Способ получения производных бензоатных эфиров 3- оксиморфинанов

 

Изобретение касается гетероциклических соединений , в частности, получения производных бензоатных эфиров 3-оксиморфинанов общей формулы 1: R<SB POS="POST">3</SB>-NH-Y-C(O)-OX, где Y - группа формулы п

X - группа общей формулы Ш: @ при R<SB POS="POST">1</SB> - аллил, циклопропилметил, циклобутилметил или метил

R<SB POS="POST">2</SB> - OH или кетогруппа

R<SB POS="POST">3</SB> - H или метил, обладающих болеутоляющими свойствами или приемлемых в качестве антагонистов наркотиков, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью не характерной для данного класса. Синтез ведут взаимодействием 3-оксиморфинана общей формулы 1у: XO-X, где X - см. выше, с ангидридом изатиновой кислоты общей формулы V: Y-C(O)-O-C(O)-NR<SB POS="POST">3</SB>, ГДЕ Y И R<SB POS="POST">3</SB> - СМ. ВЫШЕ, В СРЕДЕ ДИПОЛЯРНОГО АПРОТОННОГО РАСТВОРИТЕЛЯ В ПРИСУТСТВИИ ОСНОВНОГО КАТАЛИЗАТОРА, ТАКОГО КАК 4-ДИМЕТИЛАМИНОПИРИДИН, ПРИ 55-60°С. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПОВЫШАЮТ БИОУСВОЯЕМОСТЬ 3-ОКСИМОРФИНАНОВ ПРИ ОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ И ОБЛАДАЮТ СРЕДНЕЙ ТОКСИЧНОСТЬЮ. 5 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Ш 4 С 07 D 489/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Rl (Ш) g l (l l) (56) Патент CLJA N 3254088, кл. 260-285, 1966.

Патент ФРГ « 2323192, кл. С 07 D 489/02, 1973.

R2 н 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

t (21) 4202841/23-04 (62) 3920678/23-04 (22) 03. 07. 87 (23) 04 . 07. 85 (31) 627923; 733464 (32) 05.07.84; 14.05.85 (33) US (46) 15.09.89. Бюл. Р 34 (71) Е.И.Дюпон де Немур энд Компани (Us) (72) Элай Габриель Шами (ОВ) (53) 547. 945.1. 07 (088. 8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ . БЕНЗОАТНЬ!Х ЭФИРОВ 3-ОКСИМОРФИНАНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных бензоатных эфиров 3-оксиморфинанов общей формулы I:

К -МП-Y-C(0)-ОХ, где Y - группа формулы II; Х вЂ” группа общей формулы Ш:

Изобретение касается способа получения производных бензоатных эфиров общей формулы I:

N — Rf

ÄÄSUÄÄ 1508960 АЗ при R — аллил, циклопропилметил, циклобутилметил или метил; Rz — ОН или кетогруппа; Rz — Н или метил, обладающих болеутоляющими свойствами или приемлемых в качестве антагонистов наркотиков, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью не характерной для данного класса, Синтез ведут взаимодействием 3-оксиморфинана общей Формулы ТЧ: НО-Х, где X — см. выше, с ангидридом изатиновой кислоты общей формулы V: Y-C(0) — О-C(0)-NR где Y u R - см. выше, в среде диполярного айротонного растворителя в присутствии основного катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, при 55-60 С. Новые соединения повышают биоусвояемость 3-оксиморфинанов при оральном введении и обладают средней токсичностью. 2 табл. где R< - аллил, циклопропилметил, циклобутилметил или метил;

Rg — ОН или кетогруппа;

R — Н или СН, обладающих болеутоляющими свойствами или приемлемых в качестве антагонистов наркотиков.

