Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности соединений общей ф-лы O=C-Z-C[O]-N-[CH<SB POS="POST">2</SB>]<SB POS="POST">4</SB>-N-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-NK-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>, где K-C=CR<SB POS="POST">1</SB>-CH=CH-CR<SB POS="POST">2</SB>=N

R<SB POS="POST">1</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

С<SB POS="POST">1</SB>- С<SB POS="POST">4</SB>-алкоксил, формил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонил, галоген, NO<SB POS="POST">2</SB>,C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, -C=N-N=CR<SB POS="POST">2</SB>-O

R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа при условии, что R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB>≠H одновременно

Z выбран из группы: а) @

б) @

в) @

г) @

R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - низшие алкилы, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих психотропной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией галоид (бром) алкилзамещенного соединения с соответствующим пиперазинилпиридином в среде ацетонитрила в присутствии H<SB POS="POST">2</SB>CO<SB POS="POST">3</SB> при кипении. Новые вещества оказывают нейролептическое воздействие без неблагоприятных побочных эффектов. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СО!!ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1521282

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

N — М

Л Л

O

z м-(сн,,-ъ

2 Ь \ /

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 401 1790/23-04 (22) 15.01.86 (31) 691952 (32) 16.01.85 (33) US (46) 07.11.89. Бюл, - 41 (71) Бристоль-Иейерз Компани (US) (72) Джеймс Стюарт Нью, Вальтер Дж.

Лобек и Джозеф П. Йевич (US) (53) 547.792.07(088.8) (56) Патент CIUA 11- 4367335, кл. С 07 D 417/06, опублик. 1983.

Патент СИА М 4456756, кл. С 07 D 417/06, опублик. 1984, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН!И ЦИКЛИЧЕСКИХ

И1р1ИДОПРОИЗВОД1!ЫХ 2- (4-БУТИЛПИПЕРАЗИН- — 1-ИЛ)-ПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕМИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замешенных гетероциклических вешеств, в частности соединений o5lgefl формулы о=с-z-с Го 1-н- (сн,1;н-сн;онунк-сн;сн„

Изобретение относится к области производных 2-(4-бутилпиперазин-1-ил) пиридинов, конкретно к способу получения циклических имидопроизводных

2-(4-бутилпиперазин-)-ил)пиридинов обшей формулы . (5 l ) 5 С О? D 401 /14, 41 7/06.//А 6! К 31/495 гдс- К-C=CR1-CÍ=CÍ-CR„=N; R ., — H, е

С,-С4 -алкил; С,-С4 — алкоксил, формил, С,-C4 — алкоксикарбонил, галоген, УО, с н -c=N-н=сн-c R — с -с -anx st

3 р

R > — Н, С,-С -айкоксигруппа при условии, что R u Rztll одновременно; Е

-CH2 выбран из группы: а) -СН,АЗ

-СН R» -СН, б) - $Сi 1; в) + r) 0;

/ СН.с и

R+ н R — низшие алкилы, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих психотропной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание активных и малотоксичных вешеств ука- Ж занного класса, Синтез ведут реакцией уу галоид(бром)алкилзамешенного соедине- M ния с соответствуюшим пиперазинил- С пиридином в среде ацетонитрила в присутствии Н СОз при кипении. Новые Я вешества оказывают нейролептическое Мнн . воздействие без неблагоприятных по- фГ бочных эффектов. 3 табл. Ю

Фннн1е

К)

00 где R — водород, низший С,-С4-алкил, низший С -С -алкоксил, кормилу Низшип С» С4 алкокси карбонил, галоген, нитро, фенил или радикал где R — низший С,-С»-алкил; водород р низши11 С 4 С 4 алкок си при условии, что R „и Р <

1521282 не могут одновременно быть водородом; (а) где R< и Е оба низшие С,-С -алкилы, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, обладаюших психотропной активностью.

Цель изобретения — получение . новых производных (4-бутилпиперазин-1" ил) пиридинов, менее токсичных по сравне- 15 нию со структурным аналогом -2-(4-(4†(2,4-диоксо-l-тиа-З-азаспиро(4,4)нонан-3-ил)-бутил j-1-пиперазинил )-3-цианопиридином при сохранении уровня психотропной активности.

П р и и е р 1, 1- (3-Фенил-2-пиридинил) пиперазин.

Смесь 3-фенилпиридина (100,0 г, 0,64 моль) и ледяной уксусной кислоты (400 мл) обрабатывают при комнат- 25 ной температуре по каплям 30%-ной перекисью водорода (65 мл). Раствор в течение 1,5 ч постепенно нагревают до 75 С и обрабатывают дополнительным количеством перекиси водорода (75 мл) 30

Реакционную смесь упаривают под вакуумом и подвергают разгонке по Кугельроху (145-160 С, 0,1 мм рт,ст.), Получают 110 r масла, которое растворяют в уксусном ангидриде (400 мл) и

35 кипятят с применением обратного холодильника в течение 24 ч в атмосфере азота.

Реакционную смесь упаривают под вакуумом, растворяют в хлористом метилене и экстрагируют водой (4 х х 250 мл). Органический слой отделяloT сушат H Gp, NB @S A, фильтруют H упаривают под вакуумом до получения твердого вещества, которое кристалли- 45 зуют из этилацетата, Получают 60,3 r (45%) 3-фенил-2 †(ill)-пиридона, т.пл.

223-229 С.

