Способ получения производных 1,4-или 3,4-дигидропиридина или их смеси

 

Изобретение касается производных 1,4-или 3,4-дигидропиридина, в частности получения соединений общей формулы I или II:NH - CR<SB POS="POST">3</SB> = C[C(O)OR<SB POS="POST">2</SB>]-chr<SB POS="POST">1</SB> - C[C(O)OR<SB POS="POST">2</SB>]=CR<SB POS="POST">3</SB>[I], N=CR<SB POS="POST">3</SB>-CH[C(O)OR<SB POS="POST">2</SB>]-chr<SB POS="POST">1</SB>-C[C(O)OR<SB POS="POST">2</SB>]=CR<SB POS="POST">3</SB> [II] , где R<SB POS="POST">1</SB> - низший алкил

C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> -циклоалкил, фенил, фенилнизший-алкоксиалкил, низшие алкоксиалкил, алкилтиоалкил , оксиалкил, 4-пиридил, 2-фуранил, 2-тиенил

R<SB POS="POST">2</SB>=C<SB POS="POST">1</SB>C<SB POS="POST">2</SB> - алкил

R<SB POS="POST">3</SB>=CF<SB POS="POST">3</SB> или CHF<SB POS="POST">2</SB> одновременно, при условии, что в соединении формулы II: R<SB POS="POST">3</SB>=CF<SB POS="POST">3</SB>, или их смеси, обладающих гербицидной активностью, что может быть использовано в сельском хозяйстве. Цель изобретения - создание новых активных веществ и промежуточных продуктов для синтеза гербицидов. Получение веществ ведут реакцией соединений формулы III и IY: R<SB POS="POST">3</SB>-C[O]-CH<SB POS="POST">2</SB>-C[O]-OR<SB POS="POST">2</SB> [III], R<SB POS="POST">2</SB>-C[O]H[IY], где R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">3</SB> - см.выше, в среде апротонного растворителя с последующей обработкой полученного продукта NH<SB POS="POST">3</SB>[газом] и дегидратацией диоксипиперидина. Новые гербициды обеспечивают степень ингибирования до 75-100%. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3970046/23-04 (62) 3783502/05 (22) 01.10.85 (23) 10.08.84 (31) 522281 (32) 11.08.83 (33) US (46) 23.12.89 Бюл. и 47 (71) Монсанто Компани (VS) (72) Лен Фанг Лее (US) (53) 547.827.07 (088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДЯЩИХ

1,4 ИЛИ 3,4-ДИГИДРОПИРИДИНА ИЛИ ИХ

СМЕСИ (57) Изобретение касается производных 1,4- или 3,4-дигидропиридина, в частности получения соединений общей ф-лы (I) xuD< (II): IIH CRI

- с(с(о)ор.11-CHR C(C(о)ок,)=ск, ((), N — СК СИ (С(О)OR,) СНК, С(С(О)ОКДИзобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, в частности производных

1,4- или 3,4-дигидропиридина или их смеси, обладающих гербицидной актив-, ностью.

Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения новых соединений, которые проявляют гербицидную активность и могут быть использованы в качестве промежуточнык продуктов в синтезе гербицидов.

„.SU„„153185 (51) 4 С 07 D 211/90, 405/04, 409/04, А 01 N 43/40 // (С 07 L) 405/04, 2

СК, (II), где R, — низший алкил, С>-Сб — циклоалкил, фенил, фенилнизшийалкоксиалкил, низшие алкоксиалкил, алкилтиоалккл, оксиалкил, 4-пиридил, 2-фуранил, 2-тиенил, Р

С,С -алкил; R =CF или СIV одновременно, при условии, что в соединении ф-лы (II) К =СЕэ, или их смеси, обладающих гербицидной активностью, что может быть использовано в сельском хозяйстве. Цель — создание новых активных веществ и промежуточных продуктов для синтеза гербицидов.

Получение веществ ведут реакцией соединений ф-лы (III) и (IV): „ - P)

-СН,-C(u)- ОК, (КП),Я,-C(,>),l (И), g где Х,-1(> — см. выше, в среде апротонного растворителя с последующей обработкой полученного продукта МН (газом) и дегидратацией диоксипиперидина. Ъ

Новые гербициды обеспечивают с гепень ингибирования до 75-100г. . 4 табл.

ll р и м е р 1. Полученные диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-4-этил-3,5-пиперидиндикарбоксилата.

Смесь 368 г (2,0 моль) этилтрифторацетоацетата, 58 г (1,0 моль) пропиональдегида и 1 мл пиперидина в 400 мл метиленхлорида перемешивают

1 ч при 20 С, а затем 1 ч при 5О С и нагревают ее при температуре лефлегмации в течение 1 ч. К этой смеси добавляют еще 16,0 r (0,28 3 м(ль) пропиональдегида. После этого полученную смесь выдерживают при темпераг 3 1531853 ре дефлегмации в течение 2 ч, после чего удаляют обогревающую рубашку.

Через реакционную массу пропускают

108 r (6,35 моль) аммиачного газа в течение 2 ч. ЯИР-анализ показывает, что реакционная масса содержит смесь (1: 1) цис-изомера и транс-изомера со степенью чистоты 772.

Описанный способ используют для получения других 2,6-диокси-З,S-пиперидиндикарбоксилатов, которые представляют собой исходные продукты получения предлагаемых дигидропиридиновых соединений.

Пример 2. Получение диметил-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-изобутил-3,5-пиридиндикарбоксилата и его 3,4-дигидроизомера. а) Получение из продукта примера 1.

