Способ получения 2,6-бис-(хлорметилоксикарбонилоксиметил)- пиридина

 

Изобретение касается получения гетероциклических соединений , в частности, 2,6-бис-(хлорметилоксикарбонилоксиметил)-пиридина, который может быть использован в синтезе лекарственного средства (пиридинолкарбамата или продектина). Цель изобретения - создание нового полупродукта для синтеза известного лекарственного средства. Процесс ведут взаимодействием 2,6-бис-(оксиметил)-пиридина с хлорметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии основания, такого как пиридин, предпочтительнее при их молярном соотношении 1:2,5:2,5, в среде гидрофобного полярно-апротонного растворителя при -5...+10°С. Выход 98-98,2%. Использование нового соединения для получения пиридинолкарбамата позволяет повысить его выход до 97% и степень чистоты до 98%. 1 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) 6:- ЕЕ83НМ!

4Е:! T,.;.::, .;.ЛИНИ

t:)(А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТЛРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4203225/23-04

I(22) 21.08.87 (31) 3654/86 (32) 22.08.86 (33) Н U (46) 23.09.89 ° Бюл.35 (7 1) Рихтер Гедеон Ведьесети

Дьяр PT (HU) (72) Йожеф Тот, Мате Коватшитш, Ласло Чутораш, Габор Сабо, Шандор

Герег, Ференц Тришлер, Шандор Хоми, Эржебет Франчичне, Бела Лашонци и Габор Хаваши (НЦ) (5 3). 547, 926. 7. 07 (088. 8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-БИС-(ХЛОРМЕТИЛОКСИКАРБОНИЛОКСИИЕТИЧ) НИРИГЯНА (57) Изобретение касается получения гетероциклических соединений, в частИзобретение относится к области получения нового соединения-производного пиридина, в частности к способу получения 2,6-бис-(хлорметилоксикарбонилоксиметил)-пиридина формулы

gj (- 1(=Hg0C0CHg .)1 СН) ОСОСН )С1, Il И

О О который может быть использован в качестве исходного продукта в синтезе

2,6-бис- (метилкарбамоилоксиметил)-пиридина — известного лекарственного средства (пиридинолкарбамат или продектин), а также в синтезе других формакологически-активных соединений. (51) 4 С 07 Р 213/30 213/55 //А 61 К 31/44

2 ности 2,6-бис-(хлорметилоксикарбонилоксиметил-пиридина, который может быть использован в синтезе лекарственного средства (пиридинолкарбаматаили продектина). Цель изобретениясоздание нового полупродукта для синтеза известного лекарственного средства. Процесс ведут взаимодействием

2,6-бис-(оксиметил)пиридина с хлорметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии основания, такого как пиридин, предпочтительнее при их

I молярном соотношении 1:2,5:2,5, в среде гидрофобного полярно-апротонного растворителя при (-5) (+10) С. Выход

98-98,27. Использование нового соединения дляполучения пиридинолкарбамата позволяет повысить его выход до 977 и степень чистотыдо 98X. I з.п. ф-лы.

Целью изобретения является создание на основе известных методов спо- . соба получениянового соединения, являющегося ценным промежуточным продуктом в синтезе пиридинолкарбамата.

Пример 1. 2,6-бис-(Хлорметилоксикарбонилоксиметил)-пиридин.

13,0 r (О, 1 моль) сложного хлорметилового эфира хлормуравьиной кислоты растворяют в 40 мл хлороформа. К раст-! вору при температуре около -5 С добавляют раствор 8 мл (0,1 моль) пиридина в 40 мл хлороформа таким образом, чтобы температуре не поднима- лась выше -5 С. Образуется суспено зия, которая все больше густеет.

По окончании добавки суспензию переО мешивают еще около 15 мин. - при -5 С

151071 и затем при такой же температуре смешивают за несколько приемов с

5,6 r (0,04 моль) 2,6-бис-(оксиметил)-пиридина, причем следует обращать внимание на то, чтобы температура не повышалась ° Во время.добавки реакционная смесь становится более жидкой и после 20 мин перемешивания образует коричневый раствор.

