Способ получения 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона хлорметилированием 4-оксиацетофенона

 

Изобретение касается замещенных кетонов, в частности получения 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона - полупродукта для синтеза противоастматического препарата "Сальбутамол". Синтез ведут хлорметилированием 4-оксиацетофенона при 30-38°С с избытком конденсирующего агента - параформа в среде конц. HCl с последующим отфильтровыванием 4-окси-3-хлорметилацетофенона при 30-38°С, его ацетилированием и выделением после добавления воды целевого продукта. Эти условия упрощают процесс за счет исключения высоковакуумной перегонки, использования более простой операции выделения промежуточного продукта и получения лучшего, чем в известном случае, выхода целевого продукта [94,8 против 87,5%].

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона, который является полупродуктом синтеза противоастматического препарата "Сальбутамол", и может быть использовано в медицинской промышленности. Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и упрощение технологии процесса. П р и м е р 1. Получение 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона (по прототипу). В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 185 мл концентрированной (35-37%) соляной кислоты и 28 мл 38%-ного формалина, после чего реакционную массу подогревают на водяной бане до 45-47^оС. К образовавшемуся раствору при перемешивании присыпают 40,8 г 4-оксиацетофенона и перемешивают реакционную массу 2 ч при 48-52^оС. К образовавшейся суспензии красного цвета при перемешивании приливают 185 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают 100 мл горячей (60-70^оС) воды и сушат на воздухе при 55-60^оС. Получают 48,4 г (87,5% ) 4-окси-3-хлорметилацетофенона в виде красного порошка с т.пл. 157-159^оС (с разл). В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 110 мл ледяной уксусной кислоты, 55 мл уксусного ангидрида и при перемешивании присыпают 24 г безводного ацетата натрия. К образовавшейся реакционной массе при перемешивании присыпают 48 г 4-окси-3-хлорметилацетофенона, нагревают реакционную массу до начала кипения и перемешивают 2 ч при кипении, поддерживая температуру в массе 120-125^оС. По окончании реакции избыток уксусной кислоты и ангидрида отгоняют в вакууме 25-30 мм рт.ст. на роторном испарителе. К коричневому маслообразному остатку приливают 300 мл воды, экстрагируют хлороформом (3 х 100 мл). Хлороформный экстракт упаривают в вакууме. Темный маслообразный остаток перегоняют в вакууме при температуре массы 150-180^оС в термостойкой колбе, снабженной капилляром, термометром и холодильником и присоединенной к вакуум-насосу через ловушку с жидким азотом для поддержания вакуума. Получают 54,8 г вещества с т.кип. 140-150^оС (0,2-0,3 мм рт.ст. твердеющего при охлаждении, т.пл. 48-49,5^оС). В колбе остается около 10 г смолообразного кубового остатка, не перегоняющегося при температурах до 200^оС. Выход 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона 84%, считая на 4-окси-3-хлорметилацетофенон, или 73,6%, считая на 4-оксиацетофенон. П р и м е р 2. В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и воздушным холодильником, помещают 200 мл концентрированной соляной кислоты и 21 г параформа, после чего перемешивают при 25-30^оС 15 мин. К полученному раствору прибавляют 40,8 г 4-оксиацетофенона и перемешивают реакционную массу при 35-38^оС 7 ч. По окончании реакции теплый раствор отфильтровывают, осадок промывают 100 мл теплой (50^оС) воды, затем 70 мл теплого (40^оС) бензола отжимают и сушат на воздухе при 20-25^оС. Получают 52,5 г (94,8%) розового порошка с т.пл. 162-164^оС. 48 г полученного 4-окси-3-хлорметилацетофенона ацетилируют согласно примеру 1. По окончании реакции отгоняют в вакууме 25-30 мм рт.ст. 130 мл смеси уксусной кислоты и ангидрида. К желтому маслообразному остатку, охлажденному до 25^оС, при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют 250 мл воды, так чтобы температура массы не превышала 25^оС. Вносят 0,1-0,2 г кристаллического 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона в качестве затравки и продолжают перемешивание до полной кристаллизации вещества в течение 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 100 мл холодной воды и сушат на воздухе при 20-25^оС. Получают 62 г (95,5%) 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона в виде желтоватого кристаллического вещества с т.