Способ получения производных имидазола или их физиологически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных имидазола, в частности получения 1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил]-4H-карбазол-4-она или его физиологически приемлемых солей, находящих применение в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Их синтез ведут реакцией веществ общих ф-л I и II : CH=CH-CH=CH-C=C- N(CH<SB POS="POST">3</SB>) -CH-CH - C(O) -CHY- (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB> (I) и CH=CH- N =C(CH<SB POS="POST">3</SB>)-NH (II), где Y - метилен или CH<SB POS="POST">2</SB>Z при Z - хлор, диметиламиноили метаниминоиодидная группа. Процесс ведут при нагревании от 80°С до кипения. Полученную смесь энантиомеров при необходимости расщепляют и/или превращают основание в соль. Новые вещества являются антагонистами "невронных" рецепторов 5-окситриптамина (5НТ), локализованных на основных центростремительных нервах. Эффективная доза ЕД<SB POS="POST">50</SB>=2,5-11,6 мг/кг, токсичная доза в 1000 раз выше ЕД<SB POS="POST">50</SB>. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

К пАТЕНТУ

CH=CH-ÑÍ=ÑÍ-С=С N(CH))-СН-CH-C(0)-CHY-(CH,, (I) си= сн-я=с(сн, -жн (и), 1 (21) 3926197/23-04 (22) 23.07. 85 (46) 07. 12. 89. Бюл. М 45 (71) Глэксо Груп Лимитед (ОВ) (72) Яг Гаральд Коутс, Джеймс Ангус

Белл, Давид Седрик Хамбер . и Джордж Бланч Эван (GB) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.—

M.: Химия, 1968, с.372, 413. где Y — метилен или СН,Z npu Z — хлор, диметиламино- или метаниминоиодидная группа. Процесс ведут при нагревании.от 80 С до кипения. Полученную смесь энантиомеров при необходимости расщепляют и/или превращают основание в соль. Новые вещества являются

Изобретение касается ппособа подучения новых гетероциклических соединений, а именно производных имидазола или их солей, находящих применение в медицине.

Цель изобретения — синтез новых соединений, проявляющих активность в качестве антагонистов, вызванных

5-окситриптамином (5-HT) реакций, „.Я0„„1528319 A 3 (51) 4 С 07 D 403/06//А 61 К 31/415, С 07 D 403/06, 233:04,209: 82

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ1Х

ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных имидаэола, в частности получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)4Н-карбазол-4-она или его физиологически приемлемых солей, находящих применение в медицине. Цель— создание новых веществ с активностью

/ не характерной для данного класса.

Их синтез ведут реакцией веществ общих ф-л: антагонистами невронных" рецепторов

5-окситриптамина (5-HT), локализованных на основных центростремительных нервах. Эффективная доза ЕРШ

2,5-11,6 мг/кг, токсичная доза в

1000 раз выне FD .2 табл. изолированного блуждающего нерва крысы.

Эти соединения действуют как сильные и избирательные антагонисты "невронных" 5-НТ рецепторов, локализированных на основных центростремительных нервах, что является ие характерным для данного ряда соединений.

1528319

Растворы высушиваются над Na

>, твердые вещества высушиваются в вакууме над Р О при 50 С в течение ночи. Хроматография осуществляется с использованием известной методики.

Пример 1. 2,3,4,9-ТетрагидроN,N,N-триметил-4-оксо-1Н-карбазол-3метаниминоиодид.

Раствор 3-((4-диметиламино)метил)- !О

1,2,3,9-тетрагидро — 4Н-карбазол-4-она (0,53 г) в иодиде метана (15 мл) нагревается с обратным холодильником . в течение 5 ч и выпаривается досуха.

В результате получается соединение в 15 виде белого твердого вещества (0,84 г), с т.пл. 202-205 С.

Пример 2. 2 3 4 9-ТетрагидроN,N,N-9-тетраметил-4-оксо-1Н-карбазол-3-метаниминоиодид. 20

Суспензия 3- ((диметиламино)метил)1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карба-. зол-4-она (3,80 г) в иодометане (100 мл) перемешивается при нагревании с обратным холодильником в тече- I5 ние 57 ч. Полученная суспензия выпаривается в вакууме, в результате получа— ется целевое соединение матаниминоиодид в виде твердого вещества (5,72 г) с т. пл. 192-1950 С.

