Рацемический 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-(3,4-диметокси- @ - фенетиламино)-пропанол-2 или его гидрохлорид, обладающие гипотензивным действием

 

Изобретение касается замещенных аминоспиртов (АС) , в частности, рацемического 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-(3,4-диметокси-β-фенетиламино)-пропанола-2 или его гидрохлорида, обладающих гипотензивным действием для использования в медицине. Цель - создание новых аминоспиртов с лучшей активностью. Получение ведут из 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-хлорпропанола-2 и 3,4-диметокси-β-фенетиламина в среде этилацетата при кипячении. Выход 74%

т.пл.151-152°С. Испытания АС показывают, что он, в сравнении с пропранололом и талинололом, проявляет меньшую токсичность (LD<SB POS="POST">50</SB> 141 против 107 и 96 мг/кг) и лучшую гипотензивную активность. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1507763 А 1 (5D 4 С 07 С 93/06, А 61 К 31/135 й. ГД,,Я

1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ASTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ о осн-сн-сн -ин-сн -си осн г

С1 ОИ. 0СН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3506785/23-04. (22) 21. 10.82 (31) WP С 07 С/234259-4 (32) 21. 10. 81 (33) DD (46) 15 ° 09.89 ° Бюп. У 34. (71) ФЕБ Арцнаймиттельверк (ПР) (72} Хорст Берхер, Адольф Гриск и Хеллмут Ландманн (DD) (53} 547.466 (088.8) (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства. N. Медицина, 1984, ч. 1, с. 295-300.

< (54) РАЦЕМИЧЕСКИЙ 1-(2,4-ДИХЛОРФЕНОКСИ) -3- (3, 4-ДИМЕТОКСИ- -ФЕНЕТИЛANHH0) -ПРОПАНОЛ-2 ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к новому соединению, а именно к рацемичес- кому 1- (2,4-дихлорфенокси)-3-(3,4-ди1 или его гидрохлориду, обладающим,ги потензивным действием, которые могут найти применение в экспериментальной биологии и медицине.

Цель изобретения — изыскание среди производных 1-фенокси-.3-алкиламино-пропанола-2 соединений, обладающих более высокой избирательной гипотензивной активностью.

Поставленная цель достигается соединением формулы (I).

2 (57) Изобретение касается замещенных аминоспиртов (АС), в частности рацемического 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-(3,4-диметокси-р-фенетиламино)-пропанола-2 или его гидрохлорида, обладающих гипотензивным действием для использования в медицине. Цель — создание новых аминоспиртов с лучшей активностью. Получение ведут из 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-хлорпропанола-2 и 3,4-диметокси-р-фенетиламина в среде этилацетата при кипячении. Выход

747; т.пл. 151-152 С. Испытания. АС показывают, что он, в сравнении с,. пронранолом и талинололом,проявля; ет меньшую токсичность (LD 141 про- с тив 107 и 96 мг/кг) и лучшую гипотензивную активность. 1 табл. метокси-р-фене тиламино) -пр опанолу-2 формулы

Пример 1 5,1г1-(24-дихлорфенокси) -3-хлор-пропанола-2 и . 7,2 г 3,4-диметокси- -фенетиламина растворяют в 15 мл этилацетата и кипятят в течение 20 ч с об ратным холодильником. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в растворе НС1 в изопропаноле, упаривают в вакууме раствор, остаток

150776 промывают эфиром и перекристаллизовывают из смеси этилацетат — этанол.

В итоге получают (I) в виде бесцветных кристаллов с выходом 6,5 г (747), т.пл. 151-152 С; Rg 0,80 (сияикагель С, бензол — диоксан — ацетон — аммиак, 50: 20: 28: 2) . .!О

Найдено, : С 52, 40; Н 5, 50; N 3, 30.

С,зН С1 ИО . НС1 .Рассчитано, .: С 52, 25; Н 5, 31; ф 3,21.

Пример 2. 16,3 r 2,4-дихлор-15 енола и 4,0 r гидроокиси натрия растворяют в 300 мп этанола. К полученному раствору добавляют 28,5 г 1,2 -эпокси-3-(3,4-диметокси-р-фенетилрмино)-пропана. Реакционную смесь 20

4агревают 4 ч и упаривают в вакууме.

1 Остаток смешивают с 80 мп хлороформа и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, добавляют 160 мл эфира и через полученный раствор пройускают сухой хлористый водород. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают .эфиром и перекристаллизовывают из водного этанола.

В итоге, получают 9, 7 r (227) (I) 30 с т.пл. 151-152 С.

Найдено, : С 52,02; Н 5,41;

:.N 3,32.

С 9Н С1 ИО ф НС1

Рассчитано, : С 52 25; Н 5,31;

N 3,21.

Пример 3. Смесь 13,4 r 2,4-дихлорфенола, 23,7 г -(3,4-диметокси-р-фенетил) -ацетидинола-3 и 40

0,5 r гидроокиси калия в 50 мп бензилового спирта нагревают при перемешивании до 140 С и перемешивают в течение 15 ч в токе азота. Затем реакционную смесь охлаждают, добав- 45 ляют 150 мп этилацетата и экстрагируют 2 н. соляной кислотой (3, 100 мп), водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу .сушат над сульфатом натрия, а затем через раст- вор пропускают сухой хлористый водо50 род. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат — этанол.

В итоге получают 12,4 r (367) (Х) с т,пл. 151-152 С.