Используемые далее обозначения представляют собой следующие соединения:

3 150896 налбуфин (-)-(17)-(циклобутилметил)-4,5<-эпоксиморфинан-3,6ы,14-триол или его соль, налтрексон: (-)-1/-(циклопропилметил)-4,5<-эпокси-3,14-диоксиморфинан-6-он или его соль; налоксон: (-)-17-аллил-4,5 -эпокси-3,14-диоксиморфинан-б-он или его соль; 10 буторфанол: (-) -17- (циклобутилметил)морфинан-3,14-диол или его соль; бупренорфин; (-)-17-(циклопропилметил)-с -(1,1-диметил-этил)-4,5-эпокси-18,19-дигидро-3-окси-б-метокси-0L-ìåòèë-6,14-этеноморфинан-7-метанол или его соль.

В соответствии с изобретением

3-оксиморфинан растворяют в диполяр" ном апротонном растворителе, например 20

N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, N-метилпирролидоне, N,N-диметилацетамиде или трипирролидинфосфиноксиде, добавляют к полученному раствору ангидрид изатиновой кислоты, 25 затем катализатор, например 4-диметиламинопиридин, 4-пирролидинпиридин, или 4-пиперидинпиридин, и выдерживают реакционную смесь в течение 1-5 ч при 55-60 в атмосфере азота. 30 !

Пример 1. Налбуфин-3-антранилат гидрохлорид.

В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляют 3 57 г (0,01 моль) налбу- 35 фина, 1,96 г (0,012 моль) ангидрида изатиновой кислоты, 0,12 г (0,001 моль)

4-диметиламинопиридин и 25 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь нагревают на масляной бане в атмосфе- 40 ре азота в течение 5 ч при. 55-60 С, затем колбу снимают .с бани и добавляют.в нее 25 мл воды. При этом образующийся продукт выпадает в осадок в виде компактных кристаллов. После 45 выдержки при комнатной температуре в течение часа продукт собирают, промывают водой и высушивают на воздухе, Выход: 4,2 г, т.пл. 199-202 С. По данным тонкослойной хроматографии (силикагель» смесь этилацетата с гексаном в соотношении 3:1), полученный продукт с К1 0,6 содержит примеси с

Rg 0,16. Продукт растворяют в хлористом метилене и обрабатывают древесным55 углем для обесцвечивания. После отгонки хлористого метилена остаются белые кристаллы. В результате перекристаллизации из этилацетата полуО 4 чают 4,0 г налбуфин-3-антранилата с т.пл. 205-206 С. По данным тонкослойной хроматографии, полученный продукт имеет К4 0,6. По данным аналитичекой высокопроизводительной жидкостной хроматографии, степень чистоты его выше 99/. Полученное основание переводят в моногидрохлорид путем .растворения в 10 мл тетрагидрофурана и добавления по каплям 2,0 r 204-ного раствора НС1 в этаноле. Образующийся моногидрохлорид выпадает в осадок в виде белых кристаллов. Их отфильтровывают и высушивают на воздухе. Выход 4,1 г, т.пл. 254 С.

Примеры 2-7 даны в табл. 1.

Пример 8. Налбуфин-3-(N-метилантранилат).

Раствор 7,14 г (0,02 моль) налбу" фина, 5,38 r (0,03 моль) ангидрида

N-метилизатиновой кислоты, 600 мг (0,ОО5 моль) 4-диметиламинопиридина в 35 мл диметилформамида нагревают на масляной бане при 55-60 С в течение 4 ч. После добавления к смеси

35 мл воды выпадает кристаллический осадок, который отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 8,0 r продукта, который растирают с 30 мл эфира и дважды перекристаллиэовывают из 1-пропанола, получая в результате 3,65 r продукта с т.пл. 145-146 C. Полученное соединение переводят в моногидрохлорид, растворяя его в тетрагидрофуране и добавляя один эквивалент газообразно"

ro НС1 в эфире. Целевое соединение, выпавшее в осадок, отфильтровывают,. промывают водой и высушивают. Выход

3,4 г, т.пл. 202 С (пенится).

В табл. 1 приведены соединения в соответствии с примерами 1 и 8., а также другие соединения, полученные укаэанным образом.

Пример ы. 9 и 1О. Налоксон"

-3-антранилат (формула IV, в которой

R = СН СН=СН ; R< = OH; а = простая связь» R — О» Ръ и R О» х = 2-NH ) .. !