Пример 3. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-метилен-4Н-карбазол4-он.

Раствор продукта по примеру 2 (5,0 г) в воде (20 мл) подвергается обработке 2 н. карбонатом натрия (6,55 мл) и нагревается при

35 С в течение 45 мин. Полученная а суспензия охлаждается до О С, твердое вещество фильтруется, промывается 40 водой и высушивается, в результате чего получается целевое соединение (2,8 r) с т.пл. 127-129 С.

Пример 4. 1,2,3,9-Тетрагидро3-(2-метил-IН-имидазол-1-илметил)- 45

4Н-нарбазол-4-он.

Раствор продукта по примеру 1 (б,бО г) и 2-метилимидазол (17,00 г) в диметилформамиде (75 мл) нагревается при 100 С в течение 17,24 ч, охлаждается, вводится в воду и экстрагируется шесть раз этилацетатом.

Соединенный экстракт промывается, высушивается и выпаривается. В ре зультате получается твердое вещество, 55 которое очищается в колонне с кремнеземом (Мерк 7734) при элюировании смесью этилацетата с метанолом в соотношении 4:1. После выпаривания получается соединение в виде твердого вещества, которое суспензируется в горячем этаноле и подвергается обработке малеиновой кислотой. Раствор охлаждается и кристаллическое твердое вещество фильтруется и высушивается, в результате чего получается целевое соединение, представляющее собой соль малеиновой кислоты (0,4 г) с т. пл. 155-156 С.

Пример 5. Хлоргидрат 1,2 3, 9-тетрагидро-9-метил-3((2-метилIН-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-она.

Раствор метаниминоиодида (2,0 r) и 2- метилимидазола (5,0 r) в высушенном диметилформамиде (30 мл). перемешивается в атмосфере азота при

95 С в течение 16,75 ч и затем охЭ лаждается. Твердый продукт, который кристаллизуется из раствора, фильтруется, промывается охлажденным льдом сухим диметилформамидом (3 х х 2 мл) и высушенным простым эфиром (2 х 10 мл)и затем высушивается. Полученное твердое вещество (0,60 r) суспензируется в смеси абсолютного этанола (30 мл) и этанольного раствора хлористого водорода (1 мл) и осторожно нагревается до получения раствора, который фильтруется в теплом состоянии. Затем фильтрат разбавляется высушенным простым эфиром, в результате чего в осадок выпадает твердое вещество (О,б г), которое перекристаллизовывается из абсолютно го этанола. В результате получается целевое соедийение в виде твердого вещества (0,27 г) с т.пл. 186-187 С.

Найдено,7: С 61,9; Н 6,4; N 11,8.

С,щ Н,, И,О НС1 Н,О

Вычислено,X С 62,3; Н 6,1;

N 12,16.

Пример 6. Малеат 1,2,3,9тетрагидро-9-метил-3- ((2-метил-IНимидазол-1-ил)метил)-4Н-карбаэол-4она.

1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-j(2метилимидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он (300 мг) суспензируется в горячем этаноле (5 мл) и подвергается обработке малеиновой кислотой (116 мг). Раствор охлаждается, и образующийся твердый белый кристаллический продукт фильтруется и высушивается, в результате чего получается целевое соединение (300 мг), с т.пл. 132,3 С.

8319 ь

5 152

П р и и е р 7. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-(2-метил-1Н-имидазол1-ил)иетилГ4Н-карбазол-4-он.

Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-3-((2-. метил-1Н-ииидазол-1-ил)метил)--4Нкарбазол-4-она (1,0 г) в высушенном дииетилформамиде (10 мл) добавляется по каплям в атмосфере азота в перемешанную охлажденную льдом суспензию гидрида натрия (80 в масле, 0,11 r) в высушенном диметилфориаииде (5 мл). По истечении 0,5 ч выводится диметилсульфат (0,34 мл), и раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученное твердое вещество фильтруется, промывается охлажденным льдом сухим диметилформамидом (2х5 мл) и высушенным простым эфиром (3 х 15 мл) и высушивается, в результате чего получается целевое соединение в виде твердого вещества (0,25 г), с т.пл. 223224 С (с разложением).

