Способ получения производного хинолина, его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина формулы @ где Z - аминогруппа или галоген R<SB POS="POST">1</SB> - H или метильная или этильная группа R<SB POS="POST">2</SB> - H или метильная или фторметильная группа R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - одинаковые или различные и каждый представляет H или метильную группу N - 1 или 2, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира, которые проявляют антибактериальную активность. Цель - получение новых более активных соединений. Получение их ведут из соответствующих производных хинолина и пиперазина, и, если необходимо, превращают полученное таким образом соединение в фармацевтически приемлемую соль его, или фармацевтически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемую соль сложного эфира. 4 табл.
CQlO3 СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ВСЕСОЮЗНАЯ
;,, т,,; „,;AqtgNjl
E.iA
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEHTY соон сн11л
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (2!) 4028442/23-04 (22) 27.10.86 (31) 242257/85, 32627/86 (32) 29.10.85, 17.02.86 (33) ЛР (46) 30.10.89. Бюл. К 40 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (л) (72) Юн-Ичи Мацумото, Теруюки Миямото, Хироси Эгава и Синичи Накамура (ЗР) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Бюлер.К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч.1, М.: Мир, 1973, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО
ХИНОЛИНА,ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ IIPHEKIEHOA СОЛИ ПРОИЗВОДНОГО
ХИНОЛИНА ИЛИ СЛОЖНОГО ЭФИРА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина формулы
Изобретение относится к способу получения новых соединений хинолина, проявляющих весьма высокую антибактериальную активность.
Цель изобретения — синтез новых производных хинолина, по своей активности превосходящих структурные аналоги, обладающие тем же видом биологической активности.
Пример 1. Полученные 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-ме„„SU„, 1519529 А 3 (511 4 С 07 D 401/04 // А 61 К 3! /47 где Z — аминогруппа или галоген, R!
Н или метильная или этильчая группа, Rz — Н или метильная группа или фторметильная группа; R > и R+ — одинаковые или различные и каждый представляет Н или метильную группу; и — 1 или 2, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира, которые проявляют антибактериальную активность. Цель — получение новых более активных соединений. Получение их ведут из соответствующих производных хинолина и пиперазина, и, если необходимо, превращают полученное таким образом соединение в фармацевтически приемлемую соль,его или фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемую соль сложного эфира. 2 табл. тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и ее хлоргидрата.
Стадия 1. Смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,25 г), 2-метилпиперазина (2,0 r) и пиридина (13 мл) нагревают при 105о
110 С в течение 1 ч с перемешиваннем.
Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку!
5!95?9 добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт высушивают.
После выпаривания хлороформа а к остатку добавляют этанол. Полученные кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и зтанола, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (1,4 г),т.пл.
251-253 С.
Стадия 2. Вышеуказанное соединение (700 мг) растворяют в 207-ной хлористоводородной кислоте (7 мл) и выпаривают смесь досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол и полученные кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргндрат 20
5-амико-!-циклопропил-6,8-дихлор-7-(3-метил- 1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (425 мг), т. пл. более 300 С.
II р и м е р 2. Получение 5-амино- 25 — 1-циклопропил-6,8 — дифтор-7-(цис-3 5-риметил-1-пипераэинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По способу, описанному в примере 1 стадия 1, смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, цис-2,6-диметилпиперазина и диметилфтормамида перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, чтобы получить 5-амино-!-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3 5-диметил-1-липеразинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту, т. пл. 258-260 С.
Пример 3. Получение 5-амино- 4
-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и ее хлоргидрата.
Стадия E. По способу, описанному 45 в примере 1 стадия 1, смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, пиперазнна и диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т. пл. 263
264 С.
Стадия 2. Вышеуказанное соединение обрабатывают по такому же способу, как это описано в примере 1 стадия 2, чтобы получить хлоргидрат
5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7†(1-пиперазинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. более 300 С.
Пример 4. Получение 5-ами— но-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
По способу, описанному в примере
1 стадия 1, смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 1-метилпапераэина и ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл.
254-255 С.
Пример 5. Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 1-этилпиперазина и ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч.
После охлаждения полученные кристаллы фильтруют, промывают водой и перекристаллиэовывают из этанола, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил-1-пипераэинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 236-237 С.
Пример 6. По способу, описанному в примере 5, были получены следуницие соединения:
5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-фторметил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая о кислота, т.пл. 237-238 С.