Раствор, содержащий 3-фенил-2-(1Н)-пнридон (20,0 г, 0,12 моль) и хлорокись фосфора (300 мл), в течение

6 ч кипятят с применением обратного холодильника, а затем помешают на измельченный лед (300 мл). Образовавшийся раствор с помошью гидроокиси

55 аммония, подщелачивают, что приводит к образованию осадка. Смесь экстрагируют этиловым эфиром, а объединенные органические экстракты сушат над

Z выбран из группы.(.н 2

0 сн— (в) (г)

Na

Чистую смесь 2-хлор-3-фенилпиридина (28,8 r, 0,15 моль) и пиперазина (65,7 г, 0,76 моль) нагревают в течение 24 ч до 165 С в запаянной бомбе, Охлажденную смесь распределяют между хлористым метиленом и водой, далее органическую фазу экстрагируют водой (Зх300 мл), отделяют, сушат над ISO<, фильтруют и упаривают до образования масла. Испарительной хроматографией (15% этанол-хлороформ) и концентрированием под вакуумом соответствуюших фракций получают масло, которое затем растворяют в этаноле и обрабатывают 1 экв. НС., растворенного в зтаноле. Осаждением на холоде хлористоводородной соли получают 19,8 г (48,2%) промежуточного соединения—

2-(пиперазинил-1)-3-фенилпиридина в виде. белой хлористоводородной соли, т.пл. 185-187ОС.

Пример 2. Раствор 2,4-гексадионовой кислоты (190,0 r, 0,7 моль) и триэтиламина (202,1 г, 2,0 моль) в ацетоне (1,5 л) по каплям обрабатывают смесью этилового эфира хлормуравьиной кислоты (216,3 г, 2,0 моль) в ацетоне (500 мл) при 0 С. Реакционную смесь перемешивают в течение

0,75 ч при 0 С, а затем по каплям обрабатывают раствором азида натрия (169,0 г, 2,6 моль) в воде (700 мл).

О

После перемешивания при 0 С в течение 1 ч реакционную смесь помешают в воду (800 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (Зх400 мл). Соединенные органические, экстракты сушат над Na<50<, фильтруют и упаривают под вакуумом, получают неочищенный кислый азид.

Раствор азида.кислоты в хлористом метилене (200 мл) осторожно по каплям добавляют в большую трехгорлую круглодонную колбу, которая оборудована двумя воздушными холодильниками и содержит нагретый до 220-240 С сложный

1521

20 фениловый эфир, Затем реакционную смесь нагревают в течение 1 ч, а сложный фениловый эфир удаляют при помощи разгонки по Кугельроху (170-180 С

0,1 мм рт.ст.) ° Содержание перегонного аппарата перекристаллизовывают из бензола, Получают 61,2 г (ЗЗЕ) 3-метил-2-(IH)-пиридона в виде белых кристаллов.

Аналогично примеру 1 3-метил-2-(1Н)-пиридон нагревают с применением обратного холодильника в хлорокиси фосфора с последующим получением 2-хлор-3-метилпиридина с выходом 17Х. 15

Взаимодействием 2-хлор-3-метилпиридина с пиперазином в запаянной бомбе аналогично примеру 1 получают 2-(пиперазинил-1)-3-метилпиридин с выходом 507.

Пример 3. В раствор 2-хлор-3-цианопиридина (2,0 r, 0,01 моль) в хлористом метилене по каплям добавляют IМ раствор DAHAL-H в хлористом метилене (0,03 моль, 33 мл) при температуре -78 С, Во время добавления раствор меняет окраску от бесцветного до желто-оранжевого и затем в течение

3 ч продолжают перемешивание при температуре -78 С. Смесь обрабатывают ЗС

ЗИ НС1 (75 мл), температура реакции быстро поднимается до -10 С. Скорость реакции регулируют так, что температура реакции меньше 0 С. К раствору по каплям добавляют 10 7-ный раствор гид35 роокиси натрия. Образуется ярко-желтая эмульсия, которую фильтруют через стеклянный фильтр. Собранные соли алюминия промывают хлористым метиленом, фильтруют, а фильтрат сушат над 40

ISO, Концентрацией под вакуумом органического раствора получают желтое твердое вещество, которое очищают разгонкой по Кугельроху (60 С, 0,4 мм рт.ст.), Получают 0,46 г (337) 45

2-хлор-3-пиридинкарбоксальдегида в виде белого твердого вещества, т.пл.

48 С.

Раствор 2-хлор-3-пиридинкарбоксальдегид .(6,4 г, 0,05 моль)

50 и пиперазина (19,4 г, 0,23 моль) в

250 мл изопропанола.кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом до образования сиропа, который распределяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают водой (Зх500 мл), сушат (Ид$0 ), Фильтруют и упаривают

282 6 под вакуумом до образования сиропа, который подвергают испарительной хроматографии (IOI метанол-хлористый метилен). Соответствуюшие Фракции соединяют, концентрируют под вакуумом, растворяют в этаноле и обрабатывают

1 экв. 1!С1, растворенного в этаноле.

Кристаллизацией неочищенной хлористоводородной соли получают 8,8 г соответствующего 2-(пиперазинил-I)-3-пиридинкарбоксальдегида, Пример 4, !†(3-Метокси-2-пиридинил)пиперазин.

Раствор натрия (3,2 r, О,!4 моль) в метаноле обрабатывают 2-хлор-3-пиридинолом (18 г, 0,14 моль), в течение 0,5 ч кипятят с применением обратного холодильника, К реакционной смеси по каплям добавляют сухой диметилсульфоксид до тех пор, пока раствор не светлеет, затем раствор концентри- руют под вакуумом. Собранную пену растворяют в диметилсульфоксиде (50 мл) и нагревают в иодометане (19,9 г, 0,14 моль) до комнатной температуры.

Выпавший осадок собирают с помощью фильтрации и подвергают разгонке по

Кугельроху (68 С, 0,5 мм рт.ст,), при этом образуются белые кристаллы (28,5 г). Твердое вещество распределяют между эфиром и водой, органическую фазу отделяют, сушат над Na $04, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Получают 4,3 г (217) белого кристаллического 2-хлор-3-метоксипиридина.

