Хлоргидраты ариламидов @ -гексаметилениминокарбоновых кислот, обладающие местоанестезирующей активностью, и ариламиды @ -гексаметилениминокарбоновых кислот в качестве промежуточных соединений для их синтеза

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности ариламидов α-гексаметилениминокарбоновых кислот общей ф-лы R-HC[N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">6</SB>]-C(O)-NH-C=C(CH<SB POS="POST">3</SB>)-CH=CR<SB POS="POST">1</SB>-CH=C-CH<SB POS="POST">3</SB>, где а) R-H

R<SB POS="POST">1</SB>=CH<SB POS="POST">3</SB>

б) R=R<SB POS="POST">1</SB>-CH<SB POS="POST">3</SB>

в) R-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>

R<SB POS="POST">1</SB>-H

г) R-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>

R<SB POS="POST">1</SB>-CH<SB POS="POST">3</SB>

д) R- H= C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB>

R<SB POS="POST">1</SB>-CH<SB POS="POST">3</SB>, - промежуточных веществ для синтеза их хлоргидратов, обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых промежуточных веществ для синтеза новых более активных веществ указанного класса. Синтез промежуточных веществ ведут реакцией соответствующего мезидида хлоруксусной кислоты с гексаметиленимином в среде толуола при кипячении. Превращение полученного вещества в хлоргидрат ведут обработкой пропанольным раствором HCL до PHъ2 с последующим отделение целевого осадка. Выход, % (для хлоргидрата)

т.пл., °С (для хлоргидрата)

брутто-ф-ла (для хлоргидрата)

токсичность хлоргидрата ЛД<SB POS="POST">50</SB>, мг/кг

а) 83(80)

74 -75(185 - 186)

C<SB POS="POST">17</SB>H<SB POS="POST">26</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O(C<SB POS="POST">17</SB>H<SB POS="POST">27</SB>CIN<SB POS="POST">2</SB>O)

132±5,8

б) 79,8(83,3)

107,5 - 108,5(210 - 220)

C<SB POS="POST">18</SB>H<SB POS="POST">28</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O(C<SB POS="POST">18</SB>H<SB POS="POST">28</SB>CIN<SB POS="POST">2</SB>O)

146±4,4

в) 65,1(71,1)

129 - 131(231 - 233)

C<SB POS="POST">18</SB>H<SB POS="POST">28</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O(C<SB POS="POST">18</SB>H<SB POS="POST">28</SB>CIN<SB POS="POST">2</SB>O)

88±3,2

г) 71(73,5)

108 - 110(232 - 234)

C<SB POS="POST">19</SB>H<SB POS="POST">30</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O(C<SB POS="POST">19</SB>H<SB POS="POST">31</SB>CIN<SB POS="POST">2</SB>O)

140±6,5

д) 75(87)

120 - 122(188 - 190)

C<SB POS="POST">20</SB>H<SB POS="POST">32</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O(C<SB POS="POST">20</SB>H<SB POS="POST">33</SB>CIN<SB POS="POST">2</SB>O)

150±6,8. Новые вещества обладают выраженной поверхностной, проводниковой и инфильтрационной анестезией, лучшей, чем у кокаина. 2 с.п. ф-лы, 4 табл.

СО103 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (50 4 С 07 D 223/04 А 61 К 31/55

ВМ60

ЯГОЙ !

6 1ЬЫ1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМУ СОИДЕТЕЛЬСТВУ

С

К)

