Способ получения 2-бром- @ -эргокриптина или его кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-бром-α-эргокриптина или его кислотно-аддитивных солей. С целью повышения селективности процесса и увеличения выхода целевого продукта бромированию подвергают α-эргокриптин или смесь оснований, содержащих наряду с α-эргокриптином такие эрготалкалоиды, как α -эргокриптин, эргозин, эргозинин или их кислотно-аддитивные соли. Процесс ведут с помощью системы, состоящей из диметилсульфоксида и триметилбромсилана при комнатной температуре. Полученный целевой продукт при необходимости хроматографически отделяют от сопутствующих 2-бромэрготалкалоидов или при необходимости переводят в кислотно-аддитивную соль.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) (51) 4 С 07 D 457/02 519/02. Г

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTV

"- 4 3

ОН сн

0NH

-СН

3 сн

СН б сн3 снЗ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202820/23-04 (22) 26. 06.87 (31) 2690/86 (32) 27.06.86 (33) HU (46) 07.12.89. Бюл. Р 45 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (HU) (72) Габор Иедьери, Тибор Кеве, Лайош Ковач, Бела Штефко, Эрик Богш, Анна Кашшаи, Ференц Тришпер, Габор

Сепеши и Мария Газдаг (HU) (53) 547 . 945. 1 . 07 (088. 8) (56) Troxler F Hofman А. Helv

Chim Acta. 1957, 40, 2160.

Заявка WO М P0208447 кл, С 07 D 457/Р2, 14.01.87.

Патент Швейцарии 1(- 507249, кл. С 07 и 43/20, 1871.

Патент Бель гни Ii 904897, кл. А 61 К, 1979.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2бромэргокриптина формулы (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БРСИ- -ЭРГОКРИПТИ11А ИЛИ ЕГО KHCJIOTIIO-АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-бром- -эргокриптина ипи его кислотно-аддитивных солей. С целью повышения селективности процесса и увеличения выхода целевого продукта бромированию подвергают о(, -эргокриптин или смесь оснований, содержащих наряду с oL-эргокриптином такие эрготалкалоиды, как оС -эргокриптинин, эргозин, эргозинин или их кислотноаддитивные соли. Процесс ведут с по— мощью системы, состоящей из диметипсульфоксида и триметилбромсипана при комнатной температуре. Полученный целевой продукт при необходимости хроматографически отделяют от сопутствующих 2-бромэрготалкалоидов ипи при необходимости переводят в кислотноаддитивную соль. или его кислотно-аддитивных солей известного производного эрготалкалоидов, проявляющего нейтролептические и антигипоксические свойства.

Целью изобретения является разработка селективного способа бромирования, с помощью которого можно бромировать более предпочтительно эрголиновый скелет в 2-положении, в частности в е4 -эргокриптнне, и увеличение выхода целе во го и родук та .

По предлагаемому способу бромированне протекает при комнатной температуре в течение очень короткого вре1528320

Пример 1. 2 — Бром-<4-эргокриптин.

1,3 мл триметилбромсилана добавляют к 40 мл безводного диметилсульфок— сида (в расчете на количество бромируемого вещества — это семикратное эквивалентное количество) . Смесь пе— ремешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляют к раствору 1 r (О, 001739 моль ) oC -эр35 гокриптина. Смесь перемешивают при комнатной темпе ра туре в течение

10 мин, затем выпивают в 200 мл ледяной воды, подщелачивают аммиаком до рН = 8-9, затем экстрагируют трижды по 50 мл дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают трижды по

30 мл 10ь-ным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до объема 10 мл в вакууме. Остаток наносят на колонку с оксидом алюл1иния, которую предварительно смачивают смесью 1:I дихлорметана с этилапетатом.

Получают 50 мл продукта.

Эту фракцию выпаривают досуха, остаток растворяют в 10 мл дихлорметана, раствор разбавляют 30 мл диизопропилового эфира и после этого при

55 атмосферном давлении концентрируют до половины его объема. Выделившиеся белые крис таллы отфильтровывают, промывают и затем высушивают.

45 мени (5-20 мин). Выбранная в качестве бромирующего средства система обеспечивает мягкие реакционные условия, т.е. также при использовании в промышленности не нужны никакие спе— циальные устройства. Способ менее чувствителен к содержанию воды с диметилсульфоксидом, что для промышленного способа черезвычайно важно. 10

Высокоселективная и протекающая без побочных реакций реакция галогенирования дает выход 90-95Х, т. е. обработка реакционной смеси и очистка продукта просты, не требуется необхо— димая в случае известных способов хроматографическая очистка.

