Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот

 

Изобретение касается ненасыщенных циклоалифатических веществ, в частности тритерпениловых эфиров кислот общей формулы I: CH=CH-CR<SB POS="POST">1</SB>=CR<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">3</SB>=CR<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>=C(O)OR<SB POS="POST">6</SB>

CH=CR<SB POS="POST">5</SB>-C(O)OR<SB POS="POST">6</SB>

R<SB POS="POST">2</SB>=H,OH

R<SB POS="POST">3</SB>=H, OH, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилогруппа, R<SB POS="POST">4</SB>=H, OH, N H<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">5</SB>=H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">6</SB>-циклоартенил, циклобранил, 24-метиленциклоартанил, причем замещение в бензольном цикле может быть парой, выбранной из ряда: а) OH и C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа

б) NH<SB POS="POST">2</SB> и C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа

в) две OH-группы, за исключением тритерпениловых эфиров феруловой кислоты, или г) хотябы один из R<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">4</SB>=OH, или д) R<SB POS="POST">4</SB>=NH<SB POS="POST">2</SB>, которые обладают противотигиперлипидемической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут деацилированием сложного эфира тритерпенилового спирта ф-лы II: CH=CH-CR<SB POS="POST">1</SB>=CR<SB POS="POST">7</SB>-CR<SB POS="POST">8</SB>=CR<SB POS="POST">9</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - см. выше, R<SB POS="POST">7</SB>=H, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> - ацилокси

R<SB POS="POST">8</SB>=H

C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкоксиили C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> -ацилокси

R<SB POS="POST">9</SB>=H, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-ацилокси, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-ациламидогруппа, причем замещение в бензольном цикле может быть парой, выбранной из ряда: а) C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-ацилокси и C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси

б) C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-ациламидои C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси-

в) две C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-ацилокси, г) один из R<SB POS="POST">7</SB>-R<SB POS="POST">9</SB>=C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-ацилокси

д) R<SB POS="POST">9</SB>-ациламидо-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-группой. Новые вещества

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (1% (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Бга

Щ где R

Rg

R5 в

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬП ИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3913136/23-04 (22) 03.06.85 (31) 115306/84; 85254/85 (32) 04.06.84; 19.04.85 (33) JP (4Ь) 23.01.90. Бюл. У 3 (71) Амано Фармасьютикал Ко., Лтд.(JP) (72) Горо Кимуро, Еснхико Хирозе, Куми Есида, Фумио Кузуя и Катсунари Фудзита (JP) (53) 587.587.21.07(088.8) (56) Gukagaku, 1969, 18, 63-67. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИТЕРПЕНИЛОВЦХ ЭФИРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ (57) Изобретение касается ненасыщенных циклоалифатических веществ, в частности тритерпениловых эфиров кислот общей ф-лы I: где R Ñ(0)ОБь, CH=CR -С(О)ОБ.вр Rz Чэ()H1 ;кз Н, ОН, С,-С4-алкоксигруппа; R+ Н, ОН, N Н, Б -Н, С,-С4-алкил3 Кв циклоартенилциклобранил, 24-метиленциклоартанил, Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения новых тритерпениловых сложных эфиров органических кислот общей формулы Я

Цр (51)5, С 07 С 69/618, 69/88, 69/92

,причем замещение в бензольном цикле может быть парой, выбранной из ряда: а) ОН- и С< -С4-алкоксигруппа; б) И Н и С4-С, 4-алкоксигруппа; в) две ОНгруппы, за исключением тритерпениловых эфиров феруловой кислоты, или г) хотя бы один из Б. -R4-ОН, или д) R -NHz, которые обладают противотигиперлипидемической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут деацилированием сложного эфира тритерпенилового спирта ф-лы

zr: СН= Н-Сй =СВ,;CR8= Re, где см. вьппе, Б. -Н, С -Св-ацилокси;