00 3 3

CH

R-CVCOXV р, Н1

СН3 мулы

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4194710/28-04; 4194711/28-04 (22) 13.02,87 (46) 15.12.89. Бюл. Н - 46 (71) Научно-исследовательский институт фрамакологии АМН СССР (72) А.С.Лебедева, A.Â.ÑòàBðîBeêàÿ, И.В.Чернякова, А ° M.Лихошерстов, А.П.Родионов, Н.М.Сипилина, Т.И.Иванова, В.А.Загоревский, А.П.Сколдинов, В.H.Æóêîâ, Б.M.Ïÿòèí и b.И.Любимов (53) 547.53.024.07 (088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1984, т.1, 330. (54) ХЛОРГИДРАТЫ АРИЛАМИДОВ <«-ГЕКСАМЕТИЛЕНИМ1НОКАРЬОНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮ!ЧЕИ АКТИВНОСТЬЮ, И АРИЛАМИ)1Ы -ГЕКСАМЕТИЛЕНИМИНОКАРБОНОВЫХ КИС31ОТ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕHHA PJM ИХ СИНТЕЗА (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, а частности ариламидов <» -гексаметилениминокарбоновых кислот общей ф-лы к НСгг<1,>, - ((- . =.(,(СНз где a) R Il; R,-CH ; б)

-СН,; в) К-С !!, К,-Н; г) К-С И, R,— !I;H „; д) R-н-С И,; К;СН з — промежуточных веществ для синтеза их хлоргидратов, обладающих местноанестезируюИзобре гение относится к химии азотсодержа«<их гетероциклических соединений, B чв< гпо< fH к HQBblM хлоргидратам арилак«.и< в <»-гексаметилениминокарбоио.<л; кислот общей фор

„„SU„„1528773 А1

2 щей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых промежуточных веществ для синтеза новых более активных веществ указанного класса. Синтез промежуточных веществ ведут реакцией соответствующего мезидида хлоруксусной кислоты с гексаметиленимином в среде толуола при кипячении . Превращение полученного вещества в хлоргидрат ведут обработкой пропанольным раствором НС1 до рН 2 с последующим отделением целевого осадка. Выход,X (для хлоргидрата); т.пл., С (для хлоргидрата); брутто-ф-ла (для хлоргидрата), токсичность хлоргидрата, ЛД -,, мг/кг:а) 83(80), 74-75 (185Ж +5,8; б) 79,8 (83, 3), 107, 5-108,5 (210в) 65, 1 (71, 1), 129-131 (231-233), С < Н gg NgO (С qg Н gg01NgO) 88+3,21 г) 71 (73,5), 108-110(232-234), С., Н, 1, С11<1 0), 140+6,5; д) 75(87);

120-122(188-190), С, Н 1<1 0

»(С,Н з С11

1528773 где а) R=H, К,=СН б) К=К,=СН„ в) К-С Н, к1 =Н; г) К=С Н, К,=СН зН1 1 Н3 обладающим местнаанест езирующей активностью, и к новым ариламидам Ы-геKсаметилениминокарбоновых кислот общей формулы

R — CHC0NH

- 11 II где a) R=H, К, =СН

20 б) R=K,=СН в) R (Н, К,=Н;

r) R=C .H f R1= 1I31 д) К=Н-С Н,, К,=СН, которые служат промежуточными соеди- 25 нениями для синтеза соединений общей формулы(?).

Цель изобретения — повышение местноанестезирующей активности в ряду производных ариламидав A-аминакарба- 30 новых кислот, а также промежуточные продукты для синтеза праизваднк*.х с улучшенными свойствами.

Пример 1. Мезидид d- гексаметилениминауксусной кислоты (II а).

Смесь 8,2 г (0,038 моль) мезидида

35 хлор уксусной кислоты и 11,3 r (О, 114 моль) гексаметиленимина в

60 мл сухого талуала кипятят 10 ч.

Осадок отфильтровывают, фильтрат промывают водой, высушивают безводным сульфатом магния и упаривают Выход

8 8 г (83%), т.пл., 74-75 С (из гексана) .

Найдено,%: С 74,45; Н 10,00;

N 10,23.

С11Н76М20

Вычислено,%: С 74,40; H 9,55;

N 10,21.

Пример 2. Мезидид d-гексаметилениминопропионавой кислоты

ГП б2.

Смесь 5,4 г (0,02 моль) мезидида

d -бромпропианавай кислоты и 5,9 r (0,06 моль) гексаметиленимина кипятят

3 часа в 25 мл талуола, охлаждают, 55 промывают водой. Растворитель упаривают. Выход 4,5 г (79,8%), т.пл.

107,5-108,5 (; (иэ 70%-ного спирта) .

Найдено,%: С 75, 17; Н 9,86;

N 10,07.

С Н ИО.

