Способ получения замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4- @ ]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-B]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкил

R<SB POS="POST">2</SB>=R<SB POS="POST">3</SB>-H или R<SB POS="POST">2</SB>+R<SB POS="POST">3</SB> - -CH-CH-CH=CH- (входит в состав бензольного кольца)

R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - H, CL,C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> - алкил, обладающих противовоспалительным и обезболивающим свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соответствующего изатина со сложным эфиром енолята формулы chr<SB POS="POST">3</SB>=CR<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-O-CH<SB POS="POST">3</SB> в присутствии литийдиизопропиламина при температуре от -78°С до комнатной в среде органического растворителя. Полученное соединение без выделения восстанавливают с помощью литий-алюминийгидрида с последующей обработкой метиловым эфиром 3-метокси-2-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкеновой кислоты и гидролизом образовавшегося эфира. Целевой продукт в виде основания или соли обладает более высокой активностью без проявления побочных явлений. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУ БЛИН

Л0„„ l53185

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ к пдтенту

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4202082/23-04 (22) 27.02.87 (31) 838510 (32) 11.03.86 (33) US (46) 23.12.89. Бюл. !l- 47 (71) Американ Хоум Продактс Корпорейшн (US) (72) Алан Ховард Кац, Кристофер

Александр Лемерсон и Лесли Джордж

Хамбер (СА) (53) 547.814.07(088.8) (56) Патент СИА Р 3939178, кл. 260-32"..28, опублик. 1976.

Demerson С.А. et al. Chemistry

and Anti flammatory Activities of

prodolic Acid and Related 1,3,4,9-tetrahydropyrano (3,4-bJ indole-1-alkonic Acids - Jour ° of Medicinal

Chem.. 1975, ч. 18, У 2, р. 189, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗА! 1ЕЩГННЫХ

1,3,4,9-ТЕТРАГИЛРОПИРАНО (3,4-Ь)ИНДОЛ-1-УКСУСНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ($7) Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано(3,4-Ь1индол-1-уксусных кисИзобретение относится к способу получения новых соединений, замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано (3,4-Ь)индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противовоспалительным (51) 4 С 07 D 491/052//(С 07 D 491/052, 209:02, 309:02), А 61 К 31/35, 31/475

2 лот или их фармацевтически приемлемых солей общей A-лы

cH=llls1 сн-сн н \ ct+c=c-f g-Nc сн — снсс-cc — cc;ну-си

СНя,н л,— сн, где К, — С,-С -алкил, R = К вЂ” Н или R< + К = -СП-СН-СН-СН-(входит в состав бензольногo кольца), Ry H

R g - Н, Cl С -Сь-йлкил, обладающих противовоспалительным и обе зболивающим свойствами, что может быть использовано в медицине, Цель изобретения — создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соответствующего изатина со сложным эфиром енолята A-лы СНН =CR -СН -СН -С(О)-О-СП

1 2 2 3 в присутствии литийдиизопропиламина при температуре от -78 Г до комнато ной в среде органического растг орителя. Полученное соединение без выделения восстанавливают с помощью литийалюминийгидрида с последующей обработкой метиловым эфиром 3-метокси-2-С -Г<-алкеновой кислоты и гидролизом образовавюегося эфира. Целевой продукт в виде основания или соли обладает более высокой активностью без проявления побочных явлений, 3 табл. и обезболивающим действием и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых прои )Bo+Hblx 1, 3,4,9-тетрагилропирано(3,4-Ь1индола, обладающих более высо153185б

35 кой противовоспалительной и обезболивающей активностью.

Пример 1. 1-Этил-1,3,4,9-тетрагидро-4(фенилметил)-пирано5 (3,4-Ь)индол — 1-уксусная кислота (изомер А) .

Стадия 1. Получение метилового сложного эфира 3-фенилпропноновой кислоты, В течение 8 ч кипятят с обратным холодильником смесь 118,2 г (778 ммоль)

3-фенилпропионовой кислоты, 5,9 г серной кислоты и 100 мп метанола.