Найдено, : С 52,01; Н 5,42;

N 3,29.

С Н С1 ИО д- НС1

3 4

Рассчитано, : С 52, 25 Н 5, 31

N 3,21.

Пример 4. 21,9 г 1-(2,4-дихлорфенокси) -2, 3-эпокси-пропана растворяют в 50 мл изопропанола, смешивают с 18, 1 r 3,4-диметокси-р-фенетиламина в 50 мп изопропанола и подогревают в течение 10 ч под флегмой. Изопропанол отгоняют в вакууме, остаток соединяют с простым эфиром и промывают эфирный раствор водой.

Зфирный раствор просушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Получают 1-(2,4- дихлорфенокси)-3-(3,4-диметокси-р-фенетиламино)-пропанол-2, как бесцветный, кристаллический остаток, который перекристаллизовывают из этилацетата/этанола. Получен бесцветный, чистокристаллический порошок с т,пл. 120-121 С, Выход 38 г (957 теоретически), Пример 5. 5 г 3-(3,4-диме-. токси-р-фенетил) -5-(2,4- дихлорфеноксиметил)-оксазолидона-2 растворяют в 20 мп метанола и подогревают в течение 3 ч под флегмой с 20 мл 507-ного натрового щелока. Метанол отгоняют и подкисляют соляной кислотой.

3 тем экстрагируют эфиром, водную фазу подщелачивают натровым щелоком. Выпавший i-(2,4-дихлорфенокси)-3-(3,4-диметокси-р-фенетиламино)-пропанол-2 отводят путем отсасыванйя и перекристаллизовывают из этилацетата/этанола, Получен бесцветный, чистокристаллический порошок с т.пл.

120-121 С. Выход 2,8 г (607. теоретически).

Пример 6. 3,0 г оксалата, тетрагидропиранилового эфира 1 — (2,4-дихлорфенокси)-3- (3, 4-диметокси-р-фенетиламино) -пропанола 2 растворяют . в 25 мл 2 н. соляной кислоты и полученный раствор нагревают в течение

15 мин с обратным холодильником. Затем реакционную смесь экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают натровым щелоком. Выпавшее масло экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают наполовину и через оставшийся раствор пропускают сухой хлористый водород. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллизовывают из воды.

В итоге получают 1,7 г (627) (Х) с т.пл. 151-152 С.

1507763

Рацемический 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-(3 4-диметокси-э-фенетиламино)-пропанол-2 формулы с осн;сн-(:и;нн-сн;си осн

С 0Н ой или его гидрохлорид, обладающие гипс- тензивным действием.

Изменение артериального давления мм рт.ст.

JIll, Доза, Исходное мг1кг мг/кг Иаеиеиие, мм рт.ст.

Соединение

1-3 мин 15 мин 30 мин 60 мин

-55+24

-54«12

-42 т14

-61 114

-80«i5

-88 «10

-110 т14

-55 414

-84 И 6

-74+20

-20+17

-19«2

-28 «14

-18 «25

-10+ 26

-21+11

-20 11

-28T28

-28 «12

-49+16

-14113

-16+18

-25МО

-1419

-19+ 18

-18 9

-4t8

-12+15

-26+23

-31+ 13

-51 111

-4f13

-1318

-21+9

-17+10

-21+19

-20%11

-1«6

137+13

142+ 17

128+6

134 14

150«18

130«12

141 «14

129ИО

144+16

126 6

136 t19

1 i4i 0,3

1,0

3,0

5,0

Пропранолол 107 3, О

5 0

10Ф0

Талинолол 96 10,0

15,0

20,0

-25 22

-9112

-24+21

-17211

-3 «10

Контроль

Составитель Л. Иоффе

Техред М Ходанич

Корректор О. Ципле

Редактор М. Бандура

Заказ 5513/28 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент"; r.ÓKãîðîä, ул. Гагарина,101

Найдено, : С 52, 29, Н 5, 11, N 3,44.

С Н С1 ИОд НС1

Рассчитано, : С 52,25, Н 5,3 1, N321

Гипотензивная активность соединения (I) была изучена в опытах in vivo на крысах в сравнении с известными гипотензивными препаратами — пропранололом и талинололом.

Спонтанно гипертонированных самцов крыс весом 250-350. г подвергали наркозу 10 -ным уретаном (1,2-1,4 г/кг).

Измерение кровяного давления произ- 15 водили с помощвю Statham-датчика в

А.femoralis с помощью стальных канюль. Начальное давление составляло

120-160 мм рт.ст. Измерение среднего давления крови и частоты сердечных 20 сокращений проводили с помощью биомониторной системы BMT-501 фирмы "VEB

Mebgerafewerk Zwonitz". Результаты регистрировали на ленточном компенсационном самописце. Исследуемые сое- 25 динения вводили внутривенно в возрастающих дозах (n = 5-8 на дозу).

Контрольная группа животных получала 0,9 -ный раствор хлористого натрия в дозе 2 мл/кг. Оценку, среднего давления крови и частоты сердечных сокращений производили в сравнении с исходным значением также через

1-3, 15, 30 и 60 мнн.

Полученные результаты представлены в таблице.

Острую токсичность определяли на белых мышах обоего пола весом 1829 r . Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в физиологическом растворе из расчета 10 мп/кг. Расчет величин ЛД проводили по Литчфильду и Вилькоксону. Полученные результаты представлены в таблице.

Формула из.обретения