Способ получения производных имидазола

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА, В ЧАСТНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ @ - O(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB> - CR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB> - C(O)OR<SB POS="POST">1</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB> - H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ

R<SB POS="POST">2</SB> И R<SB POS="POST">3</SB> - НИЗШИЙ АЛКИЛ

Y - ГРУППА - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>O-

-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>C(O)NH-

N=3-5

M=3-5, КОТОРЫЕ ОБЛАДАЮТ ЛИПИДОПОНИЖАЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ С ОДНОВРЕМЕННЫМ ПРЕДОТВРАЩЕНИЕМ ОБРАЗОВАНИЯ АГРЕГАТОВ КРАСНЫХ КРОВЯНЫХ КЛЕТОК. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА С ЛУЧШЕЙ АКТИВНОСТЬЮ. ИХ СИНТЕЗ ВЕДУТ ИЗ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛ @ - CR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB> - C(O)OR<SB POS="POST">1</SB> И X - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>CR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB> - C(O)OR<SB POS="POST">1</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB> - R<SB POS="POST">3</SB>, Y, M УКАЗАНЫ ВЫШЕ

X - ГАЛОГЕН, ПРИЧЕМ ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ ПОЛУЧЕННЫЙ ПРОДУКТ ГИДРОЛИЗУЮТ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЕСПЕЧИВАЮТ ПРИ ДОЗЕ 1-100 МГ/КГ ИНГИБИРОВАНИЕ АГРЕГИРОВАНИЯ ТРОМБОЦИТОВ ПРИ ТОКСИЧНОСТИ LD<SB POS="POST">50</SB>=2000 МГ/КГ И ПОЛЕЗНЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА, ИНСУЛЬТА, СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. 1 ТАБЛ.

СОЮЗ СОНЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

" -4 В

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

QN У - CR,R,— CIOIOB, н

Rg

+8 У « -0-1сн,1 — 1-cooR„ к=/ -

Кэ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (2l) 3947357/23-О4, (22) 26.08.85 (31) 113988/1983 (32) 24.06.83 (33) (46) 15.12,89. Бюл. М" 46 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко, ЛТД (JP) (72) Тадао Кодзима, Сундзи Кагаяма, Минору Окада, Исао Охата и Нобору

Сато (JP) (53) 547.781.2(088.8) ,(56) Выложенная заявка ФРГ М 3001762, кл. С 07 D 223333//6600, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛА (57) Изобретение касается производных имидазола, в частности соединений общей ф-лы

/- ° l

-У 0-1сн,1 - сн,н, — c10108, m

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных имидазола общей Формулы где Y — (СН g) < -0- или "(СН )„-СО 111 (п=3-5);

m = 3-5;

„„SU„„1530093 А 3

2 где R< — Н или низший алкил Rz u R низший алкил, Y — группа - (СН„}„-О-;- (СН )п С (0) NH-; п=З-5; тп=3-5, которые обладают липидопонижающей активностью с одновременным предотвращением образования агрегатов красных кровяных клеток. Цель - создание новых веществ указанного класса с лучшей активностью. Их синтез ведут из соединений Формул и Х- (СН )„CR R -C(0) ОК,, где

R,-К, Y, m указаны выше, X — галоген, причем при необходимости полученный продукт гидролизуют, Новые вещества обеспечивают при дозе 1

100 мг/кг ингибирование агрегирова.ния трОмбОЦитОВ при токсичнОсти Ь15о

2000 мг/кг и полезны для профилактики и лечения атеросклероза, инсульта, сердечной недостаточности. 1 табл.

R1 — Н или низший алкил;

R и R> — низший алкил.

° Ю

Цель изобретения - разработка способа получения соединений, проявляющих липидопонижающую активность и одновременно предотвращающих образование агрегатов красных кровяных клеток.

Сущность изобретения иллюстрируеется следующими примерами °

Пример 1.

1530093 Н3

/ 25

1 Ц(СД ) СО ЧН ОН НС1+Вт (СН2)3 — С вЂ” СООС2Н5

СН3

СО3

СН3

Г >((СН,)>СОМН- )-О(СН>), С- СООС2Н, N

Сп3

Г

В 50 мл этанола суспендируют 3 г 4-гидрокси"6-(1-имидазолил)гексанани5 лида гидрохлорида. При перемешивании к суспензии добавляют 2,8 г безводного карбоната калия и 2,4 г этилового эфира 5-бром-2,2"диметилпентановой кислоты. Смесь перемешивают 8 ч при кипячении с обратным холодильником.