Тонкослойная хроматография показывает отсутствие исходного материала. Реакционную массу упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 200 мл серного эфира, промывают бикарбонатом натрия (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая

124,4 r (96,37,) сложного эфира в виде рыжевато-коричневого масла.

-<

ИК-спектр (неразбавленный), см

3020, 2940, 1730. 25

Стадия 2, Получение p †(фенилметил)-1Н-индол-этанола.

К раствору литийдиизопропиламина в тетрагидрофуране/циклогексане (2,2 моль, 136,4 мл, 300 ммоль), охлажденному до -78 Г, в атмосфере азота, добавляют раствор 44,6 r (272 ммоль) метилового эфира 3-фениппропионовой кислоты (приготовленного на стадии 1) в 150 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 30 мин. По каплям добавляют раствор 20,0 г (138 ммоль) и затина в 300 мл тетрагидрофурана, и смесь выдерживают при комнатной температуре без охлаждения в течение 3 ч.

Смесь гасят 500 мл насыщенного раствора хлорица аммония и разделяют слои: водный слой промывают эфиром (2 х х 150 мл). Объединенные органические

45 экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая

71,8 r коричневого масла. Перегонкой удаляют сложный метиловый эфир 3-фео нилпропионовой кислоты (95 С,1,5 мм), и остаток (50 6 г) растворяют в 300 мп 50 сухого тетрагидрофурана и медленно о добавляют к охлажденной до О С смеси алюмогидрида лития (18,56 г,489 ммоль) в 225 мп тетрагидрофурана. Смесь самопроизвольно нагревается до ком- 55 натной температуры и затем ее выдерживают при кипячении с обратным хонопипьникем 3 ч, Смесь охлаждают в ледяной бане и медленно добавляют

250 мл води. Соли отфильтровывают и промывают серным эфиром (трижды по

400 мл). Органический слой отделяют от фипьтрата и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 35,5 г красно-коричневого масла. Этот материал очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюата смесь 307 этилацетата и гексана. В результате получают триптофол в виде коричневого масла (16,02 г, 46,97). Н ЯМР-спектр (в СДС1 ): 8 8 08 (синглет, 1 Н), 7,65 (дуплет, 1Н, J = 7,5 Гц); 7.36 (дуппет, 1 Н, J = 7,5 Гц); 7,18 (мультиппет, 78); 7,01 (дуплет, 1Н, Л

2,0 Гц); 3,84 (дуплет, 2Н,3=5,0 Гц);

3,43 (двойной триплет, 1Н,J=7,5 Гц);

3,10 (дуплет, 2Н, Л = 8,0 Гц), 1,79 (синглет, 1Н).

-1

ИК-спектр (неразбавленный), см

3420, 3020.

Стадия 3. Получение метилового эфира 1-этил-1,3,4,9-тетрагидро-4-(фенипметил)-пирано-(3,4-b нидол-1—

-уксусной кислоты.

В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником раствор 15,97 r (63,6 ммопь) P †(фенилметил)-1Н-индол-этанола (со стадии 2), 9,95 r (76 ммопь) метилпропионипацетата и

1,60 г паратолуопсульфокислоты в

500 мл бензола, и воду собирают в приемник Дина и Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают 200 мп 57.-ного водного раствора бикарбонана натрия, 200 мп воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая ?1,37 .r сырого продукта. Диастереоизомеры разделяют хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя

137 этилацетата, остальное гексан.

Получают изомер А (abmre Rf, 2,26 г, 9,87) и изомер В (ниже Rf 2,23 г, 9,8Õ) в виде желтых масел.