К охлажденной льдом смеси 200 мл концентрированной серной кислоты и

200 мл метиленхлорида одной порцией добавляют 48,7 r (0,115 моль) диметил-2,6-бис-(грифторметил)-2,6-диокси-4-изобутил-3,5-пиперидиндикарбоксилата. Затем реакционную массу перемешивают 20 мин и выливают в 1 л ледяной воды. Потом отделяют метиленхлоридный слой, один раз промывают

100 мл насыщенного бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют с получением 28 r (64,6Е) сырого продукта, содержащего только 1,4-дигидроизомер. 5,0 г этого продукта подвергают перегонке в трубке с шаровым расширением под давлением 0,5 ropp о, (темпера гура сосуда 120 С) с получением 4,8 г продукта в виде мас.ia, п р = 1, ->391, который содержит смесь l5 (2: 1 ) 1, 4-ди гидро- и 3, 4-дигидроиз омеров соответственно.

Найдено, 7.: 0 46,39, 11 4,44, N 3,60.

С1- и л Ег, N104

Вьчислено, !: С 46,28, Н 4,40;

iV 3,60. б) Однососудное получение из метилтрифторацетоацетата.

К смеси 340 r (2,0 моль) метилтрифторацетоацетата, 100 мл толуола и 0,86 г пиперидина добавляют 90,5 г (1,05 моль) изовалеральдегида в те,чение 20 мин. Реакционную смесь поддерживают 3 ч при 80 С и разбавляют

125 мл толуо ia. Затем, пропускают

47,3 г (2,78 моль) газообразного аммиака в гечен ге 1,5 ч. Смесь разбавляют 100 мл толуола. Избыток аммиака и 200 мл толуола удаляют при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляют 100 мл толуола, охлаждают

5 до 5 С и обрабатывают 548 г о (S,59 моль) серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и выливают в 2 л ледяной воды. Потом отделяют толуольный слой, а водный слой экстрагируют 500 мл толуола °

Комбинированные растворы толуола последовательно промывают 500 мл воды, 500 мл насыщеннсго бикарбоната натрия и 500 мл рассола и концентрируют в вакууме с получением 363,6 r продукта со степенью чистоты 597., что соответствует общему выходу 83Z.

Пример 3. Получение диэтил

2,о-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-(4-пиридил)-3,5-пиридиндикарбоксилата.

В одногорлый сосуд объемом 250 мл загружаюз 100-150 мл концентрированной серной кислоты. Сосуд помещают в ванну с ледяной водой, перемешивают и охлаждают. К кислоте добавляют 30 r (0,0636 моль) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси30

-4-(4-пиридил)-3 5-пиперидинкарбоксилата и продолжают перемешивать в течение 1 ч. Кислотную смесь выливают на раздробленный лед и два раза экс грагируют простым эфиром ° Органические слои промывают водным насыщенным бикарбонатом нагрия, высушивают над ангидридом сульфа га магния и удаляют растворитель. г полученного осадка растворяют в 40 мл воды и промывают водным насьлцен40 нь 1 раствором бикарбоната натрия. Органические слои экстрагируют прос гым эфиром и высушивают над ангидридом сульфата магния. Рас гвор удаляют с получением 3,04 г (60,82) белого порошка с т.пл. 171 — 172 С.

Найдено, М: С 49,33; Н 3,72;

N 6,39, 18 (6 ь 1 4

Вычислено,/: С 49,31, Н 3,65

50 11 6,39.

Пример 4. Получение диэтил

2,6-бис-(трифторметил)-4-бутил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата.

В сосуд объемом 500 мл загружают

55 100 мл конценгрированной сер ой кислоты, охлажденной в ледяной ванне.

K кислоте добавляют 4 г (0,0088 моль) диэтил-2,6-бис-(трифгорметил)-4-бунические доли два раза экстрагируют этиловым эфиром, после чего их соби" рают и промывают насьппенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Затем хроматографируют

20%-ным этилацетатом и циклогексаном с получением 9,28 г (36%) продукта, пЯ 1,4420.

Найдено,%: С 48,94; Н 5,08;

N 3,30.

С и Нп1 Оф И Г6

Вычислено, %: С 48,92; Н 5,03,"

N 3,35.

Процесс получения продукта из этилтрифторацетоацетата, проводимый в одном сосуде.

К смеси 368 г(2,0 моль) этилтрифторацетоацетата, 0,9 г пиперидина н 100 мл толуола добавляют 90,5 г (1,05 моль) изовалеральдегида в течение 20 мин. Затем реакционную массу о выдерживают при 80 С в течение 1,5 ч.

Потом добавляют еще 4,3 r (0,05 моль) изовалеральдегнда. Потом реакционную о, массу выдерживают при 80 С в течение

35 мин и охлаждают ее до 50 С. Через смесь пропускают 30 г (1,76 моль) газообразного аммиака н течение 1 ч, а потом азот в течение 1,5 ч. Реакционную массу разбавляют 200 мл толуоо ла и охлаждают до 8 С, после чего ее обрабатывают 566 г (5,78 моль) серной кислоты. Затем реакционную массу перемешивают при 5-10 С в течение 45 мин, о после чего ее выливают на 1,5 кг льда.

Затем отделяют толуолоный слой, подряд промывают 500 мл рассола, 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и водой, высушивают cóëbфатом магния и концентрируют с получением 394 г продукта, который имеет степень чистоты 90% н соответствует общему выходу 85%.

Пример 7. Получение диэтил-2,6-бис-(трифторметил) — 1,4-дигидро-4-пропил-3,5-пиридиндикарбоксилата.

В колбу емкостью 500 мл наливают

100-150 мл серной кислоты. Затем колбу помещают в ледяную баню и перемешивают кислоту приблизительно

15 мин. Затем к кислоте добавляют

9 г (0,0205 моль) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-4-пропил вЂ,5-пиперидиндикарбоксилата. Продолжают перемешивание еще 45 мин. Затем кислотный раствор выливают на раздробленный лед и полученный водный слой

5 1531853 тил-2,6-диокси-3,5-пиперидиндикарбоксилата. Смесь перемешивают 1 ч.

Кислотную смесь выливают на раздробленный лед и перемешивают ° Органические слои экстрагируют этиловым эфиром, Эфирный экстракт промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с полу- 10 чением 2,34 г (63,9%) продукта, п 1,4419.