Тонкослойная хроматография на кремнеземе при элюировании смесью хлороформ/метанол в соотношении 93:7, R = 0,27, анализ с помощью ультрафио летового спектра и иодоплатиновой кислоты, данные идентичны результатам, полученным для продукта по примеру 1

Пример 8. Малеат 9-циклопентил-1,2,3,9-тетрагидро-3-1(2-метил1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол4-она.

Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-З- f(2метил-1Н-имидазол-1-ил) метил)-4Н-карбазол-4-она (1,20 г) в сухом диметилфориамиде (9 мл) вводится в перемешанную охлажденную льдом суспензию гидрида натрия (80% в масле,0,14 г) в диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота, перемешивание продолжается в течение 0,25 ч. Вводится бромциклопентан (0,51 мл) и перемешанный раствор нагревается при 100 С в течение 18,5 ч. Этот раствор охлаждается и затем распределяется между водой (100 мл) и этилацетатои (3 х х 70 мл). Соединенные органические экстракты промываются 2 н. карбонатом натрия (2x50 мл), водой (2 х х 50 мл) и салевым раствором (50 мл) высушиваются, выпариваются досуха и очищаются в хроматографической колонке при элюировании смесью дихлориетана, этанола, 0,88 аммиака (в соотношении 150:10:1), в результате получается . осло (0,27 г) . Это мас- . ло растворяется в кипящем со стеканием Жлегмы абсолютном этаноле (7 мп) и вводится раствор малеиновой кислоты (0,10 г) в кипящем со стеканием фпегмы абсолютном этаноле (0,5 мл).

Горячий раствор фильтруется и разбавляется высушенным простым эфиром. (20 мл). Полученный желтый смолистый продукт промывается сухим простым эфиром (7 х 25 мл) и соединенные маточные растворы и промывки отстаиваются. Твердый продукт, который крйсталлизуется из данного раствора, фильтруется, промывается сухим простым эфиром (3 х 5 мл) и высушивается. В результате получается целевая соль в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (0,058 г) с т.пл. 104;5-106 С.

Найдено,%: С 65,95; Н 6,4; N 8,6.

Вычислено,%: С 65,8; Н 6,4; N 8,9.

Пример 9. Иалеат 1,2,3,9тетрагидро-3-((2-метил-1Н-имидаэол1-ил)метил)-9-(2-пропенил)-4Н-карбазол-4-она.

Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-3 ((2метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Нкарбазол-4-она (1,0 г) в сухом диметилформамиде (6 мл) вводится в перемешанную охлажденную льдом суспензию гидрида натрия (80 в масле, 0,12 г) в сухом диметилформамиде (2 мл). Через 0,25 ч вводится аллилбромид, раствор перемешивается при

0 С в течение 0,25 ч.и при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего распределяется между водой (75 мл) и этилацетатом (3 х х 50 мл). Соединенные органические экстракты промываются водой (2 х х 50 мл), солевым раствором (50 мл) высушиваются, выпариваются в вакууме и очищаются в хроматографической колонке при элюировании смесью дихлорметана, этанола и 0,88 . водного раствора аммиака (B соотношении 200:

:10:1). В результате получается твердое вещество (0,43 г), которое раст" воряется в киттящем со стеканием флегмы абсолютном, этаноле (2 мл) и вводится раствор малеиновой кислоты (0,18 r) в кипящем со стеканием флегмы абсолютном этаноле (1 мл).

Этот горячий раствор фильтруется, разбавляется сухим простым эфиром (4 мл), и выкристаллизованное иэ

1528319 раствора твердое вещество фильтруется, промывается сухим простым эфиром (3 х 5 мл) и высушивается, в результате чего получается соединение в виде белого твердого цещества (0,48 r) с т. пл. 150,5-151 С.

Найдено, : С 66,3; Н 5 75; N 9,6.

С„Н„N9O С,Н, О, Вычислено, : С 66,2; Н 5,8;

N 9,65.

