Способ получения пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения пиридиловых соединений общей формулы CH=CH-CH=C-(R<SB POS="POST">1</SB>C(O)OH)-N=C-CA-(C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-пара-R<SB POS="POST">2</SB>)-CHB-CH<SB POS="POST">2</SB>-N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N+2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>- -CH=CH- или -CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-

R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

A и B - каждый в отдельности H или AC-CB означает C=C

N=1-3, или их солей, или, когда R<SB POS="POST">1</SB>-группа -CH=CH-, а AC-CB-группа -C=C-, их сложных эфиров или амидов, проявляющих антигистаминную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут дегидратацией соединения формулы: CH=CH-CH=C(CH=CH-C(O)OR<SB POS="POST">3</SB>)-N=C-C(OH) (C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-пара-R<SB POS="POST">2</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N+2</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> и N - См. выше

R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил. Полученное соединение, где AC-CB-группа -C=C-, в случае необходимости гидрируют с получением соединения, где AC-CB-группа -CH=CH- и R<SB POS="POST">1</SB>-группа -CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-. Целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или соли, или, когда AC-CB - группа -C=C- и R<SB POS="POST">1</SB>-группа -CH=CH-, в виде сложного эфира или амида. Новые соединения по антигистаминной активности превосходят трипролидин (эффективная доза ЕД<SB POS="POST">50</SB>=0,17-0,44 мг/кг против 5,77 для трипролидина) при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>=620-1000 мг/кг. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11! (511 4 С 07 D 213/79

КЛЮЗЫ !

%Т Ti

g,c

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТV н,со,н ф

A-с-с-в

Q н! tcHó)л.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

l (21) 3654489/23-04 (62) 3555527/23-04 (22) 17.10 ° 83 (23) 03 ° 02,83 (31) 8203261 (32) 04.02.82 (33) СВ (46) 15.10 ° 89. Бюл, У 38 (71) Дэе Велкам Фаундейшн Лимитед ((В) (7?) Джиоффри Джордж Кокер и Джон Вилльям Аддисон Файндли(СВ) (53) 547.743.! .07(088.8) ,(56) Патент CIUA У 2712023, кл. 260-296, 1 955., (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ,ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ АМИДОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения пиридиловых соединений общей Ьо м лы

СН=СН-СН=С- (R С (0) ОН1-Я=С-СА- (С Н -—

-пара-R )-СНВ-СН -М-(.Н ) „,,где R, или СН СН В С С4 алкил; А и  — каждый в отдельности

Йзобретение относится к способам получения новых пиридиловых соединений общей формулы

Н или АС-СВ означает СС! п 1-3, нли их солей, или когда R — группа

-CH=CH- а АС-С — группа -C=Cили сложных эфиров, или амидов, проявляющих антигистаминную активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут гегидратацией соединения формулы

H — CH CH С (CH CH C (О) ÎR3 ) ¹ -С (ОН) — (С,H -nàðà-К,) -СН,-СН,-М-(СН,) „., где R q и п — см,вьппе; ((-- С,-С алкил. Полученное соединение, где

АС-С — группа -С=С-, в случае необходимости гидрируют с получением соединения, где АС-С — группа -СН=СНи R — группа -СН -СН вЂ . Целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или соли, или, когда АС-СВ группа -C=C- и R — группа -CH=CH в виде сложного эфира или амида. Новые соединения по антигистаминной активности превосходят трипролидин (эффективная доза ЭД = О,!70,44 мг/кг, против 5,77 для трипролидина) при токсичности ЛД z, =6201000 мг/кг. 2 табл. где R — группа СН=СН или—

-СН -СН, R — С i-С,(-алкил:

А и  — каждый в отдельности водород или АС-ВС означает

CaaC )

n . от 1 до 3, или их солей, когда R, — группа

-СН-"СН-, а АС-С — группа -С=С-, или

1516009 сложных эфиров, или амидов, проявляющих антпгистамипную активность.

Целью изобретения является получение новых ппридиловых соединений, 5 обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример l. (Е)-3-16-1.3-Пирролидино-I- (4-толил)проп-lF.-енил 1-2-пиридил)акриловая кислота,(A).