Найдено,Х: С 48 95; Н 5 09;

N336

С „H„O,NtF6

Вычислено,X. С 48,92; И 5,03;

N 3,35.

Пример 5. Получение диэтил-2,б-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-изопропил-3,5-пиридинди- 20 карбоксилага.

В колбу емкостью 500 мл загружают

250 мл концентрированной серной кислоты. Колбу с кислотой охлаждают в бане с ледяной водой. Затем добавляют 25

25 г (0,0569 моль) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-4-изопропил-3,5-пиперидиндикарбоксилата и продолжают перемешивать еще 90 мин.

Потом полученную смесь выливают на раздробленный лед и перемешивают ее.

Органические слои два раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем эфир- ный экстракт промывают насьпценным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют его. Сырой материал хроматографируют 10%-ным этилацетатом и циклогексаном с получением 6,87 г (30%) продукта, пр = 1,444.

Найдено, %: С 47,69; Н 4,75, N 3,46.

С<6Н,п О,16

Вычислено,%: С 47,64; Н 4,71;

N 3,47.

Пример 6. Получение диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-иэобутил-3,5-пиридиидикарбоксилата.

В колбу емкостью 500 мл загружают

250-300 мл концентрированной серной кислоты. Затем колбу охлаждают и перемешивают в бане ледяной воды. Затем к этой смеси с перемешиваиием добавляют 28 г (0,0618 моль) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-4-изобутил-3,5-пиперидиндикарбокси55 лата. После перемешивания в течение

1 ч кислотную смесь выпивают на раздробленный лед и перемешивают. Орга1531853

30 два раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем органические вещества промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают безводным сульфатом магния, фильтруют и

5 концентрируют с получением 2,63 г (31,7S%) продукта, и, = 1,4427.

Найдено,%: С 47,92; Н,28;

N 3,47.

10 (6 и 4 1 6

Вычислено,%: С 47,88," Н 4,23

N 3,49.

Пример 8. Получение диэтил-2,6-бис-(трифтормегил) — 1,4-дигидро-4-фенил-3,5-пиридиндикарбоксилата.

Смесь 1,0 г диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-4-фенил-3,5-пиперидинд«карбоксилата, 0,1 г толуолсульфокислоты и 30 мл толуола выдерживают при температуре дефлегмации в течение 4 ч с удалением воды путем азеотропной перегонки. Затем толуоловый раствор промывают насыщенным расгвором бикарбоната натрия, 25 высушиваюг сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле с использованием эфира и петролейного эфира (1:9 по объему) в качестве элюенга. Первая фракция (500 мл элюата) дает 0,70 г масла. Н-Ж1Р-анализ этого материала показывает, что он представляет собой смесь 1,4- и

3 4-диэтил-2 6-бис-(трифторметил)диФ " У

35 гидро-4-фенилпиридин-3,5-дикарбоксилата. Этот материал хроматогряфируют на силикагелевой пластинке (2000 1в, 20 мм х ?О мм) с получением 0,66 г (71%) масла, n> = 1,4SS7, которое застывает, давая диэтил-2,6-бисвЂ(тр«фторме гил)-1,4-дигидро-4-фенил-3,5-п«р«диндикарбоксилата с т. л.

42-45 С.

Найдено,%: С 52,33; H 3,95,"

N 3,20

С <5 Пп 6 104

Вычислено, !: С 52, 18; Н 3, 92;

N 3,20.

Пример 9. Получение сульфата диэтил-2,6-бис-(тр«фторметил)50 — 1, 4-g«l идро-4- (4-пиридил) -3, 5-пиридинд«карбоксилата.

В колбу емкостью 250 мл с одним горлом загружают 100-150 мл концен55 трирîíан«ой серной кислоты, после чего ко: бу с кислотой. охлаждают в бане с ледяной водой. Потом добавляют 30 г (0,0636 мол. ) д«этил-2,6-6«c-(трифтормет«л)-2,6-диокс«-4†(4-пиридил)-3,5-пиперидиндикарбоксилата. Продолжают перемешивазь в течение 1 ч. Кислотный раствор выливают на раздробленный лед и перемешивают, после чего два раза экстрагируют простым эфиром. Полученные в водном слое кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают «з ацетона, т. пл. 140-142 С.

Найдено,%: С 40,27 И 3,38

N 5,18; Ь 5,98.

С Е Н 1я Од И 81. r, Вычислено,/: 0 40,27; Н 3,3S;.

N 5,18; 8 5,98.

II р « е р 10. Получение диэгил-2,6-бис-(трифтормет«л)-1,4-д«гидро-4-метил-3,5-пиридиндикарбоксилата.

В одногорлую колбу емкостью 200 мл загружают 60 мл концентрированной серной кислоты и помещают в баню с ледяной водой для охлаждения. К кислоте добавляют 5 г (0,123 моль) диэтил-2,6-бис-(тр«ф|орл1ет«л)-2,6-диокс«-4-метил-3,5-«иперид«ндикарбоксилатя. Продолжают перемешивать в течение 15 м«н. Затем кислогный раствор выл«вают «а раздробленный лед.

Потом два раза экг граг«руют эфиром и промывают водным раствором бикарбоната натр«я. Органический материал высушивают безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель. Полученный полутвердый матер«ал растирают с петролейным эфиром « ф«льтруют.Ф«лырат концентрируют с получением

0,9 г продукта, n = 1,4377.

Найдено,/: С -i4,98; Н 4,06;

N 3,67

14 r5 4 1 6

Выч«слепо,%: С 44,81; П и,03;

N 3,73.

П р « л е р 11. Получение диэтил-2,6-бис-(трифтормет«л) — 1,- -дигидро-4-(фенилметил)-3,5-«ир«динликарбоксилата.