Изомер А. < Н-ЯМР (ГДГ1 ): 8 9, 17 (синглет, 1Н); 7.42-7,00 (мультиппет, 9Н), 3,80 (мультиплет, 2Н);

3,72 (синглет, ЗН); 3,20 (мультиплет, 2Н), 3,01 (дуплет, 1Н, 3 = 17 Гц);

2,80 (дуплет, 1H, .J = 17 Гц); 2.85 (мупьтиппет, 1Н); ?,05 (квартет, 2Н, J = 7,5 Гц); 0,90 (триппет, 3Н, 7 = — 7,5 Гц).

15318

ИК (КВг) см 1: 3420, 1725.

Изомер В. Н-ЯИР (СДС1 ) В 8,88 (синглет, 1Н); 7,38-7,00 (мультиплет, 9Н), 3,84 (мультиплет, 2Н)„ 3,70 (синглет, ЗН), 3,04 (дуплет, 1Н, 3 =

17,5 Гц), 2,78 (дуплет, 1Н, Э =

17,5 Гц), 3, 15 (мультиплет, 2Н), 2,82 (мультиплет, 1Н), 2,20 (квартет, 2Н), J = 7,5 Гц) 0,82 (триплет, ЗН, 10

3 7,5 Гц).

ИК-спектр (KBr) см : 3440, 1725.

Стадия 4, Получение 1-этил-1,3,4,— ,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано(3,4-Ъ)индол-1-уксусной кислоты, В 100 мл этанола растворяют 3,0 r (8,25 ммоль) изомера А метилового сложного эфира 1-этил-4-(фенилметил)-1,3,4,9-тетрагидропирано (3,4,-Ь) ин- 2п дол-1-уксусной кислоты (со стадии

3) и добавляют 100 мл 10Я-ного водного гидроксида натрия. Смесь 2 ч кипятят с обратным холодильником и концентрируют затем до получения 25 мутного водного раствора. Добавляют концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока не получают кислую среду. Затем промывают эфиром (дважды по 100 мл), и объединенные эфир- 30 ные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 2,8 r не совсем белой пены, Полученный материал подвергают перекристаллизации из бензолпетролейного эфира, получая 2,30 г (807) чистой кислоты в виде белого твердого вещества с точкой плавления 144

146о С.

ЯМР (Д"1СО-d ь): Протон, У- Тип

СН, 2 СН, 7 ЗСН, СН

9 ароматич.

56 6 Н-ЯМР-спектр (СДС1 ) Е 8. 70 (синглет, 1Н); 7,43-7,03 (мультиплет

9Н); 3,87 (дуплет, 2Й, 7 = 2,5 Гц)

3, 23 (мультиплет, 2Н); 2, 97 (дуплет, 2Н, Л = 3,0 Гц) 2,85 (мультиплет, 1Н) . 2,04 (мультиплет, 2Н); 0 93 (триплет, ЗН, 5 = 7,5 Гц). ИК-спектр (KBr) см : 3380; 1740.

Найдено, Е: углерод 75,96 водород 6,43 азот 3,99 °

011наЪ N03

Рассчитано, 7: углерод 75,62; водород 6,63; азот 4,01.

Получение соли натрия 1-этил-1,34,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано (3 4-b)-индол-1-уксусной кислоты (изомер А).

К перемешиваемому раствору 0,965 г (2.76 ммоль) 1-этил-1,3,4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано (3,4-bjиндол-1-уксусной кислоты в 50 мл метанола добавлен водный едкий натр (2,6 мл 1 н. раствора). рН доводят до 7,75 введением порций 1-этил-1, 3,4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано (3,4-Ь)индол-1-уксусной кислоты.

Полученный раствор упаривают досуха и затем растворяют в бензоле и дважды выпаривают, Остаток растворяют в этилацетате (8 мл), перемешивают и медленно добавляют 30 мл петролейного эфира с пределами выкипания 3060 С. Образующийся осадок перемешивают 1 ч, фильтруют, промывают петролейным эфиром и сушат, получая

1,0 (987) соли в виде белого твердого вещества с точкой плавления 180190 С (с разложением).