2-Хлор-3-метоксипиридин обрабатывают пиперазином в среде изопропанола при кипячении с использованием обратного холодильника аналогично примеру 3 с последующим подобным воздействием для получения указанного промежуточного соединения, II р и м е р 5. Перемешанный раствор, содержащий гидроокись калия (22,4 г, 0,4 моль), этанол (45,3 мл) и воду (36 мл), обрабатывают N-метил-N-нитрозо-р-сульфамином (22,6 г, 0,1 моль Diazald Aldrich) в эфире .(204 мл) при 650С. Скорость добавления раствора регулируют с помощью скорости дистилляции эфирного диазометанового раствора, При перегонке этанол диазометанового раствора используют комплект оборудования для образования диазометана, включающий

B себя полностью полированные стеклянные поверхности. Этот раствор помеща1521282 ют в два приемных сборника, соединен- о ные в тандем, первый охлаждают до 0 С, о а второй до -78 С. Соединенные диазометановые растворы по каплям обраба"

5 тывают раствором 2-хлорникотиновой кислоты (4,7 г, 0,03 моль) в метаноО ле при — 15 С. Реакционную смесь в течение 4 ч выдерживают при "15 С, а затем медленно нагревают до комнатной 10 температуры. Раствор концентрируют под вакуумом до образования желтого твердого вешества, которое распределяют между водным раствором карбоната натрия и хлористого метилена, органи- 15 ческий слой отделяют, сушат (MgSO ) и концентрируют под вакуумом до образования 5,2 г (приблизительно 100X) метил-2-хлорникотината в виде неочишенного масла, пригодного для взаимо-20 действия с пипераэином.

Смесь метил-2-хлорникотината(3,8 r, 0,02 моль) и пиперазина (9,7 г, О,ll моль) кипятят в изопропаноле в течение 24 ч с применением обратного 25 холодильника. Раствор концентрируют под вакуумом, распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяют, сушат над MgSO< и концентрируют под вакуумом до образова- 30 ния золотистого масла. Это масло подвергают .испарительной хроматографии (СН С1 — 10X MeOH — 17. NH+OH), соответствуюшие порции соединяют и концентрируют под BBK oM po образования чистого продукта в виде золотистого масла (!,7 r, 35X).

Данные ЯИР и ИК-спектрального анализов не противоречат структуре. 40

Пример 6. 1-(3-Нитро-2-пиридинил)пиперазин, Смесь 2-хлор-3-нитропиридина (2,5 г, 0,015 моль) и пиперазина (6,5 r, 0,075 моль) перемешивают в 45 изопропаноле в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор концентрируют под вакуумом, распределяют между дихлорметаном и водой, а органический слой отделяют, сушат н концентрируют под вакуумом до получения оранжевого масла. Иасло растворяют в минимальном объеме изопропанола, из которого. охлаждением и фильтрацией получают желтое твердое вешество (3,1 г, 96,51), т.пл. 82-85 С.

Вычислено, Ж: С 51,91; H 5,80;

М 26,90

С Н N<0@

Найдено, X.: С 52,21; Н 5,83;

N 26,95, Пример 7. 1-(3-(5-Метил-1,3,4-оксадиазоп-2-ил)-2-пиридинил 1 пипераэин.

Промежуточное соединение синтезируют из 2-хлор-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридина и пиперазина аналогично примеру.б.

Пример 8. N-(4-(4-3-Замешенный-2-пиридинил)-1-пиперазинил)—

-бутил j-циклические иминопроизводные.

Смесь соответствуюшего N-(4-бромбутил)-циклического иминосоединения (например, 5"спироциклопентил-2,4-тиазолидинднон, 8-спиро(4, 5)декан-7,9-дион, 4,4"диалкил-2,6-пиперидиндион или N-морфолин-2,6-дион, все с прикрепленной 4-бромбутилцепью, 1 экв .), 1-(3-эамешеннык-2-пиридинил)пиперазинпроизводное (1 экв.) и карбонат калия (3 экв.) нагревают до температуры кипения с применением обратного холодильника в ацетонитриле в течение переменного периода времени (4-24 ч).

Реакционную смесь фильтруют, концентрируют под вакуумом и подвергают испарительной хроматографии. Концентрирование под вакуумом соответствуюших хроматографических фракций, растворение в органическом растворителе и обработка спиртовым раствором соляной кислоты приводят к выделению предлагаемых соединений в виде их хлористоводородных солей.

Пример 9. 2- 14-(4-(3-Нитро-2-пиридинил)-1-пиперазинил)-бутил1-l-тиа-3-аэаспиро(4,4)нонан-2,4-дион.

Смесь 3-(4-бромбутил)-5-спироциклопентил-2,4-тиазолидиндиона (5,5 г, 0,018 моль), 1-(3-нитро-2-пиридинил) пиперазина, приготовленного в примере 6 (3,75 r, 0,018 моль), и карбоната калия (4,8 r 0,036 моль) кипятят с применением обратного холодильника в течение 24 ч в ацетонитриле (300 мл). Раствор фильтруют, концентрируют под вакуумом и подвергают испарительной хроматографии (СНС1э

47 ЕВОН), получают 5 г (647.) оранжевого масла. Обработкой охлажденного раствора этого масла в ацетонитриле спиртовым раствором соляной кислоты получают желтую дихлористоводородную соль, т.пл. 190-194 С.

Вычислено, Ж: С 47,44;,Н 5,77;

N 13,83.

С, Н, N,О,S ° 2НС1

152

9

11айдено, Е: С 47,69; Н 5,69;

N 14,19, ЯИР (DMSO-d<): 1,75 (8,м); 2,23 (4 м); 3 !1 (4 м); 3 59 (8,M); 7 06 (1, дд 4,2, 8,0 Hz); 8,36 (l,ää, 1,4, 8,0 Hz); 8,49 (I,ää 1,4, 4,2 Hz)

I 1,85 (I,бс) ; 11,90 (I,бс) .

ИК-спектр (KBr) 945, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950.

Пример 10. 2-1.4-14-(2,4-диоксо-I-тиа-3-азаспиро(4,4)нонан-3-ил )-бутил j-1-пиперазинил1пиридин-3-карбоксальдегид хлоргидрат.