R -Н. С -С4-алкокси- .или С -Св-ацнл-, 8 9 окси-у -Бч-н, С,-сб-ац локси- Са-С1-ациламидогруппа, причем замещение в бензольном цикле может быть парой, выбранной из ряда: а) Сд-С4-ацилоксии С,-С4-алкокси-; б) С -Сз-ациламидо- и С,-С -алкокси-; в) две С -С— ацилокси-; г) один из Б.„-R< — Cz-С ацилокси-; д) R -ациламйдо-С -С группой. Новые вещества активнее известных,26 табл. группа СООБ,. QH=CR COOR, Н, ОН-группа;

Н группы ОН, С1 С+-алкок-. си-;

Н, группа ОН; амино-;

Н С.-С -алкил- . э

3 циклоартенил, циклобранил, 24-метиле нциклоартанил, причем замещение в бензоль1538892 ном кольце может быть парой, выбранной из ряда:

0Н-группа и С„-С -алкоксигруппа, аминогруппа и С,-С4алкоксигруппа, две ОН-группы, за исключением тритерпениловых эфиров феруловой кислоты, или хотя бы один из радикалов К и R4 является

ОН-группой, или R4 — аминогруппа, путем деацилирования ацилата тритер.пенилового эфира формулы

К1 р

ЙВ

15 где Rt — имеет указанные значения; — Н, C z-С -ацилокси;

R — Н С -С -алкокси4- 9

С -Сд-ацилокси-,"

R — Н, С -С -ацилокси-, С -С ациламидо-, причем замещение в бензольном кольце может быть парой, выбранной из ряда С -С -ацилокси30 и С -С -алкокси- С -C 1 9 а ациламидо- и С1-С4-алкокси-, две С9-С -ацилоксигруппы, и хотя бы один из радикалов

R u R — С -С -ацилокси7 7 < 6 группа, или радикал ". — 35 ациламидо-С9-С -группа.

Целью изобретения является разработка способа получения новых тритерпениловых сложных эфиров органических кислот, обладающих более вы- 40 сокой противогиперлипидемической активностью.

Получаемые соединения представляют собой в общем случае белые кристаллические твердые продукты, имеющие характеристические температуры плавления и значения удельного вращения, являясь при этом стабильными соединениями которые не гидролизу9 о ются даже при нагревании при 60-70 С в течение 3 ч в сильнокислой водной среде с рН-0,5-1,5 при перемешивании.

Получение исходных тритерпениловых спиртов. g -Оризанол является удобным исходным продуктом для получения циклоартенола, 24-метиленциклоартенола и циклобранола.

Выделение циклоартенола.

В соответствии с методикой описанной Эндо с сотр Gukagaku, 19699

18. с. 63-67 Is -ориэанол несколько раз перекристаллизовывают иэ смеси метанола и ацетона (содержание метанола 2-7%), ацетона и этилацетата, получая в результате циклоартениловый эфир феруловой кислоты, который затем омыляют, получая при этом циклоартенол, который выделяют в виде отдельного продукта, имеющего т.пл. 101-102 С, удельное вращение

t .) = 49,7 (c c= 1,01, îîðîîформ) . При анализе методом газовой хроматографии циклоартенол дает единственный пик.

Выделение 24-метиленциклоартанола.

Согласно описанному сгособу кристаллы, полученные из маточного раствора после выделения циклоартенола из 3 -ориэанола, ацетилируют смесью пиридина и уксусного ангидрида, ацелированный продукт несколько раз последовательно перекристаллизовывают из смеси хлороформ-этилацетатэтанол (4:3:2), после чего деацелируют, а полученный при этом продукт перекристаллизовывают иэ смеси ацетона и метанола, получая в результате сложный эфир 24-метиленциклоартанола и феруловой кислоты, который в свою очередь омыляют, выделяя при этом 24-метиленциклоартанол, имеющий т.пл 123-124 С, удельное вращение (ю) =- 48, 1 (с=1,00, хлороформ) . При анализе методом газовой хроматографии полученное вещество дает единственный пик.

Выделение циклобранола.