Пример 10. 1,2,3,9-Тетрагидро-9- ме тил- 3 — ((2-метил-4Н- имида з олl-ил))-4Н-карбаэол-4-он.

Раствор хлоргидрата 3- ((диметиламино)метил)-1,2,3,9-тетрагидро-9метил-4Н-карбазол-4 †о (1,7 r) в воде (17 мл) подвергается обработке

2-метилимдазолом (1,4 г), затем нагревается с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлажденная смесь фильтруется, осадок промывается водой (3 х 15 мл), в результате чего получается сырой продукт (1,7 г) с т.пл.221-221,5 С. Этот продукт пе- 25 рекристаллизовывается из метанола, в результате чего получается желаемое соединение (1,4 г) с т.пл.

231-232 С. Анализ тонкослойной хроматографией показал, что этот продукт 30 идентичен продукту из примера 3.

Пример 11. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-IН-имидазол1-ил)метил) -4Н-карбазол-4-он.

Суспензия продукта по примеРу 3 35 (0,5 г) и 2-метилимидазола (0,4 г) в воде (5 мл) нагревается с обратным холодильником в течение 20 ч.

Охлажденная реакционная смесь фильтруется и осадок от фильтрации промы- 40 вается водой (3 х 10 мл), высушивается и перекристаллизовывается из метанола (18 мл), в результате чего получается целевое соединение (0,3 г) с т.пл. 232-234 С (с разложением). 45

Анализ методом тонкослойной хроматографии показывает, что данный продукт идентичен продукту из примера 3.

Пример 12. Хлоргидрат 1,2, 3,9-тетрагидро-9-(проп-2-ил)-3-((2метил-IН-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-она.

Гидрид натрия (80 -ная дисперсия в масле, 0,208 г) вводится в перемешанный раствор 1,2,3,9-тетрагидро3-((2-метил-IН-имидазол-1-ил)метил)4Н-карбазол-4-она (1,93 г) при

0 C в диметилформамиде (35 мл), полученная суспензия перемешивается при

О С в течение 0,25 ч. Затем вводится

2-бромпропан (0,78 мл), и перемешивание продолжается при комнатной температуре в течение ночи, после чего оно продолжается в течение 4 ч при о

40 С. Реакционная смесь распределяется между карбонатом натрия (2 н. раствор, 200 мл) и этилацетатом (2 х х 150 мл). Соединенные органические экстракты промываются водой (3 х х 75 мл); высушиваются и выпариваются в вакууме. Продукт очищается в хроматографической колонке при . элюировании смесью дихлорметан:этанол:

:аммиак (в соотношении 100:8:1), в результате чего получается масло, которое растворяется в этаноле (3 мл), подкисляется эфирным раствором хлористого водорода и разбавляется сухим простым эфиром, в результате чего выпадает в осадок целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,13 г), с т.пл.230-232 С.

Найдено,%: С 65,3; H 6,6; N Il,l.

С,. Н„1 1,0 ° HC1 0,5Н,О

Внчислено, : С 65,4; Н 6,9;

N 11,45.

Пример 13. Хлоргидрат дигмдрат 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метию1)4Н-карбазол-4-она.

1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-((2метил-IН-имидазол-1-ил)метил)-4Нкарбазол-4-он (18,3 г) в горячей смеси изопропанола (90 мл) и воды (1 8,3 мл) подвергается обработке концентрированной соляной кислотой (6,25 мл). Горячая смесь фильтруется, и фильтрат разбавляется изопропанолом (90 мл) и перемешивается при комнатной температуре в течение

17 ч, охлаждается до 2 С и твердое вещество фильтруется (21,6 r). Полученный продукт (6 г) перекристаллизовывается из смеси воды (6 мл) и изопропанола (10 мл), в результате чего получается соединение в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (6 г), т.пл. 178,5179,5 С.

Найдено, : С 59,45; Н 6,45;

N 11,5.

C 12H(9N 0 НСI 2Н 0

Вычислено, .: С 59,1; H 6,6;

N 11,5.

Анализ на содержание воды.

Найдено,7: 10,23.

C (8 H l9 N3n НС1 21120

1528319

Вычислено,7: N 9,85.