Растворитель удаляют иэ реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении и остаток растворяют в этиленхлориде. Раствор последовательно промывают 53-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. После сушки растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученные кри" сталлы перекристаллиэовывают иэ этилацетата с получением целевого продукта - этилового эфира 5-In- (6-(1-имидазолил)гексанамидо)-фенокси)-2,235

-диметилпентановой кислоты. Т,пл. 8182 С.

Рассчитано,3: С 67,11, Н 8,21;

N 9,78.

С > Н И 0 найдено,a: С 66,93; Н 8,44; N 9,79.

Пример 2, Сн

О-С-СО); 4,26 (кв, СН, = 5,5 Гц) 6,92 (g, 2Н, СООСН -С, J

Н, 2Н, / Q-О-С, 3

Н 3 = Н - -OC-СООС,Н, С1 3

45 =76 Гц); 71-73 (м, 4Н, Г 1

Ы д — ) 7,72 (c

Пример 3.

В 50 мл эта нола ра ст воряют 1, 6 r и-(1-имидазолил) фенола и к раствору добавляют 1,4 r безводного карбоната калия. При перемешивании к смеси каплями добавляют 2>1 г этил-ос-бромизобутирата, После этого перемешивание продолжают 20 ч при кипячении с обратным холодильником, После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют из реакционной смеси отгонкой в вакууме.

Остаток растворяют в метиленхлориде.

После промывки раствора последовательно 54-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия раствор cy" шат над безводным сульфатом натрия.

После сушки растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элюируют с использованием хлороформа/метанола (9:1) в качестве элюента. Pac" творитель удаляют из элюата при пониженном давлении с получением целе" вого продукта — этилового эфира 2-tr)-(1-имидазолил) фенокси)-2-метил" пропионовой кислоты, в виде маслянисстого вещества.

ЯМР-спектр (СВС1 ) (внутренний стандарт: TMC) 5 (млн ): 1,26 (т,3Н>

-СН, J = 5,5 Гц) 1,62 (с, 6Н, сн, ! гъ сн, l к (сН,) -Н- -0(CHg)y С С00С,Н, н I сн, 5

1530093

1

Вместо 4 -гидрокси-6-(1-имидазо- и остаток растворяют в хлороформе. лил)гексананилида гидрохлорида ис- Раствор последовательно промывают пользуют и-5- (.4-(1-имидазолил)бутил1- 1 н. водным раствором гидроокиси нат-И-метиламино)-фенол, реакцию и об- 5 рия, водой, насыщенным водным раствоРаботку провод„т по методике приме- ром хлористого натрия, а затем сушат ра 1 с полУчением целевого продукта - над безводным сульфатом натрия. После этилового эфира 5-/rl-/N-./-4-(1-имида- сушки растворитель удаляют дистиллязолил)-бутил(-N-метиламино)фенокси цией при пониженном давлении и оста-2,2-диметилпентановой кислоты в ви- 10 ток подвергают хроматографии на коде маслянистого вещества. лонке с силикагелем. Продукт элюируЯМР-спектр (CDClg) (внутренний ют с использованием жидкой смеси хлостандарт: ТМС) 0 (млн ): 1)22 (с.6Н, роформ/метанол (30:1) в качестве элюента. Растворитель удаляют из элюата

СН> С СН ) 1y24 (>. 3Н, -С - СН>, 15 дистилляцией. Остаток перекристалли) - 6,5 гц); 1,5-1,9 (м, 4н, 1)-с- зовывают из смеси этилацетат/н-гексан с получением целевого продукта

"СН СН -С -) 1,9-2 1 (м 2Н этилового эфира б п- (5-(1-имидазоС лил) -пентилокси11 фенокси )-2, 2-диметил1

2О гексановой кислоты. T.пл. 40-41 С. .) о

С-СН2- С- ); Рассчитано,Ф: С 69,20; H 8,71;

N 6,72.

С оНз И,дО

3,24 (с. 3H, N-СН ), 3,6-4,2 (м, 4Н, Найдено,3: С 69,11; H 9 94; N6,67 °

25 Пример 5.

QCH2 C СН „).