Хим. сдвиr (3)

0,84 (триплет, 3 = 8 Гц)

2,0 (28 J = 8 Гц)

2,2-3,9 (мультиплет)

6,7-7,2 (мультиплет) Рассчитано, 7: углерод 71,14; водород 5.97; азот 3,77.

Найдено, 7,: углерод 70,41, водород 6,03: азот 3,64.

Аналогичным способом получают соединения, представленные в табл. 1.

Соединения общей формулы были испытаны на противовоспалительную активность.

Полезная противовоспалительная активность производных пираниндолуксусной кислоты общей формулы установлена в ходе стандартных фармакологических испытаний, например при так называемой профилактике стимулированного отека.

Целью испытания на крысах являетбб ся определение способности испытуемых препаратов проявлять сильное противовоспалительное действие. Этот тест является первичной проверкой для противовоспалительных лекарств.

Особи. Эксперименты проводили на самцах крыс Доули (массой 180—

200 r). Животные имели свободный доступ к вода, но их лишали пищи за

18 ч до эксперимента.

1531856 ноцицептивную (болевую) реакцию, вызванную химическим раздражителем.

Такой тест является первичной про5 ве ркой аняль ге тиков периферического и центрального действия.

Особи. Эксперименты проведены на белых мышах-самцах (массой 15-25 г).

Животных запирали за 18 ч до теста, но они имели свободный доступ к воде.

Лекарства растворяли или суспендировяли, что определяется их растворимостью, в дистиллированной воде с 0,57, Твина 80. Лекарства вводили через желудочный зонд в объеме

5 мл/кг. Для первичной проверки все лекарства вводили в дозе 25 мг/кг перорально. Исследования проведены на группе иэ 10 особой.

Методтткя эксперимента. Применена модификация метода Сигмунда.

Группам иэ пяти мышей вводили испытуемое соединение или носитель.

Спустя 60 мин животным внутрибрюшин25 Н0 вводили 0.3 мл/20 r массы животного 0.027, раствор фенилбензохинона (PR0; 2-фенит1-1,4-бензохинон), и их помещали в отдельные боксы для наблюдений. У каждой мыши подсчитывали

30 число конвульсий или ябдоминальных непроизвольных сокращений в течение последующих 15 мин. Эксперимент повторяли с другой группсй из пяти мышей и подсчитывали среднее число конвульсий у мыши для группы из 1О мьттттетт.

Представление результатов. СравНпа али дили лекарство, с. животными контрольной группы, которым вводили носитель, и подсчитывали процент защиты, вызываемой лекарством: (с — t) 100 эятГттттьт с

45 группы; средний объем отека v животных, подвергнутых лечению лекарственным препаратом.

Анальгетическяя активность.

Проведены дополнительные испытания

50 по определению области применения предлагаемых соединений. Испытания именуются: Лекарственные эффекты в отношении болевого синдрома, вызS5 ванного у мышей фенилбензохиноном.

Цель эксперимента на мышах — определить сттособность испытуемых лекарственных препаратов подавлять

Готовили полный стимулятор Гттрейнда, суспенэируя 5 мг убитых и высушенных Hycobacterium butyricum (Difco) в 1 мл минерального масла. Испытуемые соединения растворяли или суспензировали в дистиллированной воде с 0,57, Твина 80, что определяется их растворимостью. Для первичной проверки все лекарства вводили в желудок с помощью зонда при дозировании 25 мг/кг, перорально в объеме

0,5 мл/100 г массы животного, используя группу из 10 животных.

Методика испытания.