), 1 кг 3 --оризанола с содержанием циклобранола 0% растворяют в 8 мл ацетона. После растворения в полученном рас".воре 40 г иода реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение

1,5 ч. Затем реакционной смеси дают охладиться и добавляют к ней 5UO мл

10%-ного водного раствора тиосульфата натрия, после чего неремешивают в течение 30 мин и добавляют 550 мл воды.. Образующиеся при этом кристаллы отфильтровывают, промывают 700 мл

2%-ного водного раствора тиосульфата натрия, затем 4 л воды и сушат, получая в результате 1 кг -оризанола содержание в котором циклобранола, определенное методом газовой хрома5

15 тографии, составляет около 237. Полученный кристаллический продукт (1 кг) суспендируют в 47.-ном этаноль. ном растворе гидрата окиси калия и нагревают полученную суспензию в течение 3 ч при кипении с обратным холодильником.

После охлаждения полученной реакционной смеси отфильтровывают образовавшуюся при этом калиевую соль f-ориэанола, готовят из нее суспензию в 8 л метанола и нагревают ее, при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения полученной реакционной смеси образующиеся при этом желтые кристаллы отфильтровывают и сушат, получая в результате калиевую соль -оризанола (260 г). Полученный кристаллическик продукт аналогичным образом обрабатывают 3 и 27.-ным этанольными растворами КОН, получая в результате желтые кристаллы (130 r) . По данным анализа полученный продукт содержит

887 циклобранола.

Затем указанный желтый кристаллический продукт (130 г) омыляют в

2 н. этанольном растворе гидрата окиси калия (2,6 л), а полученный при этом остаток экстрагируют 1,2 л хлороформа. Экстракт сушат и отгоняют растворитель досуха при пониженном давлении, получая в результате сырой циклобранол (80 г, степень чистоты 887), который затем перекристаллизовывают последовательно 3 раза из ацетона (1,6 л), после чего получают кристаллический циклобранол (28 r), имеющий т.пл. 165-166 С, удельное вращение (4 ) = 47 О (С=1,00, хлороформ) . Айализ указанного продукта (циклобранола) методом газовой хроматографии свидетельствует о наличии на хроматограмме только одного пика.

Тритерпениловые сложные эфиры, органических кислот согласно предлагаемому способу могут быть легко получены с использованием известных способов этерификации из описанных, спиртов и органических кислот.

Пример 1. Циклоартенил-3,4дигидроксициннамат. а) Получение. циклоартенил-3,4-диацетоксициннамата.

20 мл толуола добавляют к 3,4диацетоксикоричной кислоте (4,65 г,, 38892 6

0,018 моль) и охлаждают до 0 С. По каплям добавляют тионилхлорид .(10,0 мл, 10 экв.), а затем добавля" ют 0,5 мл пнридина. Реакционную

5 о смесь выдерживают при 60 С в течение 3 ч. Затем полученную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к ней добавляют циклоартенол (0,5 r, 0,012 моль) и 50 мл пиридина, а затем полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч °

После этого растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении.

Остаток растворяют в хлороформе и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом (3x50 мл) . Объеди20 ненные хлороформные слои сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель этилацетат-гексан 1:9, объем/объем), в результате чего получают 5,6 г циклоартенил-3,4-диацетоксициннамата (выход 727), т.пл. 125,5-126,5 С.

Удельное вращение (о ) + 36,6" (с=1, 00, СНС1 ) .

Вычислено, 7.: С 76, 75; Н 8, 99.

С,Н рО (мол.м. 672„91)

Найдено, 7.: С 76,82; H 9,04.

ИК (КВг) ) см : 2930, 2860, 17?3, 1710, 1637, 1502, 1370, 1257, 1205, 1176.

35 ПИР (С1)С1,) 3: 0,39 (1Н, 1/2 АВ кв.„

42 Гц); 060 (1Н, 1/2 AB кв., 4,2 Гц); 0,70-2,40 (27Н, м); 0,90 (6Н, с); 0,96 (6Н,с); 1,61 (ЗН, шир. с); 1, 68 (ЗН, шир. с); 2, 31

40 (6Н, с); 4,40 5>40 (2Нэ м); 6,40 (1Н, f /2 АВ кв., 16 Гц); 7, 00-7, ЬО (ЗН, M) 7,58 (1Н, 1/2 АВ кв.,16 Гц). б) Получение циклоартенил-3, 445 диоксициннамата.