250 мл тслуола нагревают при reMпературе дефлегмации с использованием насадки 11«на-Старка для удаления воды. Зятем к охлажденному толуолу добавляют 15 r (0,0308 л оль) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-4-фенилметил-3,5-пипер«п«ндикарбоксила ra » 2 г (0,0105 моль) гопуопсульфок«слоты. Зятем раствор нагревают до температуры дефлегмяции и выдерживают lip« 3 rñ и тел1перятуре в те1531853!

Най)дено,,: С 47,83, Н 3, 51;

N 3,25.

17 15 б 1 5

Вычислено,,. : С 47, 77, Н 3,51;

N 3,27.

Пример 13. Получение диэтил- 55

-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дцгндро-4-(2-тиенил)-3,5-пиридиндикарб«ксилата. чение 2 ч, добавляют еще 2 г (0,0105 моль) п-толуолсульфокислоты, после чего смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение

18 ч с удалением воды с помощью насадки Дина-Старка. Потом охлаждают смесь, фильтруют и концентрируют ее °

К концентрату добавляют еще диэтиловью эфир и органические вещества про- 10 мывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, отделяют их, высушивают сульфатом магния и концентрируют.

Полученный остаток хроматографируют на силикагеле с использованием

10Х-ного этилацетата и циклогексана в качестве элюента с получением 1 г (7,2/) желаемого продукта, nð

1,4820. 20

Найдено,%: С 53,24, Н 4,27;

N 3,09.

Ю 11 4 1 6

Вычислено, %: С 52,98; Н 4,63;

N 3,09. 25

II р и м е р 12. Получение диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-(2-фурил)-3,5-пиридиндикарбоксилата.

В колбу емкостью 250 мл с одним горлом загружают 150 мл толуола. Т1— луол нагревают при температуре дефлегмации с использованием ловушкй

Дина-Старка для yr(аления воды. К охлажденному толуолу добавляют 10 г (0,0217 моль) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-днокси-4- (2-фурил)-3,5-пиперидиндикарбоксилата и 1 г (0,005 моль) п-т«луолсульфокислоты.

Реакционную смесь нагревают до гемпературы дефлегмации и выдерживают при этой температуре в тече1)ие 4 ч с удалением воды с помощью ловушки ДинаСтарка. Зате) отгоняюг толуол и полученный сырой л1ачериад хроматогра45 фируют на силикагеле с исп«:)ьзованием

20%-ного этилацетата и циклогексана с получением 2,48 r (26,8%) пр«дукта, п, 1,4720.

Приблизительно 100 мл толуола нагревают при температуре дефлегмации с использованием ловушки Дина-Старка для удаления воды. К охлажденному толуолу добавляют 20 r (0,0418 моль) диэтил-2, 6-бис- (трифторметил) -2, 6-диокси-4-(2-тиенил)-3,5-пиперидиндикарбоксилата и 2,0 г (0,0105 моль) и-толуолсульфокислоты. Смесь нагревают до температуры дефлегмации и выдерживают при этой температуре в течение 5,5 ч. Раствор охлаждают и фильтруют. Растворитель отгоняют и продукт хроматографируют с использованием 20Х-ного этилацетата и циклогексана в качестве элюента с получением 2,45 г (13,23Х) продукта, и, 1,4937.

Найдено,Х: С 46,11, Н 3,44, N 3,12, S 7,16.

С Н1 0 Г! гбь1

Вычислено, Х: С 4604; Н 3 38;

N3,1Ь; S 7 22.

Пример 14. Получение диэтил-4-метилтиометил-2,6-бис-(трифторметил)- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата и диэтнл-4-метилтиометил-2,6-бис-(трифторметил)-3,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата.

К перемешанной смеси 37,0 г (0,41 моль) метилтиоацетальдегида и

168 г (0,90 моль) этил грифторацетоацетага добавляют 1,0 мл (0,01 моль) пиперидина. Затем реакционную массу нагревают до 80 С, что вызывает экзотермическую реакцплз, вследсгвце чего о темперагура повышяегея до 105 С. После охлаждения до 90 С реакционную массу выдерживают ирн э гой температуре в течение 2 ч. Затем охлажденный промежут«чHtIA продукт отгоняют, растворяют в

200 мл ТГФ и через полученный раствор пропускают избыток «ммиака.Вследствие проходящей эк 1«термической реакции температура повь1шаетс я до 40 (,. 1!о достижении пика экзотермнческ«й реако цин темпера гуру повышаю г по 60 С и выдерживаю г 1)ри эт«й ге)пературе в течение 4 ч. Зятем церег«няюг полученный прлл)ежуто llil ii) продукт и получаюг 18(),3 г .1аг)1;..

20 r аликв1 г 3 r го промежуточного продукта в 50 мл л)е гцл1 нхлорида (3«ба)3ляют к ох.)ажденцому ледян«й водой и перемешанному pile rl30p) 20 мд концентp)lpoB<3 H í1 è с 1 p ll «if 11слоты в 1 0() !111 л)е гл)лецхлор))да l1pll ) е ц ера гуре реакции ниже 10 L Г!o 3зв ршенци д1313;)л3311—

153185 ния продолжают перемешивать двухфазную реакционную массу еще в течение

5 мин. Затем реакционную массу вьиивают в 600 мл смеси льда с водой.

После интенсивного смешения разделяют

5 фазы и водную фазу экстрагируют 50 мл метиленхлорида. Собранные метиленхлоридные фазы подряд промывают 600 мл

1Х-ного раствора хлористого натрия, 600 мл раствора 1i .-ного хлористого натрия и 5Х-ного раствора бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния, фильтруют и перегоняют, В результате перегонки жидкого остатка в трубке с шаровым расширением получают 11,S г масла, собранного при 130-150 С/

/0,4 торр.

Б результате очистки продукта путем ГЯХ (HPLC) на силикагеле с исполь-2О зованием 10К-ного раствора этилацетата в циклогексане в качестве элюента после удаления растворителя получают желтое масло. После перегонки в трубке с шаровым расширением получают 25

4,41 г желтого масла с пределами кипения 125-135 C/0,08 торр, выход 23Õ, и>> 1,4686.