Смесь 3-(4-бромбутил)-5-спироциклопентил-2,4-тиазолинилдиона (5,5 г, 0,018 моль); 2-(1-пиперазинил)пиридин-З-карбоксальдегида, приготовленного в примере 3, (3,4 г, 0,018 моль) и карбонат калия (4,9 г, 0,036 моль) кипятят с применением обратного холодильника в течение 24 ч в ацетонитриле (100 мл). Раствор фильтруют, концентрируют под вакуумом и подвергают испарительной хроматографии (CH>Cl, 5X Me0H) ° Получают коричневое масло, которое растворяют в горячем ацетонитриле и нагревают со спиртовым раствором соляной кислоты, что позволяет получить после охлаждения и фильтрации белое твердое вешество (2,8 г, 3,7Х), т.пл. 187-189 C.

Вычислено, Ж: С 55,68; Н 6,45;

N 12,37.

C zД Ы 0з8.

Найдейо, Х: С 55,96; Н 6,55;

N 12,43.

ЯИР (CDCl>): 2,04 (2,м); 3,35 (б,м); 3,69 (2; 6,7 Hz) 3,95 (4,м);

7,06 (I,дд, 4,5, 7,7 Нх); 8,07. (I,дд, 1,8, 7,7 Hz);ð 8,41 (I,дд, 1,8, 4,5 Hz);.10,02 (I,с); 11,80 (1,бс) .

ИК-спектр (KBr) 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.

Пример 11 Метил-2-14-(4-(2,4-диоксо-I-тиа-3-азаспиро(4,4)нонан-3-илg-бутил-1-пиперазинил)пиридин-3-карбоксилат дихлоргидрат. .Смесь 3-(4-бромбутил)-5-спироциклопентил-2,4-тиазолидиндиона (3,5 r, 0,011 моль), метил-2-(1-пиперазинил)-З-пиридинкарбоксилата, приготовленного в примере 5 (2,5 r, 0,011 моль) и

3,1 r (0,022 моль) карбоната калия кипятят с применением обратного холодильника в течение 24 ч в ацетонитриле (300 мп). Раствор фильтруют и кон1282 10 центрируют под вакуумом до образования темного вязкого масла, которое подвергают испарительной хроматографии (СНС1 5Х ЕВОН) с получением золотистого масла. Иасло растворяют в горячем ацетонитриле и обрабатывают спиртовым раствором соляной кислоты для образования хлористоводородной

10 соли (2,04 г, 40,87), т.цл. 195 С.

Вычислено, : С 50 87; Н 6,21;

N 10,74.

CÛ з,N „О 8 2ЦС1

Найдено, : С 50,71; Н 6,37;

15 N 10,76.

ЯИР (DMSO-d ): 1,76 (8,M); 2,20 (4,м); 3,10 (4,м); 3,55 (б,м); 3,83 (З,с)1 3,90 (2,м); 7,00 (I,дд, 4,8, 7,4 Hz); 8,11 (I,дд, 1,6, 7,4 Hz);

20 8,16 (2, бс); 8,35 (I,дд, 1,6, 4,8 Hz);

11,70 (1, бс) .

ИК-спектры (KBr): 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950.

В табл. 1 и 2 приводятся характе25 ристики продуктов формулы I, полученных посредством описанных методик.

Предлагаемые соединения являются активными фармакологическими средствами с психотропными свойствами, Они обладают избирательной активностью по отношению к центральной нервной си" стеме в нетоксичных дозах и являются особенно ценными как нейролептические (антипсихические) средства, В то же время предлагаемые соединения вызывают определенные реакции при исследовании их в стандартных in vivo u in чдсго фармакологических тест-системах, которые коррелируются с характером симптомов острого и хронического психоза у человека.

В качестве показателя психотропной активности и специфичности предлагаемых соединений в области in vitro может быть применена методология рецепторной связи центральной нервной сисистемы. К соединениям (относяшимся к лигандам), обладаюшим психотропной активностью и возможностью побочных эффектов, относятся те, которые свяэьвают участки со специфически высоким родством в ткани головного мозга.

Подавление связи с такими участками меченного радиоактивным иэотопом лиганда рассматривается, как критерий возможности соединения воздействовать на соответствующую функцию центральной нервной системы или как причина, l l 152 побочных эффектов in vivo. Этот принцип применяется в тесте, измеряющем подавление связывания (ЗН) спинерона, который определяет значительную активность допамин рецепторпого связывания.

Ряд 3-замешенных 2-пиридинил-1-пиперазинпроизводных относят к цикличес ким имидным группам и оценивают их по потенциальной противопсихотической активности. Связи допаминового рецептора этих целевых молекул, также как их способность блокировать возбужденное апоморфином бессознательное повторение (слов, движений, действий), сохранение определенного положения тела, или обратимая нейролептическивозбужденная каталепсия зависят от лиофильных и электронных характеристик заместителя, расположенного у пиридинового кольца. Группы с (+) Q u (.-) ll значениями наиболее совместимы с биологическим профилем целевых молекул, циановая группа является оптимальным выбором. Оценка структурного соединения 32 у индуцированной амфетамином психотической модели у обезьяны, и региональная избирательность выражаются для А10 допаминэргических клеточных тел при электрофизиологичес ких экспериментах и позволяют предполагать, что данное вещество может быть атипичным антипсихотическим средством с несущественными побочными действиями.

Основной смысл открытия противопсихотических лекарственных препаратов заключается в синтезе соединений, которые не вызывают экстрапирамидальные симптомы и побочные действия в виде дискинезии, зачастую обусловленных обычными нейролептическими средствами. Существует целый ряд моделей лечения галлюцинаций, бреда, маний или паранойи, известные в собирательном значении как положительные симптомы шизофрении, выравнивание эмоциональной реакции и социального удаления, характеризующих собой отрицатель ные симптомы этого заболевания, являющихся переломными для лекарственного лечения.