540 мл диоксана добавляют к циклоартенил-3,4-диацетоксициннамату (27,0 r, 0,040 моль), полученному по примеру 1. К этой смеси, охлажденной до О С, по каплям добавляют

257-ный водный аммиак (27 мл), и перемешивают при 20 С в течение 1 ч.

Затем полученную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении до получения неочищенных кристаллов, которые затем промывают водой и перекристаллиэовывают из смеси ацетон-вода (1: 1, объем/объем), в результате чего получают циклоарте1538892

33

55 нил-3,4-диоксициннамат (21,1 г), выходом 89%, т.пл. 230-231 С.

Удельное вращение (К) + 44,7 С (c=0 19, СНС1 ) .

Вычислено, %: С 79,54; Н 9,59.

Сз Н < О у (мол.м. 588, 84)

Найдено, %: С 79,62," Н 9,52. ИК(КВг) 5 см . 3470, 3300„

2910, 2850, 1680, 1602, 1525, 1440, 1275, 1180, 972.

nm (COCXü-mrCO -0,), : 0,200,70 (2H, м); 0,40-2,40 (27Н,м);

0,90 (6Н,с); О, 94 (бн,с); 1,58 (3H, ш.с); 1;65 (ЗН, ш.с); 4.304,80 (1Н, м); 4,80-5,30 (1Н, и);

6,17 (iH, 1/2 АВ кв. 15 Гц); 6,607, 20 (2Н, м); 6, 99 (1Н, ш. с) .„7, 40 (1Е1, 1/2 АВ кв., 15 Гц); 8,87 (2Н, ш.с); 9, 25 (1Н, ш.с) „

Пример 2. Циклоартенил-3,4дигидроксициннамат. а) Получение циклоартенил-3,4дипропионилоксициннамата.

26 мл толуола и тионилхлорид (34 мл, 4,6 экв.) добавляют к 3,4дипропионилкоричной кислоте (28,0 г) ,при О С; Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 20 мин затем выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток снова растворяют в толуоле (50 мл). К пос лученной смеси, охлажденной до 0 С, добавляют раствор циклоратенола (30,0 r, 0,070 моль) в пиридине (60 мл) и все это перемешивают при

20 С в течение 1 ч. Затем растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в хлороформе и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом (Зх500 мл). Объединенные хлороформные слои сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель — метиленхлорид), в результате чего получают

35, 7 г циклоартенил-3,4-дипропионилоксициннамата с выходом 72%. б) Получение циклоартенил-3,4-диоксициннамата.

20 мл диоксана добавляюг к циклоартенил-3,4-дипропионилоксициннамату .(1,0 r, 1 43 ммоль), полученному по примеру 3а, и перемешивают при О С, К полученной смеси добавляют по каплям 25%-ный водный аммиак (2,0 мл). и все зто перемешивают при 20 С в течение 1 ч. Полученную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении.

Неочищенные кристаллы промывают водой и перекристаллизовывают из, смеси ацетон-вода (1:1, объем/объем), в результате чего получают циклоартенил-3,4-диоксициннамат (756 мг), выход 90%. т.пл. 230-231 С.

Удельное вращение.(с + 44,7 (с = 0,19, CHC1 ), Вычислено, %: С 79, 54; Н, 9,59.

С Н«0 (мол.м. 588,84)

Найдено,, %: С 79,59, Н 9,63.

ИК(КВг) q, см ".: 3470, 3300, 2910, 2850, 1680., 1602, 1525, 1440, 1275, 1180, 972.

K"1I (CD(".1)-DNCO-с1, ) 3 . О, 20-0,70 (2Нм); 040 240 (27Н, м); 090 (6Н,с); О, 94 (6H„ с); 1,58 (ЗН, ш.с.); 1,65 (3H, ш.с.); 4,30-4,80 (1Н, м); 4,,80-5, 30 (1Н, м) р 6,17 (1Н, 1/2 А13 кв., 15 Гц); 6,60-7,20 (2Н, м); 6,. 99 (1Н, ш.с.); 7,40 (.1Н, 1/2 АВ кв., 15 Гц); 8,87 (1Н, ш.с.); 9,25 (1H ш.с.), Пример 3. Получение циклоартенил-орто-оксибензоата.

