@ -антранилоилгидразид янтарной кислоты гидрохлорид, проявляющий антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

° l (ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСИОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ll0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (46) 30. 04. 91 . Бюл. )) - 16 (21} 4337784/04 (22) 04.12,87 (71) Пермский государственный фармацевтический институт (72) Н.И.Чернобровин, Ю.В.Кожевников, Т.В.Скобелкина, В.А.Скворцов, P.3.Даутова и Б.Я.Сыропятов (53) 547.298.1 (088.8) (56) Авторское, свидетельство СССР

У 1032741 кл. С 07 С 103/IO, 1984 (непубликуемое).

Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч. 1, H.: Медицина, 1987, с. 447. (54) Р-АНТРАНИлОИЛгидРАзИД fIHTAPHOA

KHCJ1OTbt ГИДРОКЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИАГРЕГАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ ПО ОТНОШЕИзобретение относится к области органической химии, а именно к ново му р-аитранилонлгидраэиду янтарной кислоты гидрохлориду формулы Х

СОшмнСОСБ CH ÑOOß

О

МН - Щ1 проявлякщим антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам крови, что позволяет предполагать воэможность их применения в медицине в качестве лекарственных средств, по" давлаации функции тромбоцитов.

Цель изобретения — поиск соединений с высокой аитиагрегантной активиоствв и низкой токсичностью в ряду солей гщдраэидов-антраниловых кислот.

„„SU; 1512056 (51) 5 С 07 С 243/24, А 6) К 3) /16

HH)0 K ТРОМБОКИТАМ ПЛАЗМЫ КРОВИ (57 ) Изобретение касается э амещенных гндразидов, в частности гидрохлорида ь-антранилоилгидразида янтарной кислоты, прдявляющего антиагрегантную способность к тромбоцитам крови, и может быть использовано в медицине. Цель - создание более ак-, тивного и менее токсичного. вещества

- указанного класса. Синтез ведут реакцией гндразида антраниловой кислоты с янтарным ангидридом в "реде эта-, нола с последующим насыщением НС1, Выход 813; т,пл. 209-211 С; бруттоф-ла С „Н,q C1N О, токсичность

LD<, 350 мг/кг, степень снижения агрегации тромбоцитов с 96,7 до 35,8Х при дозе 1/10 LD go 1 табл.

Пример. р-Антранилоилгидраэид янтарной кислоты гидрохлорид I.

К раствору 1,,51 г (0,01 моль) гид- Q3 разнда антраниловой кислоты в 20 мл 3eeL этанола добавляют при комнаткой темаерагуре раствор 1,0 r (0,01 моль) янтарного ангидрида в 15 мп этанола, полученный раствор через 10 ч насыщают хлористым водородом. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Выход

81Х; т.пл. 209-211OС.

Найдено, Х: С 45,63; N 14,71;

Н 4,95.

С „Н «С1М,О,.

Вычислено,X: С 45,9; N 14,6;

Н 4,9.

ИК-спектр, см (ваэелиновое мас-i 0): 3170 (Кн-ад), 1700 (СООН), 1512О56

Антиягрегантная активность и Острая токсичность

iÚ-антранилоилгидрязида янтарной кислоты гидрохлорида

Соединение ЛД, Доза, в в мг кв мг/ к х

Агрегация Тормотромбоцитов, ление

Ж агрегаp"ÀèòpàÿèëQèë гидразид янтарной кислоты гидрохлорид 35О : 89

321,1-381,5 5 8+2" 39

ОьОО1

Эталон сравнения пайяверин 27 О „67 68, 3 =О „25 28,4

23,5-31,О Р < O,OO1, Î,6O 96,7+I,O5

1643 (СО-амид), 1585 („у ) > 1458, 1380„ 1333.

Соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, шелочах, умеренно растворяется в спирте, неорганических кислотах, нерастворимо в

1О бензоле„ гексане., Исследование антиагрегантной активности и острой токсичности заявляемого соединения rpGBoäèëîñü на кафедре Ьизиологии Пермского вармацев" i 5 тического института, У предлагаемого соединения I u

3 l ялона сравнения исследованы;

1 Антиагрегантная активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови. О

Агрегацию тромбоцитов плазмы крови собак, вызванную АДФ (О,О5 квгlмл)„ исслфдОвяли фотометрическим метОдом

Яорна и оценивали в проц игах пацен1ц

an".è÷åcêîé плотности плаэмЫ крови. Заявляемое ".Qåäèÿåíèå и эталон сравНЕНИЯ ИСПЫТЫВЯПИ В ДОЗЯХ Ьв КОТОРЫЕ В

ПЕРЕСЧЕТЕ На Ввв,. УОУВО т НО О СОСТЯВЛЯЮТ

1/1О Jlg „.

2 в Острая ТОК(ИЧНОСТЬ (3Щ ) Ь KO торую Определяли при знутриВениОИ

Введении соединений белым 22ййам

Исследование антиагрегантной ак" тивиости показало (см, ябл.) что заявляемое соединение сниляет ягрегя ювао тромбоцитов с 96„7 до 35t,83„ .å. на 6Î,97., эталон сравнения - лишь не, 28, 47.. Это означает, что я -антраиилонпгидразид янтарной кислоты гидрохлорид превосходит эталон сравнения в 2,1 раэа.

Иэ таблицы видно, что острая токсичность (ПП,} заявляемого соединенчя Х составляет 35О (321,1

381,5j мг/кг, а эталона сравнения 27 (23,5 - 31,0) мг/кг, т.е. р -антранилоилг щраэид янтарной кислоты гидрохлорид менее токсичен, чем эталон сравнения в 13 раэ.

Таким образом, заявляемое соединение проявляет Высокую антиягрегантную активность в отношении тромбоцитов крови, значительно превосходят эталон сравнения, при более низко 1 токсичности„ поэтому оно может найти применение в медицине для профилактики тромбообразования и лечения за. болеваний, в основе которых лежит повышенная ягрегантная активность тромбоцитов.

Фгврмула изобретения р --Антранилонлгидразид янтарной кислоты гидрохлорид формулы

СОмвинсвсн юи сООН

ЯЯ, в Я( проявляюший янтиягрегаитную актив» ность по от кишению к тромбоцитям плазмы крови.