Усовершенствование фармакотерапии шизофрении может исходить из открытия, что некоторые нетипичные антипсихотические средства оказывают региональную селективность для различных субстратов популяции нейронов до1282 12 памина и антагонизируют их. Типичные аитипсихотические лекарственные препараты воздействуют на мезолимбичес5 кие мезокартикальные и нигростриатальные ВА системы и отличаются лишь антагонизируюшим действием íà мезолимбические и мезокартикальные участки. САера действия побочных эффектов ассоциируется с типичными антипсихотическими средствами и может быть выведена из их вмешательства в нигростриатальную систему, поскольку полагают, что мазокортикальная и мезолимбическая системы прежде всего вовлекаются в патофизиологию шизофрении.

Таким образом, возможно появление новой генерации более действенных про. тивопсихотических лекарственных пре20 паратов, если их развитие будет совмешено в стратегическом отношении с целевой специфичностью для мезокартикальных и мезолимбических ЭА систем.

Таким образом,в химии тиоспирона по25 является клинический антипсихотический препарат, снижающий побочное действие, может быть отнесен к их сильным серотоэнергетическим антагонистическимдействиям.

30 Предлагаемые соединения исследуют в лабораторном сосуде на их сходство в части связуемости картикальных с(,— адренергических рецепторов у крысы, в зависимости от (ЗН) Wa-4101 и в от35 ношении ВАЭ РецептоРов кРыс, маРкированных (зН) спинероном. Успокаивающее действие этих соединений измеряют путем способности различных дозировок при пероральном приеме с лечеб40 ной целью соединения блокировать ответную реакцию у крыс, тренированных во избежание электрического шока (устранения обусловленной ответной реакции CAR). Активность при этом ис45 пытании оценивается как дозировка, ингибируюшая CAR у половины испытуемых животных. Соединения также отсеивались в живом организме по их ингибированию возбуждаемого апоморфином (AP0) стереотипа у крыс, испытанию предсказуемых эффектов потенциального антагониста допамина. Способность испытуемых соединений обратить нейролептически-возбужденную каталепсию позволяет предполагать, что эти соединения могли бы обладать небольшой способностью возбуждать замедленную дискинезию или экстрамидальйые побочные действия, зачастую обусловленные

1 282

15

55. 152 нейролептическими средствами. Обусловленная амфетамином модель психоза у обезьян также использовалась для оценки потенциальной антипсихотической активности этих соединений у приматов.

Установлено, что антипсихотические средства являются эффективными в части ослабления определенных поведений у обезьян, обусловленных амфетаминами. Модель их первичных особенностей сопоставима с симптомами, наблюдаемыми у человека с психозом, вызванным амфетамином.

Сведения о биологической активности испытанных соединений указаны в табл. 3.

Антипсихотический потенциал целевых соединений определяется природой заместителя у 3 положения пиридинового кольца. Соединение 31, не имеюшее заместителя в этой позиции, поддерживает лишь близкое к пределу сходство к допаминовому рецептору и недостаточно для противодействия стереотипам, обусловленным апоморфином (табл. 3).

Функция цианогруппы, ориентированной в мета-положении относительно пиридинильного азота, как у 32, повышает

:Х. схбдство допаминэнергического рецептора в отношении значимости, и восстанавливает эффективную блокаду апоморфинового стереотипического синдрома относительно биологического пропрофиля молекулы. Однако, наиболее сушественное биологическое действие, происходяшее из-за меньшего структурного изменения, наблюдается в свойствах 2 молекул, обусловленных каталепсией, в то время как 31 вызывает каталепсию и служит причиной экстрапирамидальных симптомов у человека. Соединение 32" не имеет этого свойства и является эффективным в отношении обратимости каталепсии, ранее вызванной нейролептически у крыс. Это поз.воляет предполагать, что соединение

32 приводит к ослаблению экстрапирамидальных симптомов, обычно ассоциированных с хронической нейролептической терапией. Как 31, так и 32 обладают значительной активностью при испытании на кондиционированную отменяюшую реакцию (CAR), однако влияние заместителя, которое придает вид желаемому антипсихотическому профилю у

32, приводит к более широкой SAR оценКе этого результата.

14

Систематическое создание для оценки полной гаммы электронных и лиофнльных свойств, исходя из выбора, вводимого заместителя, выводят из графика Крейга. Хотя набор данных ограничен, наблюдаемые биологические результаты позволяют предполагать, что заместители, имеюшие характеристики + Ь и — Ч, сходные с таковыми у

CN-группы 32", должны служить лучшей моделью фармакологического профиля этой структуры. Карбоксиальдегидная, нитро-, и карбометоксигруппы соединений 33-35 соответственно единственные заместители, удовлетворяюшие этим электронным и лиофильным критериям, придаюшие их аналогичным структурам схему биологической активности, вполне подобную профилю 32"(табл. 3).

Однако, ни одна из этих модификаций не имеет преимушества в отношении параметров испытания, наблюдаемых с

32, за исключением их блокады a„-адренергических рецепторов. Последняя действительно является отрицательной, связанной со строением этих производных, по причине ее значений в проявлении ортостатической гилотензии. Оценка заместителей, имеюших +b и -Yi характеристики в соединениях 16 и 17, приводит к внезапной утрате активности в обратимой каталепсии, вызванной трифторперазином.

Подобно моделям, наблюдаемым с 32 и его дес-цианопроизводным 31", соединение 12 утрачивает его сродство рецептора посредством транслокации его 3-метокси группы к позиции 6 пиридинового кольца, как у изомера 22.

Минимальные фармакофорные требования для сильного средства у П рецептора в этих сериях тогда соответственно описываются посредством электроноакцепторной группы, региоспецифически фиксированной у положения 3 пиридинового кольца. Степень расположения в одной плоскости, сушествуюшего между пиридиновым и пиперазиновым кольцами, также должна бы подвергаться непосредственному стерическому влиянию заместителя, которое, если оно значительно, может способствовать ориентации пиридинового кольца. Такая информация должна бы также препятствовать любой делокализации ближайшей пиперазинилазот пары электронов в 1 -недостаточной 3 замешенной пиридиновой системе.