Пример 14. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3- j(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил) -4Н-карбазол-4-онфосфат (1:1).

1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-((2метил-1Н-имидазол-1-ил)метил) -4Нкарбаэол-4-он (0,61 г) растворяется в горячей смеси фосфорной кислоты (90, 0,13 мл) и воды (1О мп), фильтруется через Hyflo и кристаллизуется, в результате чего получается целевое соединение (0,5 г) „ с т. пл. 225 С. !

Найдено,7: С 55,1; Н 5,6; N 10,55

С р Н (9 Из О Н )РО,).

Вычислено, : С 55,2; Н 5,7; N 10,7.

Пример 15. Цитрат 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3 ((2-метил-1Н-имида- 20 эол-1-ил)метил1-4Н-карбазол-4-она (2:) ).

1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-((2метил-1Н-имидазол-1-ил)метил )-4Н-карбазол-4-он (0,89 г) растворяется в 1, 25 горячем растворе лимонной кислоты (0,58 r) в этаноле (20 мл) и раствор кристаллизуется. Полученное кристаллическое твердое вещество перекристаллизовывается путем растворе- 30 ния в смеси ацетон/вода (2:1,2 мл) и разбавляется ацетоном (20 мл), в результате чего получается желаемое соединение (0,6 г), с т.пл.162 С.

Пример 16. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3((2-метил-1Н-имидазол1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он. (i) 3-(хлорметил)-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-он.

Эфирный (простой эФир) раствор 40 хлористого водорода,(3,0 мл) вводится в перемешанный охлажденный льдом раствор продукта из примера 3 (1,90 г) в хлороформе (15 мл)., полученная суспензия перемешивается в гермети- 45 чески закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 16,5 ч; выпаривается в вакууме, и остаточный твердый продукт (2,27 г) очищается в .. хроматографической колонке при элюиро-50 вании хлороформом, в результате чего получается целевое соединение (1,75 г) с т.пл. 109-110,5 С. Попытка кристаллизации порции этого материала из этилацетата приводит в результате к частичному разложению. (ii) 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил3-((2-метил-)Н-имидазол-1-ил)метил)—

4Н-карбазол-4-он.

Раствор 3-(хлорметил) -1, 2, 3,9-те9рагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-он (0,50 г) и 2-метил-1Н-имидазол (l,60 r) в сухом диметилформамиде перемешивается в атмосфере азота о при 90 С в течение 3,75 ч, затем вливается в воду (25 мл). Суспензия перемешивается в течение 1 ч и твердый продукт отфильтровывается, промывается водой (3 х 20 мл) и высушивается о в вакууме при 50 С. После хроматографического разделения в колонке этого твердого продукта (0,53 г) при элюиройании смесью дихлорметана, этанола и 0,88 водного раствора аммиака (в соотношении 150:10:I) получается целевое соединение (0,45 г) с т.пл. о

228-229 С. Как показывают анализы методом тонкослойной хроматографии, методом ядерного магнитного резонанса, этот материал идентичен продукту иэ примера 6.

Пример 17. Малеат 3$-1,2,3,9тетрагидро-3- ((2-метилимидазол-1-ил) метил)-9-метил-4Н-карбазол-4-она.

Раствор продукта из примера 6 (0,5 г) растворяется в горячем метаноле (30 мл) и подвергается обработке горячим раствором моногидрата (+)-дипара-толуил-D-винной кислоты (0,7 г) в метаноле (10 мл), полученный раствор кристаллизуется в течение ночи, в результате чего получается цепевая соль (0,68 r), которая растворяется в горячем диметилформамиде (20 мл), разбавляется горячей водой (10 мл) и кристаллизуется в течение ночи. Полученный продукт отфильтровывается и высушивается в вакууме, в результате чего получается примерно 90% чистой энантномерной (как показано-анализом ядерным магнитным резонансом) соли (+)-ди-пара-толуил-D-винной кислоты (0,23 г) с т.пл.231-233 С. Эта соль (0,15 г) распределяется между 8 ным бикарбонатом натрия (25 мл) и хлороформом (2х25 мл). Соединенные экстракты высушиваются p выпариваются в вакууме, в результате чего получается чистое свободное основание (0,07 г). Основание растворяется в метаноле (5 мл), подкисляется малеиновой кислотой (0,03 г), и соль осаждается путем добавления избыточного количества сухого простого эфира (80 мл), в результате чего получается желаемое соединение (0,062 г) с т.пл. )42-145 С.