1О

Раствор 2-бром-6- (1,3-диоксолан-2-ил) пиридина (91 r) в толуоле (50 мл) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой смеси бутиллития (260 мл, 1,6 M) и толуола (1,1 л) о при температуре от -60 до -70 Г. Через 2 ч добавили растнор 1-пирролидино-3-(4-толил) пропан-3-она (полученный из 85 r соответствующего гидрохпорида и высушенный) в толуоле 20 (200 мп) при -70 Г и смесь перемешивали в течение еще 3 ч при этой же тем- . пературе. Раствору дали нагреться до

-20 и обработали соляной кислотой (5i0 мл, 2 М). Отделенный водный 25 слой промыли эфиром, подщелочили раствором гидрата окиси натрия (IOM) прн 0 С и экстрагировали толуолом.

Выпаривание высушенных экстрактон да" ло масло (120 г). его растворили в 30 соляной кислоте (200 мл, 2M) и н,irðåвали на паровой бане в течение 30 мнн.

Охлаждение, подщелавивание и повторное выделение дало 2-$1-окси-3-пирролидино-1 †(4-толуол)пропил) пиридин-635

-апьдегид н виде масла (115 r) Неочищенный альдегид растворили в пиридине (133 мл) и подвергли реакции с малоновой кислотой (58 г) в присутствии пиперидина. (2 мл) при нагрева 4р нии с обратным холодильником в течение 1 ч . После выпаривания под вакуумом остаток растворили в небольшом объеме ледяной уксусной кислоты, разбавили водой (2 л) н поставили кристаллизоваться при 0 С, Твердый продукт этерифицировали метанолом и серной кислотой, получив метил"(Е)-3-f6-(1-окси-3-пирролидино-1- (4-топил) пропил j-2-пиридил акрилат в виде темного масла (27 г). Небольшой образец р закристаллизовали из петролейного эфира в виде бесцветных призм, т.пл.

75-77 C. Смесь неочищенного сложного эфира (25 г) и концентрированной

55 серной кислоты (50 мл) нагревали на масляной бане при 160 С в течение 20 мип. Повторным выделением и омылением получили (E)-3-!6-(3-пирролидино-1 — (4-толил) проп-1 Е-енил )-2-пиридил» акриловую кислоту (соединение A) в виде беловатых кристаллов, т.пл. 218-9 C (с разложением) . Последующая перекристаллизация из иэопропанола повьппает т.пл.до 222-3 С.

Пример 2. (Е)-3-16-(3-Пирролидино-1- (4-толнл) проп-1F.-енил) -2-пиридил» акриламид оксалат.

Раствор соединения А (1,75 г) в безводном дихлорометане (15 мл), содержащем N- метилморфолин (0,31 r) охладили до -20 Г и обработали изоо бутнловым эфиром хлормуравьиной кислоты (0,45 г). Спустя 2 мин в раствор пропускали медленный поток газообразного аммиака в течение 10 мин, Смесь перемешивали при 0 С в течение

1 ч и обработали водой (! 0 мл). Органическую фазу отделили, промыли водой, высушили и выпарили досуха. Обработка остаточного„ амида (1,4 г) щавелевой кислотой (0,3 r) в изопропаноле дала целевое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл.

198-9 С (с разложением).

П р и и е р 3, Этиловый эфир (Е) -3 †(б-(3-пирролидино-1 †(4-толил) проп-IF, — åíèë)-2-пиридил»акрилат щавелевой кислоты, Раствор соединения А (0,5 г) в этаноле (25 мл), содержащем серную кислоту (0,5 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч и быстро выпарили до 10 йл под вакуумом. Раствор обработали льдом и избытком аммиачного раствора и экстрагировали эфиром, Добавили щавелевую кислоту (0,13 r) в этаноле (5 мл) к высушенному эфирному раствору и получили осадок щавелевокислой соли, которую перекристаллизовали из этилацетата в виде белых призм, т.пл . !

55-6 C.