Роль такой делокализации в посредни50

l5 152128 честве биологической активности общего арилпиперазинового класса полностью еше не определена (36", 37 )..

Утрата сродства допаминэнергического

5 рецептора основана на наличии фенильного и метоксилиминового заместителей у соединений 28 и 17 и может происходить в результате их пертурбации относительно комнланарной (расположенной в одной плоскости) конформации пиридил-пиперазиновой системы, которая может быть предпочтительной для

O. оптимального соответствия рецептора. 15

Отклонение этой бициклической системы отрицает участия электроноакцепторной группы, в 3 положении пиридинового кольца в облегчении более распространенной делокализации этой 20 пары свободных электронов азота, Утрата активности, меняющей каталепсию, и блокада стереотипного состояния, обусловленного апоморфином, наблюдаются для всех заместителей, иных, .чем 25 обладаюшие + и — 7f характеристиками. Электронодонорные воздействия заместителей, выраженные у соединений 13 и 36, также прерывают допаминэнергическое сродство пиридинил- 30 пиперазинового фармакофора у этих молекул.

Модификации имидной группы.

Отсутствие циклопентанового кольца 32», приводящее к 38", проявляется в утрате и сродстве допаминового рецептора и активности, обрашаюшей каталепсию, сходные результаты наблюдаются для аналогичной трансформации, включаюшей дес-цианопроизводные 31 40 и 37». Ограничение имидных структур посредством 4-углеродной цепи относительно пиридилпиперазинового фармакофора очевидно важно относительно сродства этих соединений, проявляюще- 45 еся для рецептора допамина, Прежние показания токсичности, обнаруженные при хронических дозировках 32" для крыс, которые должны ассоциироваться с цианопиридиновой субструктурой молекулы, расширяют поиски соединений сходного биологического значения с безопасными пределами. Целый ряд имидных структур присоединены к замешенным пиридинам у соединений 55 табл. 3, которые испытывают недо "таток цианогруппы. Ни одна из этих модификаций не представляет существенного антипсихотического потенциа2 16 ла, не представляет модель их биологических результатов, параллельно с эмпирическими наблюдениями SAR, которые были формулированы для тиазолидиндионовых имидов табл. 1. Общие направления в отношении каталептических свойств совместно с низким средством допаминэнергического рецептора у этих подгруппируюших молекул наводят на мысль об оптимальной имидной структуре в спирально присоединенном тиазолидиндионовом кольце 32" °

Атипическая антипсихотическая активность 32

До открытия токсичности 32 было завершено обширное деклиническое профипирование потенциальной антипсихотической действенности. Острая токсичность (0,1-1,0 мг/кг) 12 у крыс представляет лишь частичную противоположность обусловленного апоморфином подавления активизации клеток для

A9DA нейронов, которые проектируются относительно нигростриатальной DA системы, однако выявляют полную обратимость подавления в А10-DA нейронной системе; последнее проектируется на мезолимбическую имезокортикальную системы..28-суточный режим суточной дозировки 32 (5,0 или 10,0 мг/кг/сут) посредством подкожной инъекции также приводит к зависящему от дозы понижению числа A10-DA нейронов, проявляющих самопроизвольную активность. Однако,. при этом не имеет успеха проявление аналогичного эффекта у целого ряда самопроизвольных активных A6DA нейронов. Избирательное действие 32 выражено для A10"DA нейтронов против

А9 системы в случаях как острого, так и хронического лечения по режиму, параллельно фармакологии атипичных антипсихотических средств, тиоризадина и клозапина; поэтому предсказывается распределение пониженного риска побочного действия этих средств. Так как антагонизм нигростриатальной DA системы за счет типичных антипсихотических средств может лишь незначительно действовать, однако, вместо этого, возбуждает экстрапирамидальные симптомы, этот компонент представляет сомнительную ценность. Предположительно, избирательный антагонизм относится лишь к мезолимбическим и мезокортикальным допаминэргическим системам, которые могут быть дополнены другими

2 18 нового структурного класса, средство которого для рецептора Dg требует наличия отвлекаюшей электроны группы, расположенной у положения 3 пиридиновогo кольца, Этот заместитель обеспечивает не только сродство допаминэргического рецептора молекулы, Однако, это также сопоставляется со способностью соединения блокировать обусловленную апоморфином стереотипию и обращать каталепсию, вызванную нефролеп= тиками. Тиаэолидиновая подструктура соединений табл. представляет оптимум имидной группы для придания желаемого профиля этим антипсихотическим веществом. Известные соединения относятся к классу токсичных веществ (острая токсичность 32 0,1 — 1,0 мг/кг).

Преимуществом новых соединений является их более низкая токсичность, они относятся к классу умеренно токсичных веществ.

Обращение каталепсии — критерий способности лекарства реверсировать у крыс каталепсию, вызванную нейролептиком.

Согласно фармакологическому профилю, установленному ранее приведенными тестами; соединения формулы Т проявляют перспективную антипсихотическую возможность, так как они являются относительно сильнодействующими в 000 (CAR) тесте, имеющие значения эффективных доз ЭД О 100 мг/кг аеса тела и имеющие значения ингибируюших концентраций 111(p (I O > ) 1000 нмоль В испытании рецепторного связывания (Н) спиперон допамина. Проявление активности в 000 (CAR) тесте и спипероновом испытании считается предсказывающим возможность антипсихотического применения для человека, Относительно селективной антипсихотической активности, предлагаемые соединения изобретения проявляют значительную активность связывания допамин рецептора, а также подавляют у крысы при талепсию в дозах, приведенных ниже.

Предлагаемые соединения являются относительно не активными в части образования каталепсии и демонстрируют способность реверсировать каталепсию, вызванную нейролептиком в значениях . эффективных доз ЭД ц <20 мг/кг, при получении их оральным путем. Важность эффектов соединений на вызывание и реверсирование каталепсии лучше по152128 проектами их профиля, является достаточным для антипсихотических действий атипических средств.

Антагонизм обусловленного амфетамином психоза у обезьян.