1528319

35

Как показывает анализ методом тонкослойной хроматографии на кремнеземе лри элюировании дихлорметаном, этанолом, 0,88 аммиаком (100:8:1)

Н = 0,3, а также анализ с помощью

УФ-спектра и с помощью иодоплатиновой кислоты, данный продукт идентичен продукту из примера 6. Отношение энантиомеров (S:R) как показывает

> анализ методом протонного ядерного магнитного резонанса (НЯ1"1Р), составляет 93:7. Образец данной малеатной соли не обнаруживает значительного оптического вращения в метаноле. Сво- 15 бодное основание, получаемое из малеатной соли, дает (oL3 — 14 (с 0,19, Me0H).

Пример 18. Малеат 3 R-1,2, 3,9-тетрагидро-9-метил-З-C(2-метил1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол4-она.

Раствор продукта из примера 6 (0,5 г) растворяется в горячем метаноле (30 мл) и подвергается об- 25 работке горячим раствором моногидрата (-)-ди-пара-толуил-L âèííîé кислоты (0,7 г) в ."метаноле (10 мл).

Полученный раствор кристаллизуется в течение ночи, в результате чего получается желаемая соль (0,8 г).

Эта соль растворяется в горячем диметилформамиде (20 мл) >разбавляет> ся горячей водой (10 мл) и кристаллизуется в течение 3 дн. Продукт отфильтровывается и высушивается в вакууме, в результате чего получается примерно 95%-ная чистая энантиомерная (как показывает анализ ЯМР) сОль () Ди пара тОлуил L ВиннОЙ кис 40 лоты (0,26 г) с т.пл. 170-172 С.

Часть этой соли (0,2 г) распределяется между 8 -ным бикарбонатом натрия (25 мл).и хлороформом (2х25 мл).

Соединенные экстракты высушиваются и выпариваются в вакууме, в результате чего получается чистое свободное основание (0,12 г). Это основание растворяется в метаноле (5 мл), подкисляется малеиновой кислотой (0,045 г) и осаждается соль при добав- лении избыточного количества сухого простого эЬира (80 мл), в результате чего получается желаемое соединение (0,08 г) с т.пл. 142-145 С.

Как локазьвают анализы методом тонкослойной хроматографии на кремнеземе лри элюировании смесью дихлорметана, этанола, 0,88 аммиака (в соотношении 100:8:1) R> — 0,3, а также анализ с помощью У >-спектра и иодоплатиновой кислоты, данный мате- риал идентичен продукту из примера 6.

Соотношение энантиомеров, которое определено методом НЯ11Р, составля1 етУ95:5.

Образец данной малеатной соли не обнаруживает значительного оптического вращения в метаноле. Свободное основание, получаемое из этой малеатной соли, дает foL) +16 (с 0,34, MeOH).

Пример 19. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3-((2-метилимидазол-1-ил) метил)-4Н-карбазол-4-он гидрохлорид.

Смесь вещества по примеру 2 (37,0 r) и 2-метилимидазола (90,0 г) в сухом диметилформамиде (400 мл) перемешивают 21 ч в атмосфере азота о при 100 С, а затем охлаждают льдом.

Отфильтровьвают полученное твердое вещество, промывают ледяным диметилформамидом (3x30 мл) и в сухом эфире (3x100 мл) и высушивают в вакуо уме при 50 С в течение 18 ч. Полученное твердое вещество (16,20 r) очищают хроматографией ic использованием в качестве элюента смесь дихлорметана, этанола и 0,880 аммиака (120:10:

:1) и получают твердое вещество (7,42 г), которое растворяют в дихлорметане (250 мл). Добавляют этаноловый хлористый водород (5 мл) и перемешанный раствор разбавляют сухим эфиром (300 мл). Отфильтровывают выпавшее в осадок твердое вещест— во, промывают сухим эфиром (4х150 мл) и сушат в вакууме 16 ч при 60 С, после чего получают целевое вещество (6,51 г) с т.пл. 166,5-167 С, тонко слойная хроматрграфия (дихлорметан:

:этанол:0,88 аммиак 120:10:1) R

= 0,35, ЯМР указал 0,25 моль этанола.