60 мл 25%-ного водного аммиака добавляют по каплям к 30,0 г циклоартенил-орто-ацетоксибензоата (0,051 моль) в 600 мл диоксана при перемешивании при О С, Реакционную смесь перемешивают при 55 С в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток растворяют в метиленхлориде, а полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (Зх500 мл). Объединенные экстракты сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида.

Пример 4. Получение циклоартенил-пара-оксибензоата.

500 мл диоксана добавляют к циклоартенил-пара-ацетоксибензоату (27, О г 0,046 моль), полученному по примеру 1а. Затем к этому раствору по каплям добавляют 50 мл 25%-ного водного аммиака, и реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 2,5 ч..

Затем полученную смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления растворитепя. Полученный остаток очищают на хроматографической колон38892

9 15 ке с силикагелем (растворитель— смесь метиленхлорид: этанол 98:2, объем/объем), в результате чего получают циклоартенил-пара-оксибензоат, содержащий молекулярный этанол, выход 967, т.п. 180- 182 С.

Удельное вращение (g)zSp 66,1 (с = 1,00, СНС13).

Вычислено, : 79,00; Н 10,20.

С Н 0 > С Н ОН (мол.м. 592,87)

Найдено, 7: С 79,11; H 10,14.

ИК (KBr) 4, см . 3450, 3150, 2950, 2850, 1715, 1689, 1612, 1600, 1515, 1310, 1280, 1160.

ПИР (CDC1 ) 8: 0,39 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,2 Гц); 0,60 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,2 Гц); 0,60-2,30 (27Н,.м);

О, 91 (6Н, с); 0,97 (ЗН, с) 1,03 (ЗН, с); 1,60 (ЗН, m.ñ.); 1,68 (3H, ш.с,); 4,50-5,30 (2Н, м); 6,607,05 (2Н, м); 6,.88 (2Н, 1/2 кв., 8, 1 Гц); 7, 11 (1Н, ш. с.); 7, 60-8, 20 (2Н, м); 7,82 (2Н, 1/2 АВ кв., 8,1 Гц).

Пример 5. Циклоартенил-метагидроксибен зоат. а) Получение циклоартенил-метаацетоксибензоата.

52 мл тионилхлорида (5 экв.) и

0,5 мл пиридина добавляют к метаацетоксибензойной кислоте (25,0 r, 0,139 моль) в 100 мл бензола при перемешивании при 0 С. Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 30 мин и выпаривают при пониженном давлении. К этому концентрату добавляют 200 мл бензола, и полученный раствор перемешивают при О С.

40,0 r циклоартенола (0,094 моль), растворенного в 200 мл пиридина, добавляют по каплям к этому раствору, и полученную реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч.

Затеи выпаривают при пониженном давлении до получения кристаллического остатка. Этот остаток растворяют в хлороформе и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом (3 х 500 мл).

Объединенные экстракты сушат, концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель — метиленхлорид: гексан 2:1, объем/объем), в результате чего получают циклоартенил-метаацетоксибензоат (49,0 r), выход

897, т. пл. 122-123 С.

Удельное вращение (g) + 60,8 (с = 0,99, СНС1 ) .

Вычислено, 7.: С 79,54; Н 9,59.

Сэ H О, (мол.м. 588,84) .

Найдено, : С 79,60; Н 9,55.

ИК (KBr) ), см : 2930, 2850, 1769, 1715 1585, 1440> 1370, 1280, 1275, 1212.