Модель обусловленного амфетамином психоза человека установлена у обезьян породы макака в результате хроническоFo введения амфетамина избранным членам двух небольших социальных колоний.

Несколько режимных изменений произошли у животных, которым давали лекарство. Эти изменения сопоставлялись с положительными и отрицательными симптомами психозов человека, вызванных амфетамином. Известные противопсихотические лекарственные препараты могут предотвратить или обратить основные характеристические особенности 20 амфетаминового синдрома у обезьян, предусматривающие модель для оценки потенциальной действенности у кандидатов для доклинического применения антипсихотического лекарства. 25

Ежесуточное введение 32 через нос и желудок (60 мг/кг) найдено эффективным для блокирования несоответствующих ослабляемых движений, визуального слежения и характеризуемого царапаньем поведения наблюдаемых обезьян, подвергавшихся лечению амфетамином. Подверженность самопроизвольным телодвижениям может служить моделью паранойи и компонентом ощущения

35 страха при обусловленных амфетамином психозах у человека, причем поведение, характеризуемое пачканьем и царапанием, может быть сопоставлено с визуальными или обращающее деиствие 40 в отношении этих обусловленных амфитамином изменениями посредством 32», которые ассоциируются с положительными симптомами шизофрении, наводят на мысль о том что этот атипический 45 .прототип мог бы быть действенным антипсихотическим средством для человека. Ослабление социального удаления в отношении поведения обезьян, обра- использовании в тесте 000 (CAR) каботанных амфетамином, которое может 5р сочетаться с отрицательными симптомами шизофрении, подвергалось лечению

32" с меньшей эффективностью.

Соединение 32 идентифицировано как новое антипсихотическое средство, демонстрирующее возможное мезолимбическое — мезокортикальное избирательное действие в его механизме. действия.

Это возникает иэ пиридинил-пиперази19 152 нимается, когда принимается во внима» ние, то что антипсихотические средства являются известным классом для получения седативных и экстрапирамидальных реакций. Эти экстрапирамидальные реакции включают в себя острую вЂ,орсионную дистонию, паркинсонизм, замедленную дискинезию и эффекты вегетативной нервной системы.

Следующие тест-системы являются иллюстрацией общепринятого испытания, примененного для классифицирования отличия психотропного средства от неспецифичного депрессанта центральной нервной системы (ЦНС), а также определения возможной ответственности за побочные эффекты, такие как каталептическая активность..

Тесты, примененные для оценивания предлагаемых соединений.

Обусловленньп» отменой отклика (000) (CAR) — критерий транквилизируюшей активности лекарства, который определен с помощью уменьшения отмены отклика на электрический шок у крыс с прочно выработанными навыками.

Подавление апоморфин-вызванного (АПО) (АРО) стереотипа оценка блокады активности допаминергетика у крыс, которая измерена с помошью уменьшения поведенческого синдрома, вызванного допаминантагонистом> апоморфином.

Каталепсия, вызванная лекарством у крыс, является прогнозом возможности экстрапирамидальных синдромов (ЭПС) (ГРЯ) у человека.

Обратимость каталепсии, вызванной трифторпиразином.

Закрепленных самцов крыс дозируют трифторпираэином (15 мг/кг, через рот) и помещают в индивидуальные клетки для животных (10х26х43 см), расположенных в свободной, покинутой комнате. Через .1 и 2 ч у животных наблюдают признаки появления каталепсии путем тщательно проводимого захвата их и помещения их передних лапок у верхней кромки на стороне клетки. Если животное остается неподвижным в этом положении 30 с, считают, что каталепсия имеет место. Через 2 1/2 ч после введения трифторпиразина через рот вводят испытуемое соединение. Спустя

30 мин и после введения испытуемого соединения (3 ч после трифторпилазина) животных проверяют на обратимость их состояния каталепсии. В обычных случаях к 3 ч введения 15 мг/кг три1282

20 фторпиразина через рот должна была бы вызывать каталепсию у lOOX животных, 5

Предлагаемые соединения обладают психотропными свойствами, особенно подходяшими для их использования в качестве нейролептических (психотропных) средств.

Величина дневной дозы составляет

0,05 — 10 мг/кг, предпочтительно 0,1—

2 мг/кг, при парентеральном применении, и 1-50 мг/кг, предпочтительно

2-30 мг/кг при с>ральном применении.

В отдельных случаях, достаточный терапевтический эффект может быть получен при более низких дозах, хотя в других случаях могут требоваться более высокие дозы. Термин системное

2р применение относится к оральному, ректальному и парентеральному, т.е. внутримышечному, внутривенному и подкожному, путям применения. Предлагаемое соединение применяется оральным путем

Ъ

25 большее количество активного средства требуется для получения того же самого эффекта, что и полученного меньшим количеством, примененным парентерально. Предлагаемые соединения применя.3р ются с таким уровнем концентрации, который проявляет эффективные нейролептические (антипсихотические) воздействия без вызывания любых вредных или неблагоприятных побочных эффектов.

Эти соединения обычно применяются в качестве фармацевтических композиций, включающий в себя эффективное антипсихотическое количество соединения I или его фармацевтически приемлемой ад" . дитивной соли кислоты и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции для выполнения такого применения содержат большее или меньшее

45 количество, например 95 — 0,57, по крайней мере одного предлагаемого соединения в сочетании с фармацевтическим носителем. Носитель включает

° в себя один или более твердые, полутвердьп» или жидкий разбавитель, наполнитель и рецептурный адъювант, который является нетоксичным, инертным и фармацевтически приемлемым. Такие фармацевтические композиции предпочтительно являются дозированными единичными формами, т.е. физически.дискретными единицами, содержащими заранее определенное количество лекарства, соответствующее части или крат21 I 521282 ное число дозы, которая рассчитывается для получения желаемого терапевтического воздействия. Дозированная единица может содержать 1,2,3,4 или больше единичных доэ или альтернатив22

