6-Метил-2-. СН, .Ia 100 24 CvH 5 СТНв Ia 2-Пиридил СН 32 51 и Неактивно СН Таблица 2 СО11Н цЫСН, Эфир Продол- ТемпеЗаключение ратура, 2 ния, неделя Стабил ьно 50 Неста12 2 бил ьно 3 -СОСН СН СНь Корректор В. Гири Як Редактор А, Коэориэ Техред M.Äèäûê Заказ 5087/59 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 лиридил 5-Ме тил-3- СН иэоксаэолил 2-Пиридил СН -СН 2 и о о о СН, 1 -СНОСООС гн5 2 -СОСНэ жительность ислыта32, lOO 29 32 36 3,2 22 10 39 32 52 18 39 32 44 32 34 32 18 100 25