По примеру 1 смесь 6,62 г (0,02 моль) налоксана, 4,9 г (0,03 моль) ангидрида изатиновой кислоты, 0,6 г (0,005 моль) 4-диметиламинопиридина в 20 мл диметилформамида нагревают в течение 4 ч при 60 С, получая в результате 8,0 r сырого продукта с т.пл. 199-201 С (основа"

1508960 6

179 С. При тонкослойной хроматографии (смесь ацетона и гексана в соотношео- нии 35:65) полученного продукта обра5 зуется одно пятно с Ry 0,45.

В табл. 2 приведены характеристики соединений согласно примерам 9-13. ние) . После перекристаллизации из этилацетата (выход 6,9 г; т.пл. 200

201 С), а затем из метоксиэтанола и лучают 5,4 г налоксон-3-антранилата с т,пл. 206-207 С. При тонкослойной хроматографии продукта (силикагель, этилацетат) образуется одно пятно с

R 0,65. После перевода. основания в моногидрохлорид и последующей перекристаллизации из этанола получают

5,4 г соли с т.пл. 233 С (вспенивание). а

Пример 11. Налтрексон-3-антранилат (формула IV, в которой R- 1

СН 1 Р = ОН; а = простая связь;

R =О R u R = Π— - Х=2-МН).

Проводя процесс по примеру 1 из

3,45 г (0,01 моль) налтрексона, 20

1,63 г (0,01 моль) ангидрида изатиновой кислоты, 0,25 г (0,002 моль)

4-диметиламинопиридина, растворенных в 50 мл диметилформамида, получают

1,5 г налтрексон-3-антранилата, имею- 25 щего после очистки путем перекристаллизации (дважды) из 1-пропанола т.пл.

181-182 С.

Пример 12. Оксиморфон-3-антранилат (Формула IV, в которой R = 30

= CII>, Q — — ОН; а = простая связь;

R<= О; R> и Р = Π— —; Х=,2 ИН).

Процесс проводят аналогично примеру 1, нагревая смесь 10,0 г (0,033 моль) оксиморфона, 7,01 г (0,043 моль) ангидрида изатиновой

I кислоты, 1,2 г (0,01 моль) 4-диметиламинопиридина в 50 мл диметилформамида в течение 5 ч при 60 С. Образующийся сырой продукт (8,1 г) дважды 40 перекристаллизовывают из этилацетата, получая в результате 7,05 г оксиморфон-3-антранилата с т.пл. 225-227 С.

Пример 13. Буторфанол-3-антранилат (формула IV, в которой R = 4> связь;, = H; R> и =Н; X=2 NH ).

Процесс проводят по примеру 1, нагревая 1,3 г (3,97 моль) буторфанола, 0,71 r (4,37 ммоль) ангидрида изатиновой кислоты, 0,5 г (4,37 ммоль)

4-диметиламинопиридина в 10 мл диметилформамида в течение 5 ч при 55 С.

Сырой продукт (1,6 г; т.пл. 167-171 С) перекристаллизовывают из 5 мл l-пропанола, получая в результате 1,3 r буторфанол-3-антранилата с т.пл. 177СН2 ; R, = он; а = простая

Фармакологические исследования.

Результаты проведенных испытаний свидетельствуют о том, что новые соединения формулы I в соответствии с изобретением повышают биоусвояемость

3-оксиморфинанов при оральном введении композиции и обладают средней токсичностью.

Для оценки эффективности предлекарств 3-оксиморфинанов в соответствии с изобретением проводят опыты по определению скорости их гидролиза в человеческой плазме и плазме крыс, а также биоусвояемкости 3-оксиморфинанов у собак и крыс при оральном введении им предлекарства ° Концентрацию 3-оксиморфинана определяют с помощью аналитической высокоразрешающей хроматографии, Детектирование осуществляют с помощью электрохимическо-. го. датчика, реагирующего на. Фенольную гидроксильную группу (л 3-положении) и, следовательно, не реагирующего на предлекарства с защищенной группой в этом положении. Концентрации в плаз" ме определяют после экстракции растворителем.