Вычислено,%: С 74,96; Н 9,78;

N 9,71.

Пример 3. 2,6-Ксилидид

d -гексаметилениминомасляной кислоты ГТ? в 1.

Смесь 10,81 г (0,04 моль) 2,6-ксилидида о -броммасляной кислоты и

11,9 г (0,12 моль) гексаметиленимина кипяТят в 150 мл о-ксилала 10 ч, Пос.ле охлаждения реакционную массу промывают водой. В остатке масла, которое при стоянии закри таллизавывается. Выход 7,5 г (65,1!), т.пл. 129131 С (иэ 80%-ного спирта) .

Найдено,7.: С 75, 11; Н 9, 75;

N 9,80.

С Н „И О.

Вычислено,%: С 74,95; Н 9,78;

N 9,71.

Пример 4. Иезидид 3 -гексаметилениминомасляной кислоты )IIr ).

Получен аналогично примеру 3 из

11,36 r (0,04 моль) мезидида d-броммасляной кислоты и 11,9 г (0,12 моль) гексаметиленимина, Выход 8,6 г (71%), т.пл. 108-110 С (иэ 80%-ного спирта).

Найдено,%: С 75,38; H 9,97;

М 9,32 °

С1эН „ЫгО

Вычислено,%: С 75 45; H 10 00;

N 9,2Ь.

Пример 5. Мезидид o(--гексаметилениминовалериановай кислоты

l IIn 1.

Смесь 9,55 г (0,032 моль) меэидида а -бромвалериановой кислоты и 6,5 г (0,066 моль) гексаметиленимина в

100 мл о-ксилола кипятят 11 ч. Реакционную массу промывают водой и упаривают досуха. Остаток — масло, которое при стоянии над петралейным эфиром закристаллизовывается. Выход

7,6 г (75%), т.пл. 120-122 С (из 70%ного спирта)

Найдено,%: С 76,21; Н 10,15;

N 8,90.

С,Н 71 20 °

Вычислено,%: С 75,90; Н 10,19;

N 8,85.

Пример,6. Хларгидрат мезидида- А-гексаметилениминауксусной кислоты 3 Ia ).

К. раствору 8,8 r мезидида 4-гексаметилениминоуксусной кислоты в

60 мл сухого хлороформа прибавляют

5 15

5/-ный раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до рН 2.

Осадок отфильтровывают, промывают хлороформом. Выход 8 r (807), т.пл.

185-18Ь С (из изопропилового спирта).

Найдено,%: N 9,00; Cl 11,48.

С .Н 7 -1N20

Вычислено,/: N 9,01; Cl 11,40.

Пример 7. Хлоргидрат мезидида а -гексаметилениминопропионовой кислоты (1б 1.

К раствору 2,88 r мезидида,(-гексаметилениминопропионовой кислоты в

30 мл сухого ацетона прибавляют эфир, насыщенный хлористым водородом до .рН 2, Реакционную смесь выдерживают в холодильнике 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном °

Выход 2,7 r (83,3/), т.пл. 210220 С (из изопропанола).

Найдено, /: Cl 10,99.

С с Н С11 О.

Вычислено,/: Cl 10,91.

Пример 8 ° Хлоргидрат 2,6ксилидида ос-гексаметилениминомасляной кислоты (?в j.

Получен аналогично примеру 7 из

4 г 2,6-ксилидида a(-гексаметилениминомасляной кислоты.

Выход 3,3 г (71,1Х), т.пл. 231233 С (из абс. спирта).

Найдено, /: Cl 10,96.

13Н 29 C1510 .

Вычислено,/: Cl 10,91.

Пример 9. Хлоргидрат мезидида o(--гексаметилениминомасляной кислоты (Ir), Получен аналогично примеру 8 из

3 r мезидида с-гексаметилениминомасляной кислоты.

Выход 2,5 г (73,5/), т.пл. 232234 С (из абс. спирта) .

Найдено,/: Cl 10,44.

С 19 Н 3fC1N,".

Вычислено,/: Cl 10,46.

П р и и е р 10. Хлоргидрат мезидида o(-гексаме гилениминовалериановой кислоты (Тд J.