Пример 4. 3-(6-1.3-Пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил1-пиридип -проп-2Е-ен » амидоуксусная кислота, Раствор изобутилхлороформата (1,44 r) в безводном дихлорометане (5 мл) добавляли в перемешиваемый и охлаждаемый (-25 С) раствор соединения А (3,85 г) в дихлорметане (30 мл), содержащем N-метилморфолин (l,t г).

Через 2 мин добавили раствор хлоргидрата метилового эфира глициноной кислоты (1,15 г) и Nметнлморфолин (1 r) в дихлоромета! 516009 6 г этой температуре в течение 1,5 ч. Добавили соляную кислоту (2н., 300 мл), а затем воду (800 мл). Отделенный водный слой промыли эфиром

;лочили раствором гидрата окиси натрия. и Твердое вещество отфильтровали, высушили и дважды перекристаллизовали, получив 1-(4-толил)-1 — (2-(6-бромо)-пиридил)- 2-пирролидино-1-пропанол в виде белых кристаллов (43,0 г), т. пл, 124 С.

Вьппеуказанный карбинол (43 r), этилакрилат (1 2,61 r), ацетат палладия (0,518 r), трифенилфосфин (1,55 r) и N-этилморфолин (140 мп)

r) перемешивали при 145 С в течение 5 ч, После охлаждения реакционную смесь в вылили в воду (800 мл) и продукт экстрагировали петролейным спиртом (60-80 С). Экстракты промыли водой, а- высушили и сконцентрировали под е вакуумом, получив этиловый эфир (Е)-3-(6-(1-(4-толил)-1-окси-325 -пирролидино )-3-пиридил} акриповой з- кислоты в виде красной смолы (41,6 г)

Вьппеуказанный карбинолсложный и- эфир (25; 39 г) смешали с 90 -ной серной кислотой (50 мл), смесь пере) мешивали при 135 С в течение 3 ч, Охлажденную смесь выпили в этанол (760 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч.

РВсТВор сконцентрировали примерно до одной трети своего объема под вакуумом, а затем вылили в лед (1 л) °

При охлаждении раствор нейтрализовали путем добавления небольшого язв 40 бытка водного аммиака и продукт экстрагировали эфиром. Экстракты промыли водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив красное твердое вещество (21,1 г ), которое

45 состояло.из смеси стереоизомеров (F., F.:F, R = 80:20) этилового эфира (Е )-3-(6-(3-пирролидино-! †(4-толил) проп-1Е-енил) -2-пиридил акриловой кислоты. не (25 мл) . Смесь выдерМивали при о

0 С в течение 1 ч, затем обработали раствором бикарбоната калия (12 мл, 2н.) . Органическую фазу отделили, промыли водой, высушили и выпарили.

Полученный таким образом маслянисты сложный эфир подвергли омылению, по лученную кислоту закристаллизовали из воднбго изопропанола. Целевое соединение образовало бесцветные призо мы, т .пл . 257-8 Г (с разложением) .

Пример 5. Изомеризация эти лового эфира (Е)-(6-ГЗ-пирролилино-1- (4-толил)проп-1F.-енил)-2-пиридил акриловой кислоты.

Вышеуказанный сложный эфир (13,9 смешали с 90 -ной серной кислотой (28 мл),смесь перемешивали при 130 течение 3 ч ° После охлаждения смесь постепенно выпили в этанол (300 мл) при охлаждении. Затем раствор нагрев ли с обратным холодильником в течени

1 ч и сконцентрировали примерно до одной трети его первоначального объема под вакуумом, а затем вылили в и быток толченого льда. Затем добавили водный аммиак, чтобы высвободить свободное основание, которое экстраг ровали эфиром (500 мп), экстракт про мыли водой (2 250 мл),рассолом (100 мл и высушили. После фильтрования и концентрирования под вакуумом получили красный твердый продукт (11,9 г, 95 ) растворили его в ацетонитриле (50 мл) и охладили в холодильнике, получив почти белое твердое вещество, которое отфильтровали и сполоснули небольшим количеством холодного ацетонитрила. Этот материал представ лял собой существенно чистый F, Å-изомер (7,5 г).