О Ri

Z N-(СН ) -1Ч 1

5 0 2 но, 1/2 1/3 или 1/4 единичной дозы. где й, — водород, низший С,-С+-апкил, Единичная доза содержит количество! низший С 1-С» -алкоксил, фордостаточное для получения желаемого мил, низший С,-С -алкокситерапевтического эффекта во время карбонил, галоген, нитро, лечения при одном применении одной Фенил или радикал или более дозированных единиц в соот- N=N ветствии с ранее определенным режимом -С4. дозирования. О ™3

15 где R3 — низший С! С4 алкил; формула изобретения R — водород, низший С -С -апкок-апкокси при условии, что R u K . а не могут одновременно бить водородом;

2О Е выбран иэ группы

ЕН; В, ЕН,—. е !СН - Rg сн — сн где К„и Š—. оба низшие алкилы, 25 — имеет указанные значения, или их фармацевтически приемлемых подвергают взаимодействию с соединесолей с кислотами, о т л и ч а ю— кием общей формулы ш и и с я тем, что соединение фор- Ri мулы

О

30 щ х о м„

М-(СН ) -Х г

2% где R< и R имеют указанные значения, О в среде ацетонитрила в присутствии где 1 — приемлемая замещаемая группа, 35 карбоната калия при темпеРатУРе кипеа ая как бром ния реакционной среды.

Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4-бутилпиперазин-l"ил)пиридинов обшей Формулы

Таблица 1

RI

N-(сн) N N

24

О R2

Брутто-формула

Соединение

3!» Н

32» CN!

68-171

207-208

183-185

190-194

193-195

185-188

125-128

QI3CN

20 93» 2 7 2 3

С,1!. Н Оф НС1

С„H N OS . HC1

33

СНО

QQI3CCNN

Cll CN

НО со сн

63

С Н,Н О Б 2!1С1

С1 нз !110+3 ° 2НС1 с Н C1N 018 ° нс1

С,Н »н оа $ ° С Н $0З

Сф„нз Н озэ ° НС1

С н И+08 ° С Н»0 . 0,4 Н О

С Н Н О!$ НС1

С,Н Н О $ . НС1

i-PrOH

40,8

l6

EtOH

ОСН:

EtOAc

1-PrÎH

EtOAc

i-PrOH

i-Ргон

22

194-.196

125-!27 осн, Н

l7 с,н, С!1=Н-OCH

168»170 39,1

13

175-182

24

23!

521282

Пуадоптенае табп. 1

T ° (37. Н СН CN з

232 ° 5 236ю5 79 ° 8 С1 н.г11оО Б 2НС1 Н О

38" CN ЕсОН 233-235 (d) 51,2 Сы Н,N PCS ° 2НС1

+Известное соединение °

° «" Считая на аналитически чистую пробу.

+а+Все соединения дают удовлетворительные анализы на углерод, водород и азот с отклонениями от теоретических величин +0Ä4%.

Таблица 2

Ъ7

R -(I Н,);Ъ(И-(R3

Соединение с лл., С

P астворитель для перекристаллиэаRI

Выход Брутто-формула

39,1 С нэ н+0 НС1

168-170

СО СН и

G13CN

СН,СН 212-214 61 С,Н Н О НС1

СИЗCN 217-221 67 С,,Н, СИ О 1,2 НС1

Н

36,7 С1снэ Н,Оа 1,2 НС1 0,8 Нф

Снзсн 230 235

CsH s

i-PrOH

195-200 47,5 С Нз.Р4 О 1,1 НС1

СН3

Н

C11>CN 184-186 52 С эН

СПО

О

i-РтОН 199-203 52 С1тн 2P эОэ HC1

НО

О.

27 СН8 НЗ

О

23 СН3

NСН3 .О

О

СИЗ

CH

3 р

4 СН, С 4 р .О

Снэсн 145-147 32 Сэ Н Н Оэ 2 HC1 ° 1,3 EO .

ЕсОН 185-187 5! С 5H34N О "НС1 0,5 Н20

26

1521282

Продолжение табл . 2

) з (4 5 6 7 8

СН СН 217-220 4б С „ i Cln 0 2 НС1

i-PrOH

225-235 (d) 27,9 С Н Н О 2; I НСl Х О

СаНу

Таблица 3

Р,;(СН,),.-N N

Rg

Связуемость у e(,.— адренаргических рецепторов(Н/))В4101 ): ТС5а. пИ

Блокада стереотипа, вьг званного апоморфином, ЕД, мг/кг (через рот) братимость катаепсиии, вызванной трифторперазнном, Д, кг/кг (через рот) Крысы кондиционированные

Связуемость у крысы допамина D рецептора (в сравнении с (Н) . спипероном);

ТС5о Х ПМ

Соединение

Не активно

13,0

16,)

44,2

)б, l

Не активно

35,0

9,6

34,1

7,8

l9,9

15,8

45,8

57,0

11,9

25,9

67,6

) 100

69,2

76,2

39,0

36,9

68,0 гга

48

104

90,8

° > 200

) 186

> ) 00

46,4

70,9

100,0

55,0

59,8

) 100

220

38,3

16,0

) 63

Сравнительные реакции: ЕД, кг/кг (через рот) .

31

32"

33

34

16

12

22

17

13

37»

38"

27

23

21

l4

25 26

24

0 я

0 М0

34

69

138

79

>1,000

236

) 1,000

) 1,000

) 1,4ЮО

) 1,000

)1,000

109

)1,000

476

6)0

>1,000

)1,000

)1,000

)41

20,8

38,0

60,0

20,8

66,9

18,8

35,9

)100

46,4

)100

95,0

29,3

48,0

43,6

48,0

50,0 с 57,0

)100.

)100

)50

Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным бензимидатиазолинокарбоцианинов, эффективно осуществляющим галогенсеребряные фотографические эмульсии к зоне спектра 460-550 нм, с максимумом сенсибилизации при 510-520 нм, что позволяет использовать их в фотоматериалах для регистрации излучений лазеров с длиной волны 480, 513 и 533 нм

Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4- бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей

Наверх