Этот материал содержит 89/ 1,4-дигидропиридина и 117. 3,4-дигидропиридина.

Найдено,/: С 42,72; Н 4,24

N 3,07, (iБll и 16 N048

Вычислено,/: С 42,76; И 4,07;

N 3,32.

Пример 15. Получение диэт»л-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-фенил-метоксиметил-3,5-пиридинд»карбоксилата.

Смесь 8,6 г (0,0166 моль) диэтил-2,6-б»с-(трифторметил)-2,6-диокси-4-фенилметоксиметил-3,5-пиперидиндикарбоксилата, 50 мл голуола и

1 5 г моног»драта и-голуолсульфокисУ

45 лоты выдерживают при температуре дефлегмации в гечение 19 ч с удалением воды путем азеотролной перегонки.

Затем толуоловый расгвор подряд промывают 100 мл воды и 100 мл насыщенного рас гвора бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Потом полученный остаток подвергают перегонке в трубке с шаровым расширением под давлением 2 мм рт.с r, 55

Первую фрак»ию (температура сосуда

110-125 С) выбрасывак>т. Вторая фракция (гемпература сосуда 130-140 С) дает 3,4 г масла, которое хроматогра3 l7 фируют с использованием силикагелевой колонки типа Waters ргер 500-А, применяя при этом 5/-ный этилацетат и циклогексан в качестве элюенга (скорость потока 250 мл/мин). Первая фракция (время удерживания 5-9 мин) представляет собой 2,01 r (25/) желаемого продукта, n = 1,4845.

Найдено,/: С 52,48; H 4,42;

N 2,92.

С < Н 1 6 М,О

Вычислено,/: С 52,40, Н 4,40;

N 2,91.

Пример 16. а) Получение диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-этил-3,5-пиридиндикарбоксилата.

В колбу с одним горлом емкостью

250 мл наливают 100-120 мл концентр»рованной серной кислоты. Колбу с кислотой охлаждают в бане со льдом и водой при перемешивании. Затем добавляют 2,5 r (0,0058 моль) диэтил-2,b-бис-(трифторметил)-4-этил-1,4-диокси-3,5-пиперидиндикарбоксилата (только цис-изомер), после чего раствор перемешиваю г 15 мин. Затем кислотный раствор выливают на раздробленный лед и экстрагируют этиловым эфиром. Бсе количество органических веществ промывают насыщенным бикарбонатом натрия, высушивают и концентрируют. Затем сырой продукт хромаroграф»руют на силикагеле с »спользованием 20И-ного эгилацеraòà » циклогексана с получением 1 г (44,2/) продукта на основе диокс»пипер»дина продукта, и = 1,4441.

Найдено,,!: С 46,41," 11 -4, 19;

N 3,62. (15П гг16 "1,0Ф

Вычислено, i!: С 46,27; Н 4,37

N 3,59.

6) усовершенствованный с»нгез.

К хорошо перемешанной смеси

200 мл концентрированной серной кислоты » 200 мл мет»ленхлор»да добавляют S8,5 r (0,208 моль) диоксипиперидиндикарбоксилата (только цис-изомер продукта а). Затем реакц»оиную массу перемешивают 45 мин и медленно выливают на b00 г раздро >ленного льда. Потом мегиленхлоридный слой отделяют высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением 76,7 r (94,7/ на основе диокс»пиперидина). в) 1,4-)(»гидроп»р»дины можно получить и непосредственно путем реакции

1531853 !

4 !

3 соответствующего 3-кетоэфира с альдегидом.

Смесь 368 г (2,0 моль) этилтрифторацетоацетата, 58 г (1,0 моль) пропиональдегида и 1 мл пиперидина в 400 мл метиленхлорида перемешивают

1 ч при 20 С, а затем 1 ч при 30 С, после чего ее нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч,после чего ее охлаждают. Затем добавляют еще 16,8 r (0,289 моль) пропиональдегида, после чего нагревание при температуре дефлегмации продолжают еще в течение 2 ч. Удаляют обогревающую рубашку, через реакционную массу пропускают 10S г (6,35 моль) аммиачного газа в течение 2 ч. Затем реакционную массу перемешивают 40 ч при о, 20 С, после чего ее охлаждают в бане с ледяной водой ° K охлажденной реакционной массе осторожно добавляют

100 мл концентрированной серной кис" лоты в течение 20 мин, после чего добавляют еще 300 мл концентрированной серной кислоты в течение 10 мин, реакционную массу выливают на 600 г раздробленного льда в 4-литровом стакане. Потом отделяют метиленхлоридный слой, высушивают его сульфатом магния и концентрируют с получением 386 гмасла, которое содержит смесь желаемого продукта н его 3,4- дигидроизомера.

Это масло добавляют к сильно перемешанной смеси 300 мл концентрированной серной кислоты и 300 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают

30 мин, затем ее выливают на 1 кг льда, отделяют метиленхлорндный слой, высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением 348 г масла, которое растворяют в 400 мл петролейного эфира с удалением 9,5 r нерастворимого вещества. Затем концентрируют петролейный эфирный фильтрат. Полученный остаток подвергают перегонке в трубке с шаровым расширением под давлением 0,4 торр с получением 290 r (74,5Х на основе этилтрифторацетоацетата) масла, которое представляет собой смесь желаемого продукта (84Х) и его 3,4-дигидроизомера (!6/), которую определяют F-ЯИР-анализом.

Первую полученную фракцию выбрасывают. Вторая фракция дает 3,! r (45У) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)35

-3,4-дигидро-4-оксиметил-3,5-пиридиндикарбоксилата в виде масла, п

1,4366.

Найдено,l!: С 42,98; И 3,90;

N 3,56

С „Н „Р, 1, О, Вычислено, : С 42,97; Н 3,35

N 3,58.