NH> O
COOH
FCH2
Соль трифторуксусной кислоты 5-амино-!-циклопропил-6,8- дифтор-7-(цис-2,3-диметил-1-пипераэинил)— 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 250-252 С (разл.) 1519
КН2 О
COOH
CF3COOH HN N
Н,С
5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2,5-диметил-1-пиперазинил)—
-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т. пл. 235-238 С
Мн О
СНз tl
COON
HN Я
5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-гомопиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т. пл. 230-233 С мн О
COOH
5-.амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-метил-!-гомопиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т.пл. 245-248 С.
23Hg O
СООН
Пример 7. Получение хлоргидрата 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор--,0
-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 1. По способу, описанному в примере 1 стадия 1, эа исключением того, что используют 1-ацетил-2-метилпиперазин вместо 2-метилпиперазина, получают 7-(4-ацетил-3-метил-1-пиперазинил) -5-амино-1-циклопро55
52ц 6 п»л — 1, -лиг илр< — <-< кс «хинол<гн-3-к ар« б«н«ную ки< л«ту, т. лл. 2 >8-260 С.
Стадия 2, Смесь вь<щ< указа»ног<> соединения, ?О<-»«го водног«ра< тв«ра гидр«окиси натрия и танола нагревают с «брат»ни хо»одиль»ик«м в течение
i2 ч. Реакпис иную смесь обрабатывают активиронанным углем и доводят до рН
1-2 с помощью 107.-ной хлористоводороднсй кислоты. После охлаждения гголучающиеся кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из смеси воды и зтанола, чтобы получить хлоргидрат
5-амино-1-цикл«пропил-6,8-дифтор-7†(3-метил-1-пиперазинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. более 300"С.
Пример 8. 11олучение 5-амино— 1-цикл«пропил-6,8-дифтор-7-(2-метил— 1-пиперазинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карболовой кислоты.
По способу, описанному в примере 1 стадия 1, смесь 5-амино- 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохилолин-3-карбоновой кислоты, 1-этоксикарбонил-3-метилпиперазина и диметилсульфоксида перемешивают при
150 С в течение 2 ч, чтобы получить
5-амило-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этоксикарбо»ил-2-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3О
-карбоновую кислоту, т.пл. 220-?25 С.
Стадия 2. Вышеуказанное соединение гидролизуют по способу, описанному в примере 7 стадия 2, а затем реакционную смесь нейтрализуют. Получающиеся кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают иэ ацетонитрила, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(2-метил-1-пиперазинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3о
-карбоновую кислоту, т.пл. 224-226 С.
Пример 9. Получение 5-амино— 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пипераэинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 1. По способу, описанному в примере 1 стадия 1, за исключением того„ что вместо 2-метилпипераэина используют 1-бензилпипераэин, получают 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-бензил-1-пиперазинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, Стадия 2. Вьш<еуказанное соединение восстанавливают каталитически в присутствии 57-ного палладия íà угле в смеси уксусной кислоты и эта1519529 пола, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пипераэинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 263
264 С.
Пример 10. Получение хлоргидрата 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пипераэинил)— — 1,4-лигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 1. По способу, описанному в примере 1 стадия 1, за исключением
-.îãî, что вместо 5-амино-1-циклопропил-6,7,8.-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, используют этиловый эфир 5-амино-1—
-циклопропил-6,7,8-трифтор-!,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, получают этиловый эфир 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7†(3-метил-1-пипераэинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 132-134 С.
Стадия 2. Вышеуказанное соедине- 25 ние обрабатывают по способу, как это описано в примере 7 стадия 2, чтобы получить хлоргидрат 5-амино— 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, а т. пл. более 300 С.
Пример 11. Получение 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(3-метил-1—
-пипераэинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксихинолин-3-карбоновой кислоты (910 мг), 2-метилпиперазина (320 мг) и пиридина о 40 (10 мл) перемешивают при 80 С в течение 1 ч. После выпаривания реакционной смеси при пониженном дав- лении остаток растворяют в разбавленном водном растворе аммиака и об45 рабатывают активированным углем. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и доводят ло рН 7-8. Получающиеся кристаллы фильтруют, промывают водой и высушивают, чтобы получить 1—
-циклопропил-5, 6,8-трифтор-7-(3-метил-1-пипераэинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (810 мг), т.пл. 235-237 С.