Методика такова, как описана Баксом. Группе крыс вводили внутрикожно в левую заднюю лапу 0,1 мл полного стимулятора Фрейндя, Испытуемое соединение или носитель вводили непосредственно перед вводом стимулятора, через 24 и 48 ч после стимулятора (дни О-й, 1-й и ?-й). Измеряли объем инъектируемой лапы до инъекции стимулятора и через 24 ч после последнего введения лекарства (3-й день), используя для этого плефисмометр фирмы Буксо Электроникс. Разница объемов задней ляпы в нулевой день и на

3-й день соответствует объему отека.

Этодолак (25 мг/кг, перорально) вводили кяк положительный регулятор.

Представление результатов.

Средний объем отека (выраженный в мл ЕГ!) рассчитывали для каждой группы, и определяли процент защиты, обусловленной ттекярстттом: (с — t) 100

7 защиты с где с — средний объем отека у носителей обработанных животных (0.5Х Твина 80 в дистиллированной воде) контрольной где с — среднее число конвульсий в контрольной группе; среднее чит ло коттвугтьсттй в экспериметттят.ьнотт группе.

Дополнительный тест дття определения области применения прел.тягаемьтх соединений имеет нязттание: Тест Ренделла-Се.ттитто ня крыс ях.

Цель эксперимент;1 — опреде.Гение эффективности лекяттств центра.Гтьного и пе ртттттерттчес кст гс,Гтейс тви я в подявлентпт реттктттпт кттыс ття б Геную стимут!яттию ВО Г Г!я Г1е н11(1Й Г1111я 1 . Г1 с обтт . .3K сдостигаются в пределах терапевтического диапазона от 1,0 мкг до 500 мкг/ кг в день, причем предпочтителен диапазон 1,0-100 мкг/кг-день. Предпочтительный диапазон противовеспалительных доз ограничен значениями 1—

20 мг/кг внутрикожно. Предпочтительный диапазон обезболивающих .lоз на9 158185 перименты проводили на крысах-самцах

Доули (массой 180-200 г). Животных запирали на ночь перед введением лекарства °

Готовили полный стимулятор Фрейн5 да (FCA), суспендируя 5 мг сухих убитых Mycobacterium Butyriaem (Дифко) в 1 мл минерального масла. Испытуемые соединения растворяли или суспензировали в дистиллированной воде с 0,57, Твина 80. Лекарства вводили в желудок через зонд в объеме

0,5 мл/100 г массы животного, используя группы иэ десяти животных.

Ме.тодика. Группа включала 10 жиBoTHblx. Методика аналогична описанной Ренделом и Селитто. Аппаратура, которая используется для создания давления на лапу (болемер для крыси20 ных лап, Уго Базиль, Комери, Италия), изменена в соответствии с разработкой

Гифойло.

Прибор представляет собой устройство, которое создает усилие, меняющееся с постоянной скоростью. Сила постоянно записывается кареткой, движущейся вдоль линейной шкалы, и измеряется в граммах. Воспалительную реакцию вызывали у крыс в задней левой ноге введением внутрикожно 0,1 мл стимулятора Фрейнда. Испытуемое соединение и носитель вводили спустя

24 ч после введения стимулятора, 1 ч спустя определяли болевой порог для воспаленной лапы в группе подвергнутых лечению и в контрольной группе животных.

Представление данных и критерии активности.

Каждое животное, которое имело показатель в 1,5 раза выше среднего для контрольной группы, рассматривали как чувствительное к лечению (проявляется свойство анальгетика). В каждой группе определяли число жи45 вотных, для которых эффект анальгетика обнаружен

Затем определяли ЕД (дозу, которая обуславливает обезболивающее действие у 501, животных) при по меньшей мере трех дозировках, с едуя при этом методике ЛитчАилда и Вилкоксона, В результате проведения описанных тестов, используя в качестве лечебных препаратов соединения общей формулы получены следующие данные, представленные в табл. 2.

6 I0

Данные испытаний известных соединений представлены в табл. 3.