Пример 18, Получение диэтил45

-2,6-бис-(трифторметил)-3,4-днгидро-4-этил-3,5-пиридиндикарбоксилата.

Смесь 10 r (0,0235 моль) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-4-этил-3,5-пиперидиндикарбоксилата, 29,65 г (0,141 моль) ангидрида трифторуксусной кислоты и 30 мл метиленхлорида перемешивают в течение 2 дн. и концентрируют. Остаток растворяют в простом эфире и промывают насыщенным бикарбонатом натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с получением 2,72 r (30/) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-3,4-дигидроПример 17. Получение диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-3,4-дигидро-4-оксиметил-3,5-пиридинднкарбоксилата.

Смесь 9 г (0,0174 моль) цис-дн зтил-2,6-бис-(трнфторметил)-2,6-диокси-4-бензилоксиметил-3,5-пиперидиндикарбоксилата и 50 г (0,238 моль) аигид5 рида трифторуксусной кислоты перемешивают 40ч,а затем концентрируют ее.Остаток растворяют в 50 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают насыщенным бикарбонатом натрия, высушивают над бикарбонатом магния и концентрируют с получением S,7 r коричневого масла, которое содержит смесь (2,7: 1) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)— 3,4-дигидро-4-бензилоксиметил-3,5-пиридиндикарбоксилата и диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-бензилоксиметил-3,5-пиридиндикарбоксилата.

Масло растворяют в 40 мл метиленхлорида и обрабатывают 13,7 r тетрахлоридтитана. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, затем выливают в 50 мл холодной 6N соляной

25 кислоты. Смесь два раза экстрагируют

50 мл метнленхлорида. Собранные метиленхлоридные экстракты высушивают над бикарбонатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на

3р силикагеле с использованием 202-ного этилацетата и циклогексана в качестве элюента.

1531853

-4-этил-3,5-пиридиндикарбокси тата в виде масла, и > = 1,4 186.

Найдено,l: С 46,12, Н 4,42, N 3,46.

С <БН n Fe N< 04

Вычислено,l: С 46,28 H 4,40;

N 3,50.

»

Другие дигидропиридины, полученные из соответствующих пиперидинов, получают аналогичным примеру 16б способом. Полученные дигидропиридины приведены в табл.1 (R R< и R имеют указанные значения).

Пример 24. Получение диэтил-2,6-бис-(дифторметил)-1,4-дигидро-4-пропил-3,5-пиридиндикарбоксилата, К перемешанной смеси 50,0 г (0,299 моль) этилдифторацетоацетата и 13,2 мл (0,150 моль) бутиральдегида добавляют несколько мл пиперидина.

В результате температура реакционной смеси произвольно повышается до о

100 С. После падения температуры реакционную массу обрабатывают 100 мл

ТГФ и выдерживают при температуре дефлегмации в течение 1>5 ч, перемешивая ее при обычной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную массу концентрируют с получением

60,8 г масла. Через раствор 55 S г (О, 138 моль) указанного масла в

30 мл ТГФ пропускают аммиак. В результате температура реакционной о массы произвольно повышается до 41 С.

После падения температуры реакционную массу концентрируют с получением масла, которое отвердевает в результате отстаивания. Путем перекристаллизации этого твердого вещества из гексана получают 27,6 г (49,7 ) желтого твердого вещества, предсгавляющего собой цис-изомер диэтил-2,6-бис-(дифторметил)-2,6-диокси-4-пропил-3,5-пиперидиндикарбоксилата.

5 0 r (0,012 моль) этого твердого вещества перемешивают с 20 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. В результате температура реакции повышается до 36 С. После падения температуры концентрируют реакционную массу.

Полученный остаток растворяют в эфире и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением 3,48 г масла, которое подвергают днухкратной перегонке в трубке с шароны»» рас»»»»»рением под давлением

0,2 торр (температура сосуда 85 С) с получением 2,84 г (51,5l) диэтил-2,6-бис-(дифторметил)-4-пропил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата

5 в виде желтого масла, п = 1,4726.

11айдено,l: С 51,98; lI 5,86;

N 3,66

С < Н F4N04

Вычислено,/: С 52,32; Н 5,76

3,81 °

Пример 25. Получение диэтил-2,6-бис-(дифторметил)-4-циклогексил-1,4-дигидро"3,5-пиридинди15 карбокс»<ла ra °

Зго соединение получают из этилдифторацетоацетата и циклогексанкарбоксальдегида в соответствии с мегодом, описанным в примере 24.

Сырой продукт очищаюг с помощью быстродействующей жидкостной хроматографии (БЖХ)i с использованием 1 -ного этилацетата и циклогексана в качес»ве элюенга. Первую фракцию выбрасы25 вают. Вторая фракция представляет собой диэтил-2,6-бис-(дифторметил)«4-циклогексил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилат с т.пл. 40-44 С.

Найдено, : С 56,16; Н 6,42,"

30 N 3,42.

С <9 Н 25 "4 N0 4

Вычислено,%: С 56,02; Н 6,18, N 3,44.

35 11 p M e p 26. Получение диэтил-2,6-бис-(трифгорметил)-4-циклогексил-3,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата.

Это соединение получают из этил40 трифторацетоацетата и циклогексанкарбоксиальдегида в соответствии с методом примера 16в за тем исключением, что сырой продукт не подвергают перегонке. В результате про25

45 дукт выделяется в виде масла, и

1,4586.

Найдено, : С 50,15; Н 5,38;

N 3,24.

С «1 Н Fg N< 04

Вычислено,l: С 51,47 1 5,23,"

N 3,16.

Пример 27. Получение диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-оксиметил-3,5-пиридиндикарбок55

К раствору 198,5 г (0,385 моль) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-2,6-диокси-4-бензилоксиметил-3,5-пиперидиндикарбоксила ra в 500 мл ме гиленхлоl7

I8

1531853

Найдено, %: С 49,05;

N 3,34.