Получен аналогично примеру 8 иэ

4,3 г мезипида Ы -гексеметилениминовалериановой кислоты.

Выход 4 г (87/), т.пл. 188-190 С (из абс, лги рта).

Найдено,Х: С1 10,01. ЕО 3." — l

Вычислено, /: С 10,04. фармакологические исследования соединений (1»-д) проводят в сравнении

28773

Инфильтрационная анестезия изучена с помощью двух методов, а именно на мышах с использованием теста tail, flick и на кроликах "болевым" методом.

В экспериментах иа мышах предлагаемые соединения (la-д в виде 2 -ных растворов в дозе 0,05 мг/г вызывают более длительную анестезию, чем. эталонные препараты тримекаин и новокаин (табл.2) .

55 с эталонными препаратами — новокаи-.:. ном, кокаином и тримекаином.

Проводниковую анестезию исследуют с. помощью двух методов: :на мышах с использованием теста "tail flick и на кроликах "болевым" методом.

В качестве критериев анестезирующей активности используют время наступления анестезии, ее глубину (изменение порога электрического или теплового раздражения) и длительность анестезии.

В опытах на мышах предлагаемые сое15 дипения ) Ia-д 1 в виде растворов RXной концентрации в дозе 0,05 мг/г вызывают быс тр о нас туп ающую, гл у бокую и длительную проводниковую анестезию (табл. 1) . Эталонные препараты

20 тримекаин и новокаин, в аналогичных условиях, действуют в 1,5-2 раза короче и уступают по глубине анестезирующего действия предлагаемым соединениям в 1,5-3 раза.

В опытах на кроликах предлагаемые

I соединения (?а-д ) в l/ концентрации в дозе 5 мг/кг имеют высокую активность при проводниковой анестезии (табл.1). Соединения вызывают провод30 никовую анестезию через 1,2-2,0 мин, глубина ее через 30 мин равна 100Х длительность анестезирующего эффекта

5-7 ч. Новокаин в этих же условиях опыта (при введении в виде 1Х-ного раствора в дозе 5 мг/кг) вызывает анестезию через 9 мин, глубина ее через 30 мин достигает 60Х, длительность анестезирующего эффекта 60 мин, тримекаин в 1/ концентраций вызывает

40 анестезию через 5 мин, глубина ее через 30 мин равна 10ОХ, длительность действия 180 мин. Таким образом, данные соединения при проводниковой анестезии превосходят эталонный пре45 парат новокаин по началу наступления. глубине и продолжительности действия в 1,5-7 раз и действуют длительнее тримекаина в 2-2,5 раза.

1528773

Сравнительная активность при поверхностной анестезии хлоргидратов ариламидов 4 -гексаметилениминокарбоновых кислот, кокаина и тримекаина приведена в табл .3.

Опыты проведены на. роговице глаза кролика по методу Ренье (8 опытов со стандартной средней для 1%-ного раствора).

Острая токсичность и местное раздражающее действие хлоргидратов ариламидов с -гексаметилениминокарбоновых кислот, кокаина, новокаина и тримекаина приведены в табл.4.

Поверхностная анестезия. Изучение . способности соединений вызывать поверхностную анестезию проводят на кроликах по методу Ренье. Опрецеляют время наступления анестезии, ее глубину (вычисляют индекс Ренье) и длительность. Анестезирующее действие вещества в растворах каждой концентрации оценивают по результатам 8 опытов.

Соединения fIa-д 1 в 1Х-ных раство- 25 рах превосходят по глубине действия при поверхностной анестезии кокаин и тримекаин (табл.3). Наиболее активны при поверхностной анестезии соединения (?а-г) (индексы Ренье их 1300). 30

Эти соединения вызывают в 2 раза более глубокую и более длительную поверхностную анестезию, чем аналогичные растворы тримекаина и кокаина.