ГР1Р (CDC1 ), 8: 0,39 (IН, 1/2 АВ кв., 4,2 Гц); 0,61 (1Н, 1/2 AB кв., 4,2 Гц); 0,60-2,30 (27Н, м); 0,91 (бН, с); 0,98 (ЗН, с), 1,03 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, m.ñ.); 1,68 (ЗН, ш.с.);

2,32 (ЗН, с); 4,60-5,30 (2Н, м);

7,10-8,05 (4Н, м) . б) Получение циклоартенил-метаоксибензоата.

400 мл диоксана добавляют к циклоартенил-мета-ацетоксибензоату (27,0 r 0,036 моль), полученному на стадии а. При перемешивании при О С по каплям добавляют 40 мл 257.-ного водного аммиака. Затем реакционную смесь перемешивают при 40 С в течение 1,5 ч. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, затем полученные кристаллы растворяют в хлороформе, а раствор промывают насыщенным водным раствором .бикарбоната натрия.

Водный слой экстрагируют хлороформом (3 х 300 мл). Объединенные экстракты сушат и выпаривают при пониженном

35 давлении, выделяя неочищенные кристаллы, которые затем перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан (1: 4, объев /объем), в результа40 те чего получают циклоартенил-метаоксибензоат (22,7 г), выход 917, т. пл. 176-177, 5 С.

Удельное вращение () + 65,4 (с = 1,01, СНС1 ).

Вычислено, 7: С 81,27; Н 9,95.

С > Н О (мол.м. 546,80)

Найдено, 7,: С 71,21; Н 9,99 °

ИК (KBr) ), см : 3380, 2950, 2930, 2850, 17 IO, I 692, 1600, 1450, 1310, 1290, 1110, 970, 678.

IPlP (CDC1y), 8:О, 38 (IН, 1/2AB кв., 4,2 Гц); 0,60 (1Н, 1/2 AB кв., 4,2 Гц); 0,60-2,30 (27Н, м); 0,90 (6Н, с); 0,97 (ЗН, с); 1,02 (3H, с)е

55 1,60 (3H, ш.с,); 1,68 (ЗН, ш.с), 4,52-5,80 (2Н, м), 6,90-7,70(4H, м).

Вычислено, 7: С 81,4I; Н 10, tá;

М 2,57.

1538892

С 1 sr0 N (мол.м. 545,82) .

Найдено, %: С 81,52; H 10,12;

N 2,53.

ИК (KBr) ) » см : 3470,3350, 2930, 2850, 1705, 1685, 1625, 1600, 1515, 1310, 1275, 1170, 1115.

IIMP (СПС1з) R-: 0»36 (1Н» 1/2АВ кв., 4 Гц); 0 58 (1Н, 1/2 АВ кв., 4 Гц); 0 70 2 30 (27Н, м); 0 95 10 (ЗН, с); 0,98 (6Н, с); 1,00 (ЗН, c)

1,59 (ЗН, ш.c); 1,66 (ЗН, ш.с);

4,50 (2Н, ш.с); 4,50-5,30 (2Н, м);

6,40-6,80 (2Н, м); 7,60-8,i0 (2Н, м).

Пример 6. Циклоартенил-парааминобен зоат. а) Получение циклоартенил-параацетамидобензоата.

110 мл диоксана добавляют к параацетамидобензойной кислоте (5,5 г, 0,031 моль), 21,0 мл тионилхлорида (1 0 экв) и О, 5 мл пиридина по каплям добавляют к этому раствору при

20 С, а затем реакционную смесь пере- 25 мешивают при 50 С в течение 5 мин.

Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления непрореагировавшего тионилхлорида.

50 мл диоксана и раствор циклоарте- 30 нала (10 г, 0,023 моль) в 50 мл бензола добавляют к этому концентрату, а затем добавляют 20 мл пиридина при 20 С. Реакционную смесь нагревают при 70 С в течение 3 ч.

Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток растворяют в хлороформе (100 мл), и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом (5 х 100 мл).

Объединенные экстракты сушат, концентрируют при пониженном давлении„ а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (раство45 ритель- хлороформ этилацетат 7:1, объем/объем), в результате чего получают циклоартенил-пара-ацетамидобензоат, (11,0 г) выход 80%, .т.пл. 202-204 С. 50

Удельное вращение t4 j 4 + 59,6

2 (e = О, 99, СНС1 ) .