Пример 12. По способу, опи55 санному в примере 1, получают следующие соединения:
1-циклопоопил-5,6,8-трифтор-7-(l-nunepa.. ичил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т.пл. 208213 С
СООК
1-циклопропил-5 6 8-трифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил) — 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, т.пл. 256 С
Г О
СООН
Хемотерапевтические активности предлагаемых соединений представлены в примерах 13-16. Испытанные соединения включают: соединение 1: 5-амино-1-циклопропил — 6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пипераэинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, соединение 2: 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3,5-диметил-1-пипераэинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 3: 5-амино- 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 4: 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 5: 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; соединение 6: 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-фторметил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, соединение А: 5-амино-1-этил-6,8-дифтор-7-(1-пипераэинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
МН2О
СООН
HN
Г I
Cz>s
1519529
Внутрибрюп инное заражение 3 х 10 клетками на мы|пь, суспендираванными в жидкой среде на основе настоя сердцевины головного мозга.
Streptococcus pyogenes А-65 т
Внутрибрюшинное заражение 3 х 10 клетками на мьпиь, суспендированными в бульоне из настоя сердцевины гоП р и и е р 13. Антибактериальная активность ин витро представлена в табл.1.
Числа в табл. 1 показывают минимальные концентрации ингибирования (МКИ), г/мл, вычисленные для свободного основания. Минимальная концентрация ингибирования была определена с помощью метода двукратного разбавления агара, который был рекомендован Японским Обществом Хемотерапии (Chemoterapy 29, (1), 76, 1981),используя агар Мюллера-Хинтона. Одна целая петля выращенной за ночь культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера-Хинтона была инокулирована на 10-миллилитровые агаровые слои в чашках Петри, содержащих лекарство. Бактериальная
6 инокула содержит приблизительно 10 колонию-образующие единицы. Бактериальный рост наблюдали после 20-чао сового выращивания при 37 С. MKH была определена в виде низшей концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост.
Пример 14. Ин виво эффективность против систематических инфекций у мьппей представлена в табл.2, Каждое из соединений растворяют в деионизированной воде. Каждый иэ растворов вводят орально мышам, зараженным каждым из испытуемых микроорганизмов при показанных ниже условиях, и усредненную эффективную дозу (ЭД ) вычисляют с помощью эондируемого анализа. Цифры в табл.2 показывают значения ЭД о (мг/кг), вычисленные для свободного основачия.
Экспериментальные условия:
Мыши: Самцы мышей (ddy-S) массой примерно 20 г. Инфекция Staphylococcus aureus 50774 в
Внутривенное заражение 5 х 10 клетками на мышь, суспендированными в физиологическом растворе.
Streprococcus pneumoniae 1 Neufeld ловного мозга
Pseudomonas aeruginosa 12
Внутрибрюшинное заражение с примерно 5 х 10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде трип—
15 тосои с 47 муцина.
Лечение:
Четыре раза, немедленно, 6, 24 и
30 ч спустя после заражения в случае
Streptococcus pneumoniae 1.
Дважды, немедленно и 6 ч спустя после заражения в случае других микроорганизмов.
Наблюдение:
В течение 14 дней в слу .ае Staphy25 lococcus aureus 505774 и Streptococcus pneumnniae 1 Neufeld в течение
7 дней в случае других микроорганиэмов.
Зр Пример 15. Анти-микроплазматическая активность соединения 1 представлена ниже:
Соединение:1
Штаммы
11.pneumoniae
М.orale
М.nominis
М.fermentaus
4р М.salivarium
М.baccale
А.laillaevii
М.arginini
М.hyorhinis
Мае
СН- 19299
PG-21
PG-18
ГС-21
СН-20247
PG-8
G-230
BSt-7
0,025
0,2
0,05
0,0063
0,2
0,0125
0,1
0,1
0,2
Цифры показывают минимальные концентрации ингибирования (МКИ) (p, г/мл), вычисленные для свободного основания. Минимальную концентрацию ингибирования определяют с помощью метода двукратного разбавления агара, используя агар Чанока. Три микролитра (мл) культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Чанока инокулируют на 10-миллилитровые агаровые слои, содержащие лекарства, в чашках
Петри. Рост микоплаэмы наблюдают после выращивания при 37 С при представленных ниже условиях. MKH определяют
11 15 в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает рост микоплазмы микроскопическим путем.
Условия выращивания
Мусор1азта pneumoniae
В течение 7 дней в аэробных условиях
Mycoplasma arginini H Achohplapma
1aio11aevii
В течение 2 дней в аэробных условиях
Mycop1asma hyorhinis
В течение 3 дней в аэробных условиях.
Другие микроорганизмы
В течение 2 дней в анаэробных условиях
Пример 16. Антибактериальная активность 1 против Campylobacter
jejuni следующая:
19529 l2 самцам (ddy) при дозе О, 1 мл на 10 r живого веса. Количество погибших мышей подсчитывают спустя 7 дней, а
5 величину средней летальной дозы (LD, мг/кг) вычисляют в соответствии с методом Бехренса-Кабера.