Если в качестве исходного вещества применяют сырую смесь оснований или ее соль, то образующуюся смесь 2-га- 2р логенированных алкалоидов вьделяют в виде оснований. Полученный 2-галогенированный алкалоид затем отделяют от сопутствующих алкало идов хроматографичес ки. 25

Выход I, 06 г (О, 00) 617 моль), 937., т.пл. 218 С. (о ) = -195 С (с = 1, дихлорметан).

Пример 2 ° 2-Бром-ь(.-эргокриптин-метансульфонат.

1, 06 г (О, 0016 17 моль ) 2-бром-е эргокриптинового основания растворяют в 20 мл дихлорметана и к раствору добавляют 30 мл метилэтилкетона. После добавления эквивалентного количества (0,152 г) метансульфокислоты осаждается метансульфонат. Кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл ме— тилэтилкетона и затем высушивают.

Выход 1, 1 r (О, 001466 моль), 90,6Х. Т.пл. 192-196 С. (р = +95 С (с = 1, СII С :СН 0}=

1:1), Пример 3. 2-Бром-0 ;эргокриптин.

1 г g -эргокриптинфосфата аналогично примеру 1 бромируют с помощью

2, О мл триметилбромсилана и отделяют

2-бром-oL-э ргок риптиновое основ ание .

Выход 0,9 г (О 001359 моль),91,5Ж, т.пл. 218 С. (Ы) р = — 195 С (c дихлорметан) °

Пример 4. 2-Бром- -эргокрипти.

9,1 мл триметилбромсилана добавляют к 1000 мл безводного диметилсульфоксида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, После этого добавляют 10 г смеси оснований о3-эргокриптина и эргозина, содержащей, 7.: o4 -эргокриптии 64,2; эргозин 28,4; Ы вЂ” эргокриптинин 2,78; эргозинин 1,96. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, после этого выливают в 5 л ледяной воды и подщелачивают аммиаком до рН = 8-9.

Смесь экстрагируют трижды по 500 мл дихлорметаном. Объединенные органические фазы встряхивают трижды по

200 мл с 1 OK-ным раство ром хло рида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме, Остаток после выпаривания хроматографируют на силикагеле с помощью этипацетата.

Выход 2-бром- -эргокриптина в расчете на исходную смесь оснований

6,3 г (О, 00967 моль), 877, т.пл.

218 С; 2-бром-эргозина 2,9 r (0,0046 моль), 897, т.пл. 183-185 С.

Пример 5. 2-Бром-рС-эргокриптин.

1528320

Формула изобретения

Способ получения 2-бром-еС-эргокриптина формулы

СН3 4Н3 а

C0NH

-СН

Н СН

СН

Г, 3 3

Составитель И.Федосеева

Тех ред М.Дидык Корректор Э.Лончакова

Редактор О.Головач

Заказ 75) 9/58

Тираж 352

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

1О г смеси oL -эргокриптинфосфата с эргозинфосфатом, содержащей, в лев ресчете на свободные основания, 7: ф(-эргокриптин 48,9, ф -эрогокриптинин .

l,9; эргозин 28,2; эргозинин 1,3, описанным в примере 4 образом бромируют с помощью 20 мл триметилбромсилана, и 2-бром-g-эргокриптин вьщеляют. Выход 4, 7 г (0,007243 моль), 85Х, т.пл. 218 С. Ы) р = -195 С (с дихло рметан) . или его кислотно-аддитивных солей из еС-эргокриптина путем его бромирования,отличающийся тем, что, с целью повышения селективности процесса и увеличения выхода целевого продукта, бромированию подвергают Ы -эргокриптин или смесь оснований, содержащих наряду с оС -эргокриптином такие эрготалкалоиды, как оС -эргокриптинин, эргозин, эргозинин или их

Так им образом, п редла гаемый способ ю получения 2-бром-g-эргокриптнна позволяет проводить бромированне с высо5 кой селективностью и высоким выходом целевого продукта.

25 кислотно-аддитивные соли, и процесс осуществляют с помощью системы, состоящей иэ диметилсульфоксида и триметипбромсилана при комнатной температуре и полученный целевой продукт

30 при необходимости хроматографически отделяют от сопутствующих 2-бром-эрготалкалоидов или при необходимости переводят в кислотно-адцитивную соль.