С Н, F6N

Вычислено,,!: O 48,92; Н 5,07,"

N 3,36.

Определение гербицидной активности.

Соединения (r) и (11) является эффективными гербицидами, в частности, при предвсходовой обработке.

В табл.2 и 3 приведены результаты опытов, проведенных для определения рида добавляют 268 г (1,28 моль) ангидрида трифторуксусной кислоты.Реакционную массу перемешивают в течение 18 ч и концентрируют в вакууме.

Затем полученный остаток раство5 ряют в 500 мл эфира и перемешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия, непрерывно добавляя 100 г би" карбоната натрия до нейтрализации всего остаточного количества трифторуксусной кислоты. Затем эфирный слой высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением 178 г масла. Раствор этого масла в 500 мл

15 метиленхлорида охлаждают до -78 С, о после чего его обрабатывают одной порцией 140 г (0,740 моль) тетрахлористого титана. После перемешивания в течение 30 мин при -78 С реакцион- 20 ную массу нагревают до комнатной температуры, после чего ее выливают в смесь 500 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 500 мл ледяной воды. Полученную смесь отфильтро- 25 вывают через Celite. Затем отделяют метиленхлоридный слой, высушивают сульфатом магния и концентрируют с получением смеси масла и смолообразного вещества. Затем смесь обрабатывают 500 мл эфира и фильтруют для удаления резинообразного вещества.

Потом эфирный фильтрат концентрируют с получением 149 г масла, которое четырьмя порциями хроматографируют на силикагеле с использованием

20%-ного этилацетата и циклогексана в качестве элюента. Собирают сходные фракции. Первую фракцию (время удерживания 6-8,5 мин) выбрасывают. Вто40 рую фракцию (время удерживания 9,523 мин) выкристаллизовывают из петролейного эфира с получением 61 г (42%) диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-оксиметил-3,5-пиридиндикарбоксилата в виде белого твердого

45 вещества с т.пл. 65-66 С.

Найдено,%: С 42,97; 1 3,87

N 3,58.

<-<4 Н „Р,К< О, Вычислено,%: С 42,97, Н 3,86; 50

N 3<58.

lI р и м е р 28. Получение диэтил-2,6-бис-(трифropMeтил) — 1,4-дигидро-4-неопентил-3,5-пиридиндикарбоксилата и его 3,4-дигидроизомера. 55

Смесь 62 г (0,50 моль) 3,3-диметилбутиральдегида со степенью чистоты

78%, 184 г (1,0 моль) этилтрифторацетоацетата, 1 мл пиперидина и

30О мл ТГФ выдерживают при температуре дефлегмации в течение 32 ч и охлаждают до 50 С. Через названный раствор в течение .10 ч пропускают

100 г (6,47 моль) аммиака. Затем концентрируют реакционную массу. Полученный остаток растворяют в 500 мл эфира. Затем раствор два раза промывают 300 мл воды, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток (179 г) в течение 15 мин медленно добавляют к охлажденной льдом, механически перемешанной смеси 400 мл концентрированной серной кислоты и 400 мл метиленхлорида. Затем смесь выпивают на 2 кг раздробленного льда и хорошо перемешивают.

Отделяют метиленхлоридный слой, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Остаток перегоняют в трубке с шаровым расширением под давлением

0,5 торр. Первую фракцию выбрасывают.

Вторая фракция (температура сосуда

91-130 O) представляет собой 122 r жидкости, которую подвергают фракционной перегонке под давлением о

1 торр,Фракция с т.кип. 121-130 С представляет собой чистый продукт в виде желтого масла, n D = 1,4388, которое содержит смесь (3:1) 1,4-дигидро- и 3,4-дигидроизомеров.

Найдено,%: С 49,92," Н 5,25,"

N 3,65.

O«<< Hz> F<< N,O<

Вычислено,%: С 5С,12; Н 5,37;

N 3,25.

Пример 29. Получение диэтил-2,6-бис-(трифторметил)-1,4-дигидро-4-(1-метилпропил)-3,5-пиридинкарбоксилата и его 3,4- дигидроизомера.

Это соединение получают из 2-метил-бутиральдегида и этилтрифторацетоацетата. Его получают в виде бесцветного масла, п, = 1,4417.

19

1Ь31ВЬ3

20 l0 i

В

С

В,о

85 H

Н Фо 0Â

Р

30 или общей формулы

0

С В 20

ci

Н ОМ2

З

40 где Р— низший алкил, С -Сб-цикло< алкил, фенил, фенилнизший алкоксиалкил, низший алкоксиалкпл, низший алкилтиоалкил, низший оксиалкил, 4-пирпдпл, 2-фуранил или

2-тиенил, R — С -С вЂ” ялкил

С

R — грнфторметил или С 11 < одновременно при условии, что в соединении общей формулы (I I) R > может быпгь только

СЕз или их смеси, отличающийся тем, что соотвегствующее производное алкил-3-кетoýôèpa общей Лормvны предвсходовой гербицидной активности предлагаемых соединений.

Предвсходовое испытание проводят следующим образом.

Алюминиевые сосуды наполняют про5 бой верхнего слоя почвы хорошего качества и плотно сжимают ее до глубины 0,95-1,27 см от края сосуда. Затем на землю помещают определенное количество семян или вегетативных отростков различных видов растений.

Землю, необходимую для полного наполнения сосудов после их засеивания или помещения в них вегетативных отростков, взвешивают в сосуд. Землю и определенное количество действующего начала, которое применяют в расгворителе или во взвеси смачивающегося порошка, смешивают и полученную таким образом смесь используют как покрывающий слой для подготовленных сосудов. В табл,2 количество действующего начала равняется норме расхода 11,2 кг/ra. После обработки сосуды помещают в теплицу и снабжают их водой снизу в количестве, обеспечивающем прорастание и рост растения.