Гидролиз плазмы. Предлекарство добавляют к свежей плазме (не позже, чем через 24 ч после изьятия) в таком количестве, чтобы концентрация его составляла 0,28 мкмоль, выдерживают плазму при 37 С и определяют скорость появления в ней лекарства.

Биоусвояемость 3-оксиморфинанов при оральном введении.

Крысам и собакам вводят внутривенно и орально 3-оксиморфинаны и ораль" но предлекарства Формулы I. Как правило предлекарства вводят в видЕ водных растворов, приготовленных непосредственно перед введением. Однако отдельные собаки получают лекарства или предлекарства в твердой форме.

Отбирают плазму и замораживают ее до определения концентрации 3-оксиморфинана. Для каждого животного определяют площадь под кривой зависимости концентрации 3-оксиморфинана в плазме от времени (AUC). Биоусвояемость

1508960

Крысы

Соба ки

R2 н

Н R

3-оксиморфинана (F) рассчитывают по формуле:

РО

AUG х Вове

F = — --,„— — — — —;, х 1ООХ, AU/ ч х ВовеРо

F — количество (3) лекарства, перешедшего в плазму, Относительную биоусвояемость (RB) определяют путем сравнения биоусвояемости 3-оксиморфинана при оральном введении предлекарства (Fpyp ) с биоусвояемостью орально введенного лекарства (Fd„„ ):

F p o

RB

Fdrug

Результаты опытов с налбуфином, Как показали опыты по биоусвояемости налбуфина, при оральном введении и скорости гидролиза предлекарства в 20 плазме in vitro собаки оказались ближе к человеку, чем крысы и обезьяны..

Ниже приведены результаты по биоусвояемости налбуфина при оральном введении у различных млекопитающих.

По биоусвояемости налбуфина при оральном введении собаки (5,4i) ближе всех других подопытных животных к человеку (143).

Биоусвояемость налбуфина при ораль-30 ном введении, 4 от введенной дозы

+ $Е:

2,7 + 0,4 (20 мг налбуфина/кг) 5,4 + 0,9 (4 мг налбуфина/кг) Обезьяны 0,9; 1,6 (4 мг налбуфина/кг)

Человек 14 (45 мг в виде таблетки или раствора)

Ниже приведены периоды полураспада при гидролизе налбуфин-антранилата в качестве предлекарства налбуфина в 45 плазме различных млекопитающих ° Период полураспада в плазме собак ближе всех по величине к периоду полураспада в плазме человека.

Период полураспада предлекарства налбуфина в плазме, t 1/2 ч:

Крысы 1,5

Собаки . 14,6

Обезьяны 3,3

Человек 45,0

С учетом приведенных результатов можно сделать вывод, что наиболее характерным критерием при доклинической оценке предлекарств является биоусвояемость их при оральном введении у собак.

Ниже приведены значения относительной биоусвояемости (RB) у собак различных предлекарств 3-оксиморфинанов в соответствии с изобретением:

Пример RB (биоусвояемость 3-оксиморфинана при оральном введении = 1)

1 9,5

2 3,9

4 2,7

6 1,7

7 5,9

11 70,34 (+30,1)

Биоусвояемость предлекарства в соответствии с примером 10 54,2 (+6,3)Ф.

При оральном введении гидрохлорида налоксона (10 мг налоксона/кг) концентрация налоксона в плазме близка к пределу чувствительности определения и плохо воспроизводима, поэтому его относительную биоусвояемость нельзя рассчитать. формула изобретения

Способ получения. производных бензоатных эфиров 3-оксиморфинанов общей формулы

3 где R — аллил, циклопропилметил, циклобутилметил или метил, R< — гидроксильная группа или кетогруппа;

R — водород или метил, отличающийся тем, что

3-оксиморфинан общей формулы где R, R u R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом изатиновой кислоты общей формулы

?о где R имеет ука за нные зна чения, в среде диполярного апротонного растворителя в присутствии основного катализатора, такого, как 4-диметиламинопиридин, при 55-60 С.