Процент ингибирования, демонстрированный пираноиндоиами, был получен при дозах 100 мг/кг 7, ингибирования предлагаемых соединений по изобрете— нию в более низких дозах 25 мг/кг и ниже, Следовательно, как видно из данных, табл. 3, соединения общей формулы проявляют значительно более высокую активность по сравнению с известными соединениями.

Отсутствие побочных эффектов при применении соединений общей формулы установлено в ходе стандартных экспериментов на острую токсичность, проводимых в соответствии с методом

Тернера и путем длительного введения этих препаратов теплокровным животным.

Когда соединения общей формулы используются как анальгетики или противовоспалительные препараты для лечения теплокровных животных, эти соединения вводят перорально как индивидуальные вещества или в дозированных формах, например в виде капсул или таблеток, вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как крахмал, молочный сахар и т.д., или эти соединения вводятся перорально в форме раствора в приемлемом носителе, таком как растительное масло или вода. Предлагаемые соединения могут вводиться перорально в форме дозировки длительного выделения или наноситься на кожу в виде мазей или пластырей. Они пригодны для применения в виде свечей.

Дозировки соединений по общей формуле зависят от природь| конкретного соединения и формы лечения. Более того, они зависят от конкретного пациента, Обычно эти соединения вводят в количестве, которое является эффективным и в то же время при котором отсутствуют какие-либо нежелательные побочные эффекты. Обычно эти эффективные противовоспалительные и обе боливающие концентрационные уровни

1531856

12 где R u R > имеют указанные значения, в присутствии литий диизопропиламина при температуре от (-78) С до комнат5 ной в среде органического растворителя, полученное соединение формулы

СН-СО,СН3

ОН

1О

15 R5

Н где R --R5 имеют укаэанные значения, непосредственно восстанавливают гидридом, таким, как LiA1114, полученный триптофол формулы

Вз сн, 25

R > O

Н (R1 СН -C00H г де R — низший С< -С4-алкил;

R u R — водород или R u R вместе об-30

2 З. Z З разуют группу -СН-СН-СН-СН-, входящую в состав бенэольного ядра; 4 H R 5 водород или. галоген, С -С6-алкил, 35 или их фармацевтически приемлемых солей, о т и и ч а ю шийся тем, что замещенный изотин формулы

Н где R4 и R имеют указанные значения, подвергают конденсации со сложным эфиром енолята или карбоновой кислоты

СН R

Н Rt СН -СООСН3

50 где R R имеют укаэанные значения, подвергают гидролиэу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. ходится в пределах 1-4 мг/кг внутрикожно °

Предлагаемые соединения могут вводиться в сочетании с нестероидными противовоспалительными лекарствами, такими как ацетаминофен, ибупрофен и аспирин и/или с наркотическими анальгетиками, такими как кодеин, оксикодон и морфин вместе с обычными дозами кофеина. При применении вместе с другими лекарствами дозиров ку соединений меняют соответствующим образом. Соединения также обладают жаропонижающим действием.

Формула и э обретения

Способ. получения эамещенных

1, 3, 4, 9-тетрагидропирано(3, 4-b)-индол-1-уксусных кислот общей формули формулы сн - с-осн где R --R имеют укаэанные значения, 2 5 подвергают взаимодействию с метиловым сложным эфиром 3-метокси-2-алкеновой кислоты формулы

О

1l 1.1с-осн, 0 Н3

>pe R, имеет указанные значения, полученный сложный метиловый эфир формулы

14

1531856

Табл ица 1

Замещенные 1,3,4,9-тетрагидропирано (3,4-Ь) индол-уксусные кислоты 3

R г

СН вЂ” COOH

Rg (Rq

Изомер Т.пл., С

Пример R, А

А

В

А

В

А

145-147

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Ее

А(+) А(-) Propyl

Propyl

Еt

Et

Еt

Et

1

3

5

7

9

11

12

l3

14

16

17 !

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Еt

Еt

Еt

Et

Et

F.t

Ег.