Таким образом, проведенные фармакологические исследования показали, что соединения (?а-д 1 îáëàäàþò выраженной местноанестезирующей активностью при поверхностной, проводниковой и инфильтрационной анестезии, выгод- 40 но отличаясь от эталонных препаратов кокаина и новокаина быстротой наступг

1. Хлоргидраты ариламидов J -гексаметилениминокарбоновых кислот об10 щей формулы

СН

СН

R-CVCO g (1 сн

Анестезия

Время наступ%У пения, мин

Таблица

Соединение

2%-ные растворы

Ф-Ф

Глубина, %, через, мин

1 1

350+14, 7

450+15,4

Ià 100 100 59 30 1,2+0,3 100

?б 62 100 100 69 20+04 100

5 30 60 120 ления, глубиной и особенно, длитель— ностью действия. Они превосходят по длительности действия тримекаин, Формула изобретения

R - CHCONg R . HC1

1 1

СЙ3

1 где а) К=Н; К1-СН, б) R =К„=СН„ в) К=С,Н„ К -Н; г) К=СгН, R =СНз, Ri=CCHHэ ° обладающие местноанестезирующей активностью.

2. А иламиды а(-гексаметиленими° P

1 нокарбоновых кислот общей формулы где а) R=H; R =СН з, б) R=R,=CH, в) R (. H, Е1=Н; в качестве промежуточных соединений для синтеза их хлоргидратов.

17-ные растворы

4Ч

Глубина че- Длительность,""

»Н*» рез 30 мин,. мин

1528773

Продогнкение табл.1

1 1

Анестезия

17-ные растворы

2%-ные растворы"

Соединение с +

Глубина, %, через, мин

Время Глубина че- Длительность,"" км наступ- рез 30 мин, мин

5 30 60 120 мин

100 100 80 1,5+0,4 100 460+16,5

100 100 160 1,5+0,5 100 420+10,8

100 100 100 1,6+0,3 100 300+16,5

60+7,3

32 29 24 9,0+1,2 60

100 37 29 5,2+0,2 100 180+8,6

" Опыты проведены на мышах с использованием теста tail flick.

+«Увеличение порога в 4 раза принято за 1007..

+ ««Опыты проведены на кроликах "болевым методом.

Представлены средние данные из 5 опытов со стандартной ошибкой средней.

Изменение порога на IV принято за 20%..

Т а блица 2

Анестезия

17.-ные растворы

2%-ные растворы

Соединение

Время наступле

Глубина,%, через, мин

Длительность, мин

Глубина через

30 мин, % ния, мин

5 30 60 120

53 46

100 100

100 76

100 100

100 70

60,5+2,4

170+9,8

7,5+1,2

29

1, О+0,6 100

35

Та бли ца 3

Длительность, мин

Время наступ- Индекс Ренье ления, мин

Соединения

1300,0+0,0

1300,0t0,0

1034,2+10,2

1300,0+0,0

597,4+9,5

590,0+8,7

559,0+16 1

Ia

Тб

?в

Ir

Тд

Кокаин

Тримекаин

Тв 83

Ir 94

?д 51

Новокаин 28

Тримекаин 100

Ia 100

Тб 64

In 35

Ir 100

Тд 50

Новокаин 35

Тримекаин 100

1,0+0,5

1,0+0,5

4,2т1,5

1,0+0,2

5,5+0,6

5,0+0,5

5,0+0,3

59

4,0 0,6

3,2+0,4

3,4+0,2

4,2+0,8

5,1+0,5

300+ 15,6

310+10, 2

180+8,2

210+9,6

185+6 8

82,0+3,0

85,5+4,1

33,2+2,8

75,5+4,8

28,0+3,5

30,0+2,0

35,0+2,5

1528773

Таблица 4 е разСоединение щее нктиввеОпыты проведены на мышах по методу Bahrens, стандартной ошибкой средней.

Опыты проведены на кроликах по методу Setnicar.

Составитель Н,Нарышкова

Техред Л.Олийнык Корректор Т.Палий

Редактор М.Недолуженко

Заказ 76 14/22 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г.ужгород, ул. Гагарина,101

Ia

?б

Ia

Ir

Ia

Кокаин

Новокаин

Тримекаин

132,0+5,8

146,0+4,4

88,0+3,2

140,0+6,5

150,0+6,8

80,0+5,3

220,0+5,6

180,0+11,5