К смеси добавляют при интенсивном перемешивании 120 мл воды. Затем фазы отделяют друг от друга, водную фазу зкстрагируют 2 раза 40 мл хлороhopMa. Соединенные Лазы хлороформа промывают 20 мл воды и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток в вакууме освобождают от последних следов растворителя. Получают 13,2 г масла 20 подобного меду, имеющего характерный, слегка вонючий запах, которое по данным газохроматографического анализа содержит 96 2„6-бис-(хлорметилоксикарбонилоксиметил) — пиридина. 25

Это соответствует, в пересчете на исходное соединение, выходу 98 .

Вычислено, : Cl 2 I 39

Найдено, : Cl 21 19 .

HK-спектр см : 1765 С=О, 1250 30

С-О-С, 723 С-С1, 1600, 1582,(аромати- ческое ядро), 790 (Аг -Н деформ.)

ЯИР,РРТ: (CD Cl ): 5.3, s; Ar—

СП -0; 5,74, s Cl-СН -0;

7,2-7,9, m, Аг -Н, 35

Пример 2. 2,6-бис-(Хлорметилоксикарбонилоксиметил)-пиридин.

К раствору 13,0 r (0,1 моль) хлорметилового эЛира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа добавляют 40 о при температуре около +10 С раствор

8 мл (0,1 моль) приридина в 40 мл хлороЛорма. При этом следует обращать внимание на то чтобы темпера9 тура не поднималась выше 10 С. Пос- 45 ле добавки суспензию перемешивают приблизительно в течение 15 мин при

10 С. При этой же температуре несколькими порциями добавляют 5.6 r (0,04 моль) 2,6-бис-(гидроксиметил)- .5р пиридина, причем снова следят за температурой, не допуская ее повышение свыше +10 С. Коричневый раствор перемешивают приблизительно в течение

15 мин и затем смешивают при интенсивном перемешивании.с 120 мл воды.

Смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 13,1 r медообраэного

7 4 масла, содержащего (по данным газового хроматограЛического анализа)

96,5 целевого соединения. Это соответствует выходу 98,2 .

Пример 3. 2,6-бис-(метилкарбамоилоксиметил)-пиридина (пиридинолкарбамат). 1,3 r (О ° 004 моль) полученного по примеру 1 2,6-бис-(хлорметоксикарбонилоксиметил)-пиридина растворяют в 1 мл метанола. К раствору дабавляют приблизительно при

0 С при охлаждении 3,15 мл раствора

0 метиламина в метаноле (33,6 мас. =

0,024 моль метиламина), причем следует обратить внимание на то, чтобы температура не поднималась выше 10-С. о

1Кристаллическое вещество осаждается .

По окончании добавки смесь смешивают с 5 мл воды и затем охлаждают до

О

2-5 С. Осажденное вещество отЛильтровывают. После сушки получают 0,97 г (97 ) целевого соединения, которое имеет т.пл. 132-135 С. Определенная о спектрофотометром степень чистоты вещества составляет 98 ..

Формула изобретения

1.Способ получения 2,6-бис-(хлорметилоксикарбонилоксиметил) — пиридина формулы ,ф

C1CH 0C QCHg СН ОСОСН С1

И И

0 0 отличающийся тем, что 2,6— бис-(оксиметил)-пиридин формулы

ОНСН СН ОН подвергают взаимодействию с хлорметиловым эЬиром хлормуровьиной кислоты формулы

И

С1СОСН,С1 в гидрофобном полярно-апротонном растворителе, таком, как хлорофом, в присутствии основания, такового, как пиридин, при температуре (-5)...(+10) С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что молярное соотношение реагентов формуле I:II:oñíoâàíèå составляет 1:2,5:2,5 °