Г=1

4,44 (широкий т, 2Н, g 5-СН2 — С) (кв, 2Н, СООСН -, д 6 5 Гц); сн, 1

1 Н-(СН2) 0 0(CH2)S С COOCgH х=/ " .Нс, g =9 Гц); 7,40, н н

2Н )()()>

i 9,64 (с, 1)l

6,92 (g, 2H, 7,52 (широкий с, Н

7,74 (g, 2Н, Н

Г 1 сн, I (СН ) 0 0(CH2) — С вЂ” COOC2Н5

СНЗ и (3-(1-имидазолил)пропокси)фенол и этиловый эфир 7-бром-2,2-диметилгептановой кислоты вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера

Пример 4. сн, 1 Н- СН2)50- 0(СН ) -С- СООС Н н- сн, После добавления 300 мл этанола к 35 г й-)5-(1-имидазолил)-пентилокси)фенола и 39 г карбоната калия смесь нагревают при перемешивании и о

60 С, а затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют раствор 43 r этилового эфира б-бром-2,2-диметилгексановой кислоты в 50 мл этанола, после чего смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении

30 э™ловый эФир 7-бром-2,2-диметил гептановой кислоты используют в качестве исходного соединения вместо этилового эфира б-бром-2,2-диметилгексановой кислоты (пример 4). К результирующему маслянистому веществу

35 добавляют метанол, насыщенный хлористым водородом, Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлвнии.

Остаток перекристаллизовывают из этил40 ацетата с получением целевого продукта - гидрохлорида этилового эфира 7 и-15- (1-имида золил))пентилокси1фенокси -2,2-диметилгептановой кислоты, T.ïë. 123-124 С.

Рассчитано,(,: С 64,29; H 8,4?, N6,ОО,,С1 7 59.

С H N C10p

Найдено,Ф . С 63,99; Н 8,48; N5,00, Сl 7,59 °

Пример 6.

1530093

1,24 (3Н, т, -1 7, 2 Гц, -СОО-СН -С)-) );

1,2-1,9 (8Н, м,1 )-о-сн,-щ,-яц - ц2-СН с)) 2,37 (2Н квинт.,J 5,8 Гц, N"ÑÍ "СН -СН-0);

СН>СН2CH О- „ -Отт)) т

4,10 (2Н, кварт., J-7,2 Гц, "COOCH -CI1>,-., 25

4,32 (2Н, т, Л5,8 Гц, 3 сн, - СН,), С ОНН- а/-0(СН,),—

30 сн, Этиловый эфир 7-бром-2,2-диметилr åïTàHoBoé кислоты используют в качестве исходного соединения вместо этилового эфира 6-бром-2,2-диметилгексановой кислоты согласно примеру

7. Исходное соединение вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 7 с получением этилового эфира

7- п-(6-(1-имидазолил)-гексанамидо")40 фенокси 2,2-диметилгептановой кисло", ты, T.пл. 58-59 C.

Рассчитано,Ф: С 68,24; H 8,59, N 9,18.

С„Н, ) ),О

45 Найдено,p С 68,28 Н 8,72 09,10.

Пример 9 °

yH — сн - сн2- сн 2- 0- ) 1

Пример7.

4 с получением целевого продукта этилоеого заира 7-)л-(3-(1-имидаэолил) пропокси1фенокси ) -2, 2-диметилгептановой кислоты, в виде маслянистого вещества.

ЯМР-спектр (СР,ОР + DMCO — dp +

+ DC1) (внутренний стандарт: ТИС)0 (млн ): 1,16 (6Н, с, сн )1

-с

LH3

g,p (2И, т, ) 5,8 Гцэ

H Н

682 (4Н, с, о о ) н н

7 56 (2H, с, Д,(, );

9,16 (1Н, т, J - 1,о Гц, И )т)

Ы снз

CON H O(CHg)y С-COOC2HS

/ 2 э ) н сн, К 20 мл этанола добавляют 1,37 г и-гидрокси-6-(1-имидазолил) гексананилида и 0,69 г безводного карбоната калия, и смесь перемешивают 30 мин при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 1,26 г этилового эфира 6-бром"2,2-диметилгексановой кислоты и смесь оставляют реагировать в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Pac" творитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду с последующим экстрагированием хлороформом. После промывки хлороформного слоя последовательно 1 н водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия его сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элюируют с использованием жидкой смеси хлороформ/метанол (50:1 по объему). Растворитель удаля™ ют дистилляцией при пониженном дав" лении. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси н-гексан/ этилацетат с получением этилового эфира Ь-(и-(Ь-(1-имидазолил)гексан" амидо)-фенокси) -2,2-диметилгексановой кислоты в виде белых кристаллов, т. пл. 64-65 С.

Рассчитано,Ф: С 67,69; Н 8,41;

N9,,47 °

С asÍsv И О, Найдено,Ф: С 67,48; Н 8,65; N 9,46

Пример 8.