Е1

Et

Et

СН=CH-ÑÍ-CH

CH--CH-CH=CH

СН=СН-СН=СН

СН=СН-СН=СН

CH-=CH-CH=-СН

Н

СН=СН-СН=СН

СН=СН-СН=СН

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СН=СН-СН=СН

СН=СН-СН СН

СН=СН-CН=CH

CH=CH-CH=CH

CH=CH-СН=СН

CH=CH-СН=СН

СН=CH-CH=CH

CH=CH-CH=CH

CH=CH-CH=CH

Н

СН=СН- СН=CH

СН=СН-C))=CH

CH--СН-СН=СН

СН=СН-СН=CH

СН=СН-CH=CH

CH=CH-СН=СН

СН=СН-СН=СН

0I=СН-СН=СН

СН=СН-СН=СН

Н

Н

Н

Н

7-F

7-F

Н

Н

7-F

Н

Н

Н

Н

Н

7-Cl

7-С l

7-Сl

7-Сl

7-С1

Н

Н

5-сп, 5-СН

6-Br

6-Вг

6-F

6-F

5-Сl

5-Сl

Н

Н

Н

Н

5-СН

5-СН

Н

Н

8-С Н

8-С,Н, 8-СН

9 Снз

Н

8-С,Н, 8-С Н

8-и-С нт

8-и-С н т

Н

Н

8-СН, 8-Сне

8-Сl

8-СН, 8-СН, 8-Сн

8-СНу

8-Сl

8-Сl

Н

Н

Н

Н

8-Сну

8-CH

Н

Н

7-Сl

7-Сl

8-СН

8-СН, 9-CHq

А

В

А

В

А

В

А

В

А

А

В

В

А

А

В

А

В

В

В

А

В

А

В

В

А

А

В

А! 71-173

147-148, 5

158-159, 5

159-160

1 38-140

170-171,5

171-172

91-93,5

118-1 19., 5

99,5-101,5

117-120

133-138

136-141

168-169

124-126

154-155

158-159

218-220

174-176

141-143

151 — 152

250-252

154- 155,5

156-158, 5

145-147

190-192

172-173

248-250

139, 5-141

172-173

186,5-188

152,5-154

175-177

230-232

135-137

1531856

15

Таблица 2

Замещенные 1,3,4,9-тетрагидропирано (3,4-Ь)-индол-1-уксусные кислоты з

«2 R

R5 N R СН -СООН

Профилактика стимулированного отека

Конвульсии, вызванные фенилхиноном у мышей

Пример

Тест Рендела — Селитто на крысах (0,003) 37

0 (3,2)

37 (0,5) (0,04)

60 (О, 012) (0,8) (1,6) (0,25) ФПриводимые числа указывают либо процент подавления при ?5 мг/кг или

ЕЦо, мг/кг, если взяты в скобки, а — испытания при дозах 1О мг/кг;

Ь вЂ” испытания при 5 мг/кг; с — испьггания при 50 мг/кг.

2

За

Зв

5

7

9

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

37 (7,8)

32

36

46

30 (3)

44

52

34

47

О

22

11

26

14

34

42

73

31 (1,9)

19

86 (18)

15 (1,8)

21 (7)

11с (9,5)

21

25 (5,5)

11 (3,2) (3,3)

11

11 (4,7) (1,4)

О (3,1)

24

О (3,2)

26

О

24 (1,4)

13

1531856

Таблица 3

Пример К, +

Доза 100 мг/кг.

Составитель И. Дьяченко

Техред М. ХоданиМ Корректор М.Лароши г

Редактор А.Коэориэ

Заказ 7969/58 Тирах 352 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-иэдательсклй комбинат "Патент", r.уигород, ул. Гагарина, 101

16

26

24

СН

С,Н, " СРз и-С И и С.Н, t- И

" CC3HH7

Н

Н

Н

8-СН>

Н Н

5-СН, Профилактика стимулированного отека, Й ингибирования+

47

44