Пример 6. (Е)-3-16-(3-Пирролидино-1- (4-толил )проп-1F.-енил) -2-пиридил акриловая кислота, К раствору 2,6-дибромопиридина (52:14 г) в толуоле, охлажденному до о

-50 С, добавили при перемешивании в атмосфере азота н-бутиллитнй (130 мл, 1,70 М раствор в гексане), причем во время добавления поддерживали тем50 пературу -50 Г, раствор 3-пирролидино-1 (4-толил)-пропан-1-она (полученный из 50,72 г соответствующего хлоргидрата и аэеотропно высушенный) в толуоле (150 мп), Реакционную смесь пе55 ремешивали при — 50 Г в течение

1„5 ч перед тем, как ей дали нагреться до -30 С, и выдерживали при

Вышеуказанную эфирную смесь (15 г) растворили в этаноле (250 мл) и добавили 1 н. водный раствор гидрата окиси натрия (60 мл). Затем спирт удалили на роторном испарителе под вакуумом. Остаток нейтрализовали путем добавления 1 н. водной серной кислоты (60 мл) и смесь высушили досуха концентрированием под

1516009

Результаты ганий:

Соединение

EDqа э мг/кг (перорально)

5,77

0,44

0,17

Три;:ролидин

А

В вакуумом. Остаток экстрагировали горячим изопропанолом (3 75 мл) и смешанные экстракты заморозили, Полученное кристаллическое твердое вещество отфильтровали и высушили, получив целевое соединение (4,57 г), Второй сбор (0,625 г) получили путем концентрирования маточного раствора. Смешанные выходы перекристал- 1р лизовали из изопропанола.

Пример 7. 3-(6-(3-Пирролидино-1 †(4-толил)-пропил )-2-пиридил)пропионовая кислота, дитозилат, 1,25 гидрат. 15

Суспенэию 1 r (Е)-3-16-(3-пирролидино-1 — (4 — топил) -проп-1Г-енил )- 2-пиридил) акриловой кислоты в 100 мп метанола перемешивали в атмосфере водорода в присутствии 20 мг катализатора 2р

Адамса при комнатной температуре до прекращения поглощения газа (3 ч, чуть более 2 молярных эквивалентов).

После фильтрования и испарения получили бесцветную смолу, однородную (TCX) 25 и более полярную, чем исходная кислота. Обработкой и-толуолсульфокислотой получена кристаллическая сольватированная соль с удовлетворительными аналитическими и спектральными сво cò::à-- 30 мп, т,пл, 1 47 С.

Вычислено,l: С 60,11; Н 6,5i, А 3,89; S 8.89; Н О 3,13.

С,-,Н„11, О., 2C,H 80, Найдено,Х: С 60,37; Н 6,7;

N 3,85; S 8,63.

Потери при 120 С 3,05Х. Тонкослойная хроматография основания, окись кремния, СС14 . MeOH:АсОН(5:4:1), одно пятно, В 0,55.

Стандартными методами на основе (E ) -3-(6-(3-пирролидино-1 †(4-толил)—

-проп — 1E-енил )-2-пиридил ) акриловой кислоты получены соли, указанные в табл ° 1 °

Антигистаминная активность.

Антигистаминная активность 1п ч1 го, Продольную мышцу выделили из неповрежденного илеума морской свинки (Hartley, самец 250-400 г) и поместили в баню для органов при натяжении

300 мг, После установления равновесия в течение 1 ч получали зависимости кумулятивная концентрация — реакция к гистамину.

После промывания ткани инкубировали в течение 1 ч с исследуемым соединением, а затем проводили опыт с второй зависимостью концентрация — реакция к гистамину. Сдвиг вправо зависимости использовали для построения графиков Шильда. Регрессия log (dr-1) от log (В), где dr означает равноактивную реакцию в присутствии и в отсутствие антагониста, (В) означает молярную концентрацию антагониста, позволяет оценить рА» т.е. отрицательный логарифм концентрации антагониста, из-за которого контрольная зависимость реакции от концентрации гистамина сдвигается вправо (см.табл .2)

Антигистаминная активность in vivo.