Вычислено, %: С 79,68; Н 9,77, N 2,38.

С „Н,О И (мол.м. 587,85) Найдено, %: С 79,59; Н 9,82, N 2,34.

ИК (Kar) 1» см : 3310, 2930, 2850, 1705, 1680, 1598, 1520, 1310, 1285, 1260, 1180, 1135.

ПМР (CDC1g ), 5 0,39 (1Н, 1/2

AB кв., 4 Гц); 0,60 (1Н, 1/2 AB кв., 4 Гц); 0,60-2, 30 (27Н, м); 0,9 1 (6Н, с); 0,98 (3H, с); 1,03 (3H, с);

1,60 (ЗН, ш.с); 1,68 (3H, ш.с);

2,20 (ЗН, ш.с); 4,50-5,30 (2Н, м);

7,51 (1Н, ш.с); 7,59 (2Н, 1/2АВ кв..

8,4 Гц); 7,97 (2Н, 1/2 AB кв., 8,4 Гц). б) Получение циклоартенил-парааминобензоата.

200 мл тетрагидрофурана и 30% соляной кислоты (100 мл) добавляют к циклоартенил-пара-ацетамидобензоату (10,0 r, 0,017 моль), полученному в примере ба ° Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель удаляют перегонкой нри пониженном давлении.

Остаток растворяют в хлороформе (300 мл) и промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натрия (200 мл), а затем насыщенным солевым раствором.

Водный слой и рассол экстрагируют хлороформом (3 х.200 мл). Объединенные экстракты сушат и концентрируют при пониженном давлени, а остаток затем очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворительэтилацетат: гексан 1:4, объем/объем), в результате чего получают 3,2 г циклоартенил-пара-аминобензоата, выход 34%, т,пл. 168-169 С.

Удельное вращение Г М + 62,2

Вычислено, %: С 81,41; Н 10,16;

N 2,57.

С > Н О И (мол.м. 545,82)

Найдено, %: С 81,48; Н 10,23;

N254.

Hp и м е р 7. Циклоартенил-3,4дигидроксибензоат.

a) Получение циклоартенил-3,4диацетоксибензоата.

50 мл толуола добавляют к 3,4-диацетоксибензойной кислоте (20,9 r»

0,088 моль) и перемешивают при 0 С.

Тионилхлорид (33 мл, 5.экв.) по каплям добавляют к 3,4-диацетоксибензойной кислоте (20,9 г,0,088моль).

Полученную смесь перемешивают при

70 С в течение 10 мин, затем концентрируют при пониженном давлении.

125 мл толуола добавляют к концентрату при 0 С, добавляют циклоартенил (25,0 г 0,059 моль), растворенный

13

l4

1538892

45 в пиридине (60 мл), и полученную смесь перемешивают при 22 С в течение 1 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полу5 ченный остаток растворяют в метиленхлориде, а раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (3 х 400 мл). Объединенные экстракты сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-метанол (1:5, объем/объем), в результате чего получают 33,8 r циклоартенил-3,4-диацетатоксибензоата, выход 89, т.пл. 148-148,5 С.

Удельное вращение ()" + 53,3 (c:,= 0,99 СНС1.,), 20

Вычислено, : С 76,12; H 9,04.

С 1< Н О (мол.м, 646,87)

Найдено, : С 76,01; Н 9,17.

ИК (KBr) 9, см : 2910, 2850, 1775, 1710, 1610, 1498, 1420, 1370, 1280, 1195, 1160.

ПИР (CDClg ), Ь: О, 39 (I FI, 1/2 АВ кв., 4,2 Гц); 0,61 (1Н, 1/2 АВ кв., 4,2 Гц); 0,70-2,40 (27Н, м), 0,90 (6Н, с); 0,97 (3H, с); 1,02 (3H, с);

1,60 (ЗН, с); 1,68 (ЗН, ш.с); 2,29 (6Н, с); 4,60-5,30 (2Н, м); 7,207,50 (2Н, м); 7,78-8,20 (3