пл. 49-49,5^оС. Общий выход 90,5%. П р и м е р 3. Хлорметилирование 4-оксиацетофенона и выделение вещества проводят аналогично примеру 1. но вместо 28 мл 38%-ного формалина используют 21 г параформа. Выход 4-окси-3-хлорметилацетофенона в виде красного порошка с т.пл. 158-160^оС 48,2 г (87%). Его ацетилирование в условиях примера 1 приводит к целевому продукту после перегонки в вакууме с выходом 82%, т. пл. 48,5-49,5^оС. Общий выход 71,4%. П р и м е р 4. Процесс проводят аналогично примеру 3. Общий выход 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона 73,2%. Желто-коричневый порошок, т.пл. 44-46^оС. П р и м е р 5. Хлорметилирование и выделение вещества проводят аналогично примеру 2, но вместо параформа используют 28 мл 38%-ного формалина. Выход 4-окси-3-хлорметилацетофенона 74,5% . Розовый порошок с т.пл. 160-163^оС. Ацетилирование проводят аналогично примеру 1. После перегонки в вакууме выход целевого вещества 82%, т.пл. 47,5-48^оС. Общий выход 61,2%. П р и м е р 6. Поступают аналогично примеру 5, но целевой продукт выделяют осаждением водой согласно примеру 2. Выход целевого продукта 67,4%, желтоватый порошок, т.пл. 48,5-49^оС. П р и м е р 7. Процесс хлорметилирование проводят при 40-44^оС с использованием параформа. Выход 4-окси-3-хлорметилацетофенона в виде красного порошка 86% т.пл. 160-162^оС. Ацетилируют согласно примеру 1. Выход целевого вещества после перегонки в вакууме 76,8%, т.пл. 47-49,5^оС. Общий выход 66%. П р и м ер 8. Хлорметилирование проводят согласно примеру 2 при 23-27^оС. Время реакции увеличивается до 14 ч. Выход 4-окси-3-хлорметилацетофенона в виде розового порошка 72,2%. После ацетилирования согласно примеру 2 выход целевого продукта 93,7%, желтоватый порошок с т.пл. 48,5-49,5^оС. Общий выход 67,8%. П р и м е р 9. Аналогично примеру 8, но при температуре хлорметилирования 18-20^оС в течение 18 ч. Выход 4-окси-3-хлорметилацетофенона в виде бледно-красного порошка 70,4%, т.пл. 161,5-163^оС. Ацетилируют согласно примеру 2. Выход целевого продукта 94,1%, желтоватый порошок, т.пл. 48-49^оС. Общий выход 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона 66,2%. П р и м е р 10. Хлорметилируют согласно примеру 2. Образовавшуюся красную суспензию 4-окси-3-хлорметилацетофенона разбавляют 185 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают 100 мл горячей воды, сушат на воздухе. Выход 4-окси-3-хлорметилацетофенона 46,5 г (84%), красный порошок, т.пл. 157-160^оС. Его ацетилируют согласно примеру 2. Выход целевого продукта после осаждения водой 87%, желто-бурый порошок, т.пл. 42-45^оС. Общий выход 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона 73%. Вещество нуждается в дополнительной очистке путем перегонки в вакууме. П р и м е р 11. Процесс проводят аналогично примеру 2. После отгонки избытка уксусной кислоты, ангидрида целевой продукт очищают перегонкой в вакууме согласно примеру 1. Выход 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона 81,7%, кристаллическое вещество, т.пл. 49-50^оС. П р и м ер 12. Хлорметилируют аналогично примеру 2. По окончании реакции суспензию оставляют при 18-20^оС на 18 ч. Осадок отфильтровывают, промывают тепловой водой, бензолом и сушат. Выход целевого продукта (красный порошок) 86,5%, т.пл. 157-159^оС. Ацетилируют аналогично примеру 2. Выход 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона 90,3%, желто-бурый порошок, т. пл. 43-46^оС. Общий выход 78%. Вещество дополнительно очищают перегонкой в вакууме. Общий выход 63,7%, т.пл. 49,5-50^оС. П р и м е р 13. Процесс проводят аналогично примеру 2. Температура хлорметилирования 30-34^оС, время реакции 9 ч. Выход 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона 89,7% , желтоватый кристаллический порошок, т.пл. 48,5-49,5^оС. П р и м е р 14. Хлорметилирование проводят аналогично примеру 2. Через 4 ч после начала реакции при 34-37^оС отбирают пробу реакционной массы (0,1 г точная навеска), растворяют в 2 мл ацетона. 0,01 мл (500 мкг) полученного раствора наносят на линию старта пластинки силуфол ИУ-254. Рядом в качестве свидетеля наносят 0,01 мл (3 мкг) 0,03%-ного раствора 4-оксиацетофенона в ацетоне. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 1 мин и помещают в камеру со смесью хлороформ:этанол 9:1. Хроматографируют восходящим методом. Длина пробега 10 см. Индикация ИУ-свет, 254 нм. На хроматографе пятно 4-оксиацетофенона по величине и интенсивности не должно превышать пятно свидетеля (0,6%), что составит на получаемое сухое вещество 1,5-2% . Далее пробу отбирают через каждый час и анализируют, как указано выше. Время от начала реакции, ч: 4, 5, 6, 7, 8 и 10. Содержание исходного вещества, мас.%: 1,8; 1,2; 0,6; 0,6; 0,6; 0,6. Анализ сухого 4-окси-3-хлорметилацетофенона проводится аналогично. П р и м е р 15. Хлорметилирование проводят по примеру 2 при 27-30^оС в течение 9 ч. Выход розового вещества 79%, т.пл. 163-164^оС. После ацетилирования по примеру 2 общий выход целевого продукта 71,5%, т.пл. 49-49,5^оС. П р и м е р 16. Поступают аналогично примеру 2 при 39-42^оС. Выход красного вещества т. пл. 84%, т.пл. 160-162^оС. Выход целевого вещества после ацетилирования в виде желтого кристаллического продукта 87,2% , т.пл. 46,5-48,5^оС. Вещество нуждается в дополнительной очистке путем высоковакуумной перегонки. П р и м е р 17. Хлорметилирование проводят по примеру 2 при 35-37^оС в течение 7 ч. По окончании реакции реакционную массу охлаждают до 30^оС при перемешивании и отфильтровывают (в начале фильтровании температура 30^оС, далее по мере охлаждения падает до 25^оС). Выход розового вещества 86,8%, т. пл. 160-162^оС. При хлорметилировании выше 38^оС (40-44^оС, см. пример 7) ухудшается качество и выход 4-окси-3-хлорметилацетофенона и после ацетилирования необходима высоковакуумная перегонка. Снижение температуры хлорметилирования ниже 30^оС (23-27^оС, см. пример 8) приводит к увеличению времени реакции и, как следствие, к снижению выхода 4-окси-3-хлорметилацетофенона очевидно из-за его превращения в водно-кислотных растворах в 4-окси-3-оксиметилацетофенон, хорошо растворяющийся в реакционной смеси. После ацетилирования целевой продукт может быть очищен как вакуумной перегонкой, так и осаждением из воды. Соответственно к еще большему увеличению времени реакции приводит снижение температуры до 18-20^оС и хотя получаемый продукт хорошего качества, что позволяет очистить 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенон осаждением, выход целевого продукта снижается вследствие уменьшения выхода на стадии хлорметилирования (пример 9). Проведение реакции в выбранных условиях с последующим разбавлением водой и выделением 4-окси-3-хлорметилацетофенона в условиях прототипа приводит после ацетилирования к ухудшению выхода и качества целевого продукта (в случае его осаждения водой, см. пример 10). Получение 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона в разработанных условиях хлорметилирования, а именно: использование параформа при температуре хлорметилирования 30-38^оС и выделение продукта хлорметилирования из теплых реакционных масс фильтрованием и последующее ацетилирование, позволяет получить целевой продукт с высоким выходом после перегонки в вакууме (см. пример 11). Однако процесс высоковакуумной перегонки технологически сложнее и опаснее осаждения водой и не позволяет достичь поставленной цели изобретения. Таким образом, получение 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона предложенным способом позволяет увеличить выход целевого продукта на 5-10% и упростить технологию процесса за счет исключения стадии высоковакуумной перегонки и упрощения выделения промежуточного продукта.

Формула изобретения

Способ получения 4-ацетокси-3-ацетоксиметилацетофенона хлорметилированием 4-оксиацетофенона с избытком конденсирующего агента в среде концентрированной соляной кислоты при нагревании с последующим выделением 4-оксо-3-хлорметилацетофенона, его ацетилированием и выделением после добавления воды целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения технологии, в качестве конденсирующего агента используют параформ, реакцию хлорметилирования проводят при 30 - 38^oС, 4-окси-3-хлорметилацетофенон отделяют фильтрованием при 30 - 38^oС.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 11-2002

Извещение опубликовано: 20.04.2002        

---