Морских свинок (Hartley, самцы, 300350 г) не кормили в течение 20 ч, а затем им вводили через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединения. Через один час после введения дозы морских свинок помещали в чистую

1 пластиковую камеру, которую насыщали и непрерывно загазовывали 0,257ным гистамином из аэрозольного распылителя. Определяли признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например кашель, чихание, сильные движения животом, цианозы или потеря ориентации). В исследуемых условиях контрольные животные коллапсировали в среднем в течение 33 с.

Эффективную дозу ED 0 для защиты от гистамина рассчитывали на основании анализа, В этом опыте ED по5о казывает, что при конкретной дозе

507 животных полностью защищено от воздействия гистамина во время проведения испытания (через 1 ч после введения дозы) Полную защиту определяют как отсутствие гистаминных симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камере, антигистаминных испыВ lToïîëíåíèå к этим результатам было найдено, что соединение А может обеспечить большую продолжительность антигистаминной активности (например, 11 мг/кг перорально представляе1 собой эффективную дозу защиты в ", чение 24 ч).

Токсичность предлагаемых соединений:

СН2 СН2 сн сн-СО(R)

О" он г с-сн — сн -н <сн 1 о

Таблица 1

Т.пл.

Элементный анализ,7.

С Н

Соль

Вычислено с

Н N S

N S

66,9

59, 18

65,1

6,15 66,82

59,24

156-157

157-160

6,2 5,4

5,87 6,27

6,48 5,3

5,87 6,21

6,27 п-Тозилат н,so„

141-144

0,5 Н,804

Моногидрат

6,45 6,9

Н О 2,2

3,95 65,13

3,98

6,78 7,3

НсО потери

2,)2

6,74 6,5

6,74 6,5

"(4 07)

P (4,07) 201 -204

201-204

0,5 НЗРО4

0,5 НРО, l,25 Н О

62,9 6,7 6,7

62,9 6,7 6,7

P (3,7) 62,88

Р (3,7) 62,88

Н,О 5,4

Н20 потери

4,81

Бензолсульфонан 120-)22 64,12 6,16 5 34 6,10 63,72

6,)5 5,26

6,20

Моногидрат

Н 0 3,43

Н О потери

3,37

НС1 моногидрат

1 23-125 65,58 6,75 6,95 С1 (8,80) 65,63 6,84 6,86 С1 (8,72) Метансульфонат 180

61,05 6,70 6,13 7,20

60 9 6 5 6 2 7,1

R1. ЬР ro мг/кг

-СН СН- 1000 (в нутриб рюшинно)

620 (перорально)

В первом случае обработке подвергались самцы крыс весом 183 г, во втором-самцы мьппей весом 21 r„

Формула и э о б р е т е н и я

Способ получения пиридиловых соединений обшей формулы Е

Q н1 + !щ)а

Rg где Rl - группа СН=СН или

-СН -ГН— и 4

R — С,-С @-алкил, А и  — каждый в отдельности водород или АС-.СВ означает C=C; .1 до 3

) 6009 !О

Ф или их солей, ипи когда R, — группа—

-СН СН-, а АС-С — группа -С С-,или сложных эфиров, или амидов, о т л и— ч а ю ш и и с я тем, что соединение

5 общей формулы II где R v n имеют указанные значения, R > — Г,-Г4 -алкил, 15 подвергают дегидратации с последующим, в случае необходимости, гидрированием соедичения I где АС-СВ группа -С=С-, получением соединения где АС-С — группа -СН=СН- и

2p R, — группа -СН -СН -, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или соли, или когда АС-С — группа

-C--С- и R — группа -СНСН-, в виде сложного эфира или амида.

12

1516009

Таблица 2

Соединение

R1 ф ) -2-СНСНСО Н

8,6

9,2

7 7

8,49

Составитель И. Бочарова

Редактор И. Рыбчеико Техред А.Кравчук

Корректор Н. Король, Заказ 6299/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óêroðoä, ул. Гагарина, 101

-2-СН CH СО Н (В) -2-СН-CHCn rt (Е ) -2-СНСНСОНН

СНэ

СН

mэ

) рА