Острая оральная токсичность у мышей:
Соединение LD, мг/кг
1 Более 2000
2 Более 2000
3 Более 2000
Соединения 1, 2 и 3 имеют низкую
15 Оральную тОксичнОсть.
Формула изобретения
Способ получения производного хинолина общей формулы
X 0
Штаммы Соединение: 1
Campylobacter jejuni 10 0,0125
Campylobacter jejuni 12 0,0125
Campylobac ter j ej uni 20 0,0063
Campy Iobacter j ej uni 77 0,0125
Campylobacter jejuni 170 0,0125
Camnylobac ter j e j uni А-11-3 0,05, Campyl obact er j ej uni А-19-3 0,05
Campylobacter jejuni А-24-2 0,05
Campylobacter jejuni 19804 0,0!25
Campylobacter j ej uni 19805 0,0125
Campy lobac ter j ej uni 19806 0,0125
Campylobacter jejuni 19807 0,0125
Campylobacter j ejuni 19812 0,025
Цифры показывают минимальную концентрацию ингибирования (МКИ) (цгlмл), . вычисленную для свободного основания. Минимальная концентрация ингибирования определена с помощью метода двукратного разбавления агара, используя содержащую кровь агар Мюллера-Хинтона. Одну целую петлю культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера-Хинтона инокулируют на 10-миллилитровый слой агара, содержащего лекарство, в чашках Петри. Бактериальный рост наблюдают после 48-часового выращивания о при 37 С в микроаэробных условиях.
МКИ определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост.
Пример 17 (Остная токсичность). Раствор, содержащий каждое из соединений 1, 2 и 3 в различных концентрациях, орально вводят мышамR2
R, 4- » з R4
СООН
Z О
С0ОУ
55 где Х вЂ” галоген;
Y — водород или алифатическая группа;
30 в ко то рой
Z — аминогруппа или галоген; к< — водород или метильная или этильная группа;
R — водород или метильная или
2 фторметильная группа, 35 и R — одинаковые или различные и
Э каждый представляет водород или метильную группу, и — 1 или 2, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли производного хннолина или сложного эфира, отличающийся тем, что
45 осуществляют взаимодействие соединения общей формулы
1 1
Z имеет указанные значения, при условии, что когда а — галоген, Y — водород, с производным пиперазина формулы
) ОНр)п к — м ян
В Rg где к», К, R „R и и имеют указанные значения, Таблица!
Соединение
Штаммы
0,05
0,05
0,05
0,05
О,!
0,1
0,05
0,025
0,05
0,1
0,05
0,025
0,025
0,01
0i!
0,2
0,2
0,2
0,39
0,39
0,05
0,025
0,0 125
0,025
0,05
0,025
0,0125
0,0063
0,025
0,025
0,025
0,0125
0,0125
0,025
0,05
0,01?5
0,05
0,2
0,39
0,39
0,0125
0,025
0,l
0,1
0,2
0,0125
0,05
0,2
0,2
0,39
0,05
0,1
0,2
0,2
0,39
0,025
0,1
0,2
0,2
0,39
0,0063
0 05
0,05
0,2
0,1
0,2
0,39
0,78
0,78
3,13
Таблица 2
Ш гаммы
1 А
1,35
10,9
5,26
1,11
S. aureus
S.pneumoniae 1 heufeld
S.pyogenes
P.aeruginosa
50774
А-65
Более 25
15,0
Составитель Г.Жукова
Редактор Н.Киштулинец Техред M.Õoäàíè÷ Корректор С.Черни
Заказ 66 15/59 Тираж 352 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,!О1
Грамполоаительные
S.aureus !е 209PIC-1
S.aureus Р 50774
S.aureus Н 80
S.epidermidis !Е 8
S.subtilis PCI 219
Грамотрицательные
Ас.calcosceticus P-6901
Е.coll Р-51213
А! faecalis P-7001
P.aeruginosa N 12
М. bovis P-7101
>195?9
I » и если необх< димо, превра!цают получе»!!»ое таким образом соединение в фармЛцевтически приемлемую соль е гс, или фармацевтически приемлемый слож5 ный эфир, или фармацевтически приемлемую соль сложного зфира.
Приоритет по признакам
29.10.85 при Z — галоген или аминогруппа; R< — водород или метил! ная группа; R — водород, R и К», — водород или К вЂ” метильная группа, п=1, 17.02,86 при R»,— зтильная группа, n = 2, Rz и R< — метильная группа.