Пример 20. 1,2,3,9-Тетрагидро-9-метил-3 ((2-метилимидазол-1-ил) метил)-4Н-карбазол-4-он гидрохлорид.

Суспензию по примеру 2 (1,40 г) и 2-метилимидазола (3,5 r) в сухом диметилформамиде (15 мл) перемешивают 6,25 ч при 80 С; затем охлаждают о льдом. Отфильтровывают полученное твердое вещество, промывают в сухом диметилформамиде (2хЗ мл) и сухом эфире (Зхб мл),, Высушивают и получают твердое вещество (0,5 r). его суспензируют в смеси абсолютного этанола (20 мп) и этанолового хлористо14

1528319

ЕД, мг/кг

Соединение по примеру

3,2

2,5

11,6

4

О

Г=)

N+Q

N сн, СН3

О

Y (=1

HNy N

СН

Соединение по примеру (1Tò) 50

8,6

8,5

8,7

9,1

4

55 го водорода (1 мл), слегка попогревают и получают раствор, который профильтровывают теплым. Фильтрат быстро перемешивают и разбавляют сухим эфиром (50 мл). Полученное твердое вещество профильтровывают, промывают сухим эфиром (Эх15 мл) и сушат в вакууме 18 ч при 40 C после чего получают целевое вещество (0,25 г) 1ð с т.пл. 185,5-187 С.

Найдено,%: С 61,06; Н 6,4; N 12,1.

С 1 Н 11 О НС1 1,25Н О

Вычислено,%: С 61,4; H 6,4; N 11,9. 15

Информация по острой токсичности получена при внутривенном введении различных дозировок мьппам характерных представителей ряда соединений формулы (1). Дозировки, при которых 20 выживало менее 50% зверьков, составляют 5,2 мг/кг в/в для соединения

-( примера 1 и более 10 мг/кг в/в для соединений примеров 4,5, 8. Методом

in vivo для выявления антагонизма 25 реакции, вызванной 5-НТ у "нейрональ ных" 5-НТ-рецепторов, явился метод определения действия предлагаемых соединений на решлекс; Бецольда-Жаррища, вызываемый 5-HT.

Антагонизм ответных реакций, вызванных 5-НТ при "невронных" 5-НТ рецепторах соединениями изобретения,. может быть определен in vitro известным способом.

Результаты этих испытаний выражены в виде значений рА приведены в табл.1. Эти значения определены как отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, требуемой сни- 40 эить эффект двойной CD о от 5-НТ (до эффекта ED so в отсутствие антагониста.

Таблица1

Рассчитанное значение рА, изолированный блуждающий нерв крысы

Антагонизм ответных реакций, вызванных 5-НТ при "невронных" 5-НТ рецепторах соединениями изобретения, может быть определен in vivo опредетления эффекта соединений на рефлекс

Везо16-Tarisch вызванный 5-НТ.

Результаты представлены в табл.2, как ЕЭ, дозе, требуемой для ингибирования рефлекса, вызванного 5-НТ на 50%.

Т а блица 2

Летальные дозы для предлагаемых соединений в 1000 раз больше, чем доза, которая необходима для подавления вызванного 5-НТ рефлекса Бецольда- Жаррища на 50%.

Формула изобретения

Способ получения производных имидаэола формулы или их физиологически. приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы TI где Y-— --- CH или группа формулы СН Z, где Š— атом хлора или диметиламиногруппа или метаниминойодид подвергают взаимодействию с имидазолом формулы в среде растворителя при температуре от 80 С до температуры кипения реако ционной смеси и, если соединение формулы (I) получают в виде смеси энантиомеров, при необходимости расщепляют смесь для получения энантиомера, и/или когда соединение формулы (Т) представляет собой свободное основание при необходимости преврашают это свободное основание в соль,