Примерно через 2-3 нед. после засеивания и обработки проверяют и записывают результаты (табл.2).

Гербицидное действие оценивают с помощью системы оценок, основанной на проценте ингибироваяия каждого вида

35 расгения:

Процент ингибирования Оценка

0- 24 0

25-49 1

50-74 2

75-100 3

Виды растений, примененные в одной серии опьггов (габл.2), обозначе45 ны следующими буквами:

А — 0irsium arvense1

 — Xanthium pennsylvanicum;

С вЂ” Abutilon theophrasti;

D — Ipomoea sp.;

Š— Chenopodium album;

F — Polygonum pennsylvanicum;

G — Cyperus esculentus;

П вЂ” Agropyron repens;

1 — Sorghum halepense;

J — Yromus tectorum1 (— Echinochloa crus-galli.

Растения А,С,В,I выращены иэ веге гативпых отростков.

Затем соединения испытывают на следующих видах растений: соя;

М вЂ” свекла сахарная;

N — пшеница;

0 — рис1

P — - сорго;

 — anthium pennsylvanicumg

Ч вЂ” Polygoum convolvulus;

D — Ipomoea sp.;

R — Sesbania exaltata;

Š— СЬепор >dium album;

1 — Polygonum pennsylvanicum,"

С вЂ” Abutilon theophrasti;

Bromus tectorum;

S — Yanicum sp., К вЂ” chinochloa crus-galli;

Т вЂ” Digitaria sanguinalis.

Сравнительная оценк» гербицидной акгивнос ги приведена в табл.4. формула из обре гения

Способ получения производных

1,4- или 3,4-дигидропиридина общей формулы

0 0

Il Il (1И)

В,З-С- СН2- <. .— ОР 2

22

1531853 где Кй и Н.5 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы где К, — имеет указанное значение в среде апротонного инертного растворителя, образовавшееся соединение обрабатывают газообразным аммиаком с последующей дегидратацией полученного при этом соответствующего диоксипипериди(1Ч) О

tl

В! — СН на

Таелнд ° 1 дй в

1,4-Днгнд- 3,4-ннронаомер гидронеонер

НВ и н

Пример

ычнс- Найдено ено нс- Найдено

Вычнс- Найдено дено

4,23

4,88

4,40

5,37

6,08

4,40 3,46 3,22 92

4,69 3,23 3,02 85

4,19 3,22 3,05 86

4,99 3,25 3,22 100

6,40 3,67 3,25 100

14

44,45

47 ° 12

44, 14

50,11

53,54

44,26

46,96

44, 12

50,15

53,38

1,4436

1,4419

1 ° 4688

1 4433

1,4716

19

21

22

CII 0СН

СН7 СН ОСН СН сн(сн сн ) сн сн(сн ) CF, СГ, CF

CF)

CF Н

С)1,СН а (2(аснг

GI QI а1 Сн снаal }

Та блица 2

Соединение примера

Виды растений

В С Р К F С

А I 7 K

3

2 1

3 3

0 О

3 О

Э Э

О О

2 О

3 3

О О

3 Э

3 1

3 О

О О

3 3

3

О

3

0 0

О О

3

0

3

О

О

3

О

2

4

6

8

11

12

13

14

16

18

19

21

22

23

24

28

2 3

О 1

О 0

О О

1 3

О О

0 О

О 1

О О

О 3 д

О О

О 0

1 3

1 3

О О

1 1

О О

О О

0 3

О 1

0 0

О 1

О

О

3

О

О

1

0

3

t

0

3

О

3 Э

О О

О О

О О

О 3

О 3

О О

О 0

0 3

О О

О 1

О О

О О

О О

О 3

1 3

О 2

3 Э

О О

0 О

О 2

О О

О 0

0 О

О

О

О

3

О

1

О

О

О

О

3

О

О

О

О

О

3 3

2 3

3 3

О 1

3 3

3 3

О 3

О 3

3 3

О 2

3 3

3 3

3 3

О 2

3 3

3 3

3 3

3 3

2 3

1 1

3 3

3 3

3 3

1 3

23

1531853

24 а о ц а

Вид

I I C

16а

10

14

23

О 056

0,011

5,6

5,6

5 6

21

Соединение примера

Количество соединенияэ кг/га

5,6

5,6

1,12

0,27

5,6

1,12

0,27

5,6

1,12

5,6

1,12

5,6

5 6

1,12

0,27

11 2

5,6

1,12

0,27

5,6

1,12

5,6

5,6

1,12

5,6

1,12

0,27

5,6

1,12

5,6

1 ° 1

0,27

О 1 0

3 3 3

1 2 3

О 1 0

3 3 3

0 1 1

1 1 0

3 3 3

О 2 3

3 3

0 1 0

0 1 1

О 2 1

О 1 0

0 1 0

3 3 3

1 3 3

1 0

0 1 0

1 О

2 0

2 2

3 3 3

0 0 0

1 3 1

1 1 0

0 2 0

0 2 1

0 1 0

3 3 3

2 2 3

О 1 1

0 2 О

О 2 1

0 0 0

О 3 0

0 0 0

0 О

2 2

0 0

0 0

3 3

О 1

1 0

2 3

1 1

3 2

0 0

1 0

3 О

1 0

1 0

2 3

1 3

1 1

1 0

О О

0 О

0 2

3 3

0 0

3 2

1 0

0 1

3 1

0 0

3 3

0 3

3 1

2 0

0 0

0 0

0 1

0 0 растений

1531853

26

Таблица 4

КоличестСоединение по примеру

Подавление роста во соединения,кг/га

Пшеница

Ширица колосистая (Amaranthus retroflexus) 22

Соединение сравнения

0,1

Заказ Н. Яцола

Заказ 7969/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СГ(!

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 /5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г;ужгород, ул. Гагарина,! )1

0,1

0,1

0,1

1О

Составитель Н. Банникова

Техред М.Ходанич Корректор Т. Палий

3

3

3

3

0