Приоритет по признакам:

05.07.84 при К, — циклобутилметил;

14.05.85 при R — остальные значения.

I

10

Таблица1 (ТТ?) О

KQ o

ОН

Основание / Т.пл. С У

HCl-соль

Пример

Таблица2

О (zv) 3 4

Х а R

Пример

Т. пл.

Основание

НС1-соль

R, R, R<

206-207

233

181 182

2-NH Основание

2-НЕ? НС1-соль и =О и =О

О и =О и =О и

2-NH Основание

2-NH Основание

Н 2-NH Основание

225-227

177-179

Н и — простая связь

10. 11

1 2-N??

2 2-СЕ? н СОо

4-СЕ? CONH

4 4-NH

5 4-сн О

6 3-ИЕ?

7 2-ОН

8 2-снрн

СН СН СН

СН СН=СН ОН

СН,- сн ОН

CH Q он

HCl-соль

Основание

Основание

Основание

НС1-соль ди-HCl-соль

Основание

HCl-соль

254

172-173

212-214

218-219

234 (разл..)

216-218

158-159

202 (разл.)

Способ получения производных бензоатных эфиров 3- оксиморфинанов Способ получения производных бензоатных эфиров 3- оксиморфинанов Способ получения производных бензоатных эфиров 3- оксиморфинанов Способ получения производных бензоатных эфиров 3- оксиморфинанов Способ получения производных бензоатных эфиров 3- оксиморфинанов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, а именно к производному 14-гидроксинорморфинона формулы IV, производному морфинона формулы III, производному морфина формулы II , , ,где R1 представляет собой (С1-С7)алкил; и R 2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (С1-С6 )алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами

Изобретение относится к новым производным 6-амино-морфинана формулы 1 где R1-R6 и Х имеют значения, указанные в описании, к композиции на их основе, обладающей анальгетическим действием и их применению в качестве высокоактивных анальгетиков

Изобретение относится к способу очистки растительных экстрактов, которые состоят, главным образом, из соединений нороксиморфона и содержат в качестве примесей , -ненасыщенные соединения нороксиморфона, путем (а) преобразования растительного экстракта или продукта последующей стадии в синтезе выбранного соединения нороксиморфона в результате реакции, превращающей присутствующие в смеси гидроксильные группы в отщепляемые группы формулы -OR2, в которой R2 представляет собой введенный радикал отщепляемой группы, (b) эти отщепляемые группы, при необходимости, могут быть снова удалены, после чего (с) полученную смесь подвергают избирательному гидрированию так, что образуется насыщенная связь в , -положении ненасыщенных соединений нороксиморфона, и все оставшиеся отщепляемые группы превращают в гидроксильную группу, после чего (d) чистое соединение нороксиморфона выделяют; подвергают переработке нороксиморфона, очищенного таким образом, в налтрексон или налоксон, или соль этих соединений, или четвертичное производное этих соединений, которые являются известными фармацевтически активными соединениями, применяемыми, в частности, для снижения психологической зависимости и при злоупотреблении наркотиками

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I): где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил и т.д., R3 представляет собой водород, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси и т.д., R4 представляет собой водород или низший алкил, R5 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил-низший алкил, или низший алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват

Изобретение относится к продукту - оксиморфона гидрохлориду, обладающему анальгетической активностью и содержащему менее 10 ч./млн

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производного оксиморфона-налтрексона, являющегося опиатным антагонистом опиатов, обработкой налоксона диазометаном в присутствии ацетата палладия

Изобретение относится к соединениям класса 6-аминоморфинана формулы (I) (значения заместителей см

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, а именно пролекарствам налмефена формулы (I), где R1 обозначает C16-20алкилоксикарбонилC2-4алкил, а также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и способу получения таких соединений. Указанные соединения обладают действием антагониста опиоидного рецептора и могут быть использованы при лечении расстройств, вызванных злоупотребления веществами, где указанные расстройства представляет собой расстройства такие как алкоголизм и алкогольную зависимость. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр., 1 ил.
Наверх