Г 1 H

Н;,Н-(СН,),СОНН 0(СН,), с соос н

2е 5 сн, и- Гидро кси-4- (1-имида золил) -бутанилид используют в качестве исходного продукта вместо и-гидрокси-6-(1-имидазолил)-гексанимида в примере 7, реакцию и обработку ведут как в примере 7 до получения 6-1п-(4-(1-имидазолил)бутирамид))фенокси -2,2-диметилгексаноато, т.пл. 109-110 С.

1530093 сн, I

> 9 -(GHEE)gc0NH 0(cHgh, с — сООН

1 сн, t0

С 3

à — 1 l

N N-(СН2)дСONH О(СН2)g — С вЂ” СООС2H5 НC1 ! сн

Ьычислс î, » .: С 66,48; Í 8,00, N 10i11.

23 33 3

Найдено 4: С 66,28 Н 8,04 М 10,15.5

Пример 10.

10 г этил-6-(и-(4-(1-имидаэолил)-буги оамидо фанокси 1-2, 2-диметил ге ксаноата, полученного по примеру 9, перемешивают в 10 мл метанола с 10мл

1 н. водного раствора гидроокиси натВ 100 мл этанола растворяют 10,0 r .2> этйл-6-(и-(4-(1-имидаэолил)бутиламид) фенокси1-2,2-диметипгексаноата, полученного по примеру 9, и 5 мл этанола, содержащего 1,42 г хлористоводородной кислоты> при перемешивании °

После перемешивания в течение 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают иэ раствора смеси этанол - этилацетат, получая гидрохлорид этил 6-1п-f4-(1-имидазолил) бутиламидо) Фенокси 2, 2-диметилгексаноата, т.пл. 131-132 С.

Вычислено,Ф: С 61,12; Н 7,58;

N 9,30, С1 7,84. 40

С Н3ф И ОфС1

Найдено,б: С 61,01 Н 7,75, N9,29, Сl 7, 97.

Предлагаемые соединения характеризуются липидопонижающей активностью,45 особенно высокой активностью в отношении снижения содержания холестерина и триглицеридов, одновременно обладают активностью в отношении блокирования агрегирования тромбоцитов.

Предлагаемые соединения полезны для профилактики и лечения атеросклероза, инфаркта мозга, преходящей сердечной недостаточности, грудной жабы, тромбоза и закупорки периферических сосудов.

На базе испытаний на животных определено, что предлагаемые соединения обладают превосходной активнория при 40 С в течение 16 ч. Этанол удаляют иэ реакционной смеси, Оставшуюся смесь промывают хлороформом и нейтрализуют 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Кристаллический осадок собирают Фильтрацией и перекристаллиэовывают иэ 2-пропанола, получая 6-(п-(Й-(1-имидааопип)-бутирамидо) Фенокси )-2, 2-диметилгексановую кислоту, белые кристаллы,т.пл.

149,5-150,5 С.

Вычислено 3: С 65 10; H 7 54;

N 10,84.

С„н„и„о4.

Найдено,:, : С 64,97; Н 7,77; N10,87

Пример 11. стью в отношении снижения содержания холестерина и триглицеридов, а также активностью в отношении избирательного повышения содержания липопротеинов высокой плотности (ЛВП) в крови. В отношении ЛВП известно, что количество ЛВП снижается при атеросклерозе по сравнению с нормальным состоянием, ЛВП блокирует черезмерное накопление холестерина в стенках артерий и ускоряет выведение холестерина из стенок артерий в кроветок.

Кроме того, предлагаемые соединения обладают активностью в отношении блокирования агрегирования тромбоцитов, вызываемого арахидоновой кислотой ° В сочетании с липидопонижающей актив" ностью эта активность обуславливает воэможность профилактики и лечения различных упомянутых заболеваний, таких как атеросклероз. фармакологическое действие предлагаемых соединений подтверждается следующими данными.

Липидопонижающая активность.

Рацион питания, содержащий 1,5> холестерина и 0,5i желчной кислоты, давали крысам-самцам породы Sprapue

Daw1еу четырехнедельного возраста в течение 7 дней. Суспензию предлагаемого соединения в 0,5i-ном водном растворе метилцеллвлоэы вводили ежедневно орально через катетер в течение 4 дней. После лишения воэможности двигаться в те »ение ночи под эфир1530093

12 ной анастеэией собирали кровь для определения количества общего ЛВП и холестерина в сыворотке. Измерение холестерина и ЛВП осуществляли по методике, описанной в работе Schet"

tier b.p. Hassel Arbetsmed, Sorjalmed . Preivotiveel +, 25 (1975),и по методике описанной в работе Т.Т. Isieikawa et

al, Lipids II, 628 (1976) соответственно.

Липидопонижающая активность характерных предлагаемых соединений приведена в таблице.

Активность в отношении блокирова" ния агрегйрования тромбоцитов.

Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазму получали иэ веноэной крови бепых японских кроликов.,Тромбоцито-агрегирующую активность измеряли по методике работы Born С,V ° R.

Hature 194, 927 1(962), а активность в отношении блокирования агглютинации тромбоцитов для соединения в слу" чае агрегирования тромбоцитов, выэы- 25 ваемого арахидоновой кислотой (конечная концентрация 0,2 ммоля), определяли с помощью прибора "Аггригометр", Ингибирующая агрегирование тромбо- gp цитов активность характерных предлагаемых соединений приведена в таблице.

Лекарственные препараты, содержащие соединения, представленные общей формулой (I), или их соли в качестве ак35 тивных ингредиентов, могут быть приготовлейы с ичпольэованием фармацевтических носителей и раэбавителей,. традиционно используемых в раскат- 4р риваемой области техники, обычным образом.

Способом введения может быть оральный прием в виде порошков, гранул, капсул или парентеральное введение, 45 например, инъекция и т.п., но предпочтителен оральный прием.

Дозировка может быть определена подходящим образом в зависимости от условий. возраста и пола, от цели введения препарата; однако, в случае орального приема дозировка может составлять от 1 до 100 мг/кг в сутки для взрослых, предпочтительно 5-25 мг/кг, что может быть принято за оДин раэ или поделено на

2-4 приема. Соединения малотоксичны. формула и э о б р е т е н и я

Способ получения производных имидазола общей формулы, где R - водород или низший алкил;

R< R> — низший алкил;

Y - группа формулы -(CH<)+ 0" или -(CH )„-C0NH где п 3...5, ш 3. ° .5, отличающийся тем, что соединение общей формулы

-Y ОМ где И - водород или щелочной металл;

Y имеет укаэанные значения,. обрабатывают галогенидом общей фор" мулы

32

Х -(CHg) - С-C00R

Нъ где Х - галоген, с последующим необязательным гидролиэом полученного соединения.

1530093

Ф

О

1( о IO <С

X (м с о

Y

D с о

Y

X с о

X с о я

1 1 ((I X

Ф о э аа(«

X (X

IOmz

X Ф э Ф о

1 !

1

1

I

1 ъ и

2i I а 1

1

Э I

Y I и э 1 у 1

1

Э 1 (X 1

X 1

С 1

X с ( а 1 э 1

z 1

1 о

1

Ю о л ч» (Л о о о о

0 аае

1CD

» О

Ю

LA м о

Ю м

IA

» м

СО л

1 И (- м м (ч(,I

1, 1

1 (I

1

1 о а (э -л (= о

О

Ф D

Ф с о (и а

CD

CD

Ю о

Ю

1

1

1

1

1

I

1 !

1

1

1

1

1

1

1

1

1

I

1

1

1

1 1

1

1

1

1

1

1 э с о

IO э с о

IO чз х чч

Ю

Ю

ФФ

v=v-и г чч х и

Ю с л.

X. а о е

К

z а л

1Y л а

1С ) и о о

И чч х 1. х и- v-u

1 х и о о ъ а х о

2i а

Y е х

С.)

CI о и

1 и — o u

I е еч х

4>

Ю (« с (X о

z с ъ

a. ct о х а а э э

C =Г

1 С

1 т

l a б 1»

2 а (ь4

Э(° ф

Ъф.

1

1(11

1(11

11

II

I1

11

ll

11

11

11

lI

1(I1

1!

I I о

z а

z 0

x a а э э с (о (э с о (х х х о о

МЪ сч х

1 о

1 о

1 и х

v о

Щ сч х и

1 чъ

° ч х

I со оа х

1!

ФФ

lI

1!

I 1

11 !

1 (11

1

1 1 ! 1 ! 1 (( ((«О

1 а а э (: X

II с о оо а

I 1 0 сс х п

cnZ О сс х эФ

X Iф эъс ии оае

x ax

* о

uzx

1 ! !

1

I

I

I

1 х чч

1 ю

v о и v-v-u

I u

CD CD о «л Ю чО

1

1

1

I

I (1

I

1

I

1

1

I

° 1

1 !

1

1

1

1

1

1

I

1 !

1

1

1

1

I

1

1

1

I

1

1

1

I

1

1

I

1

1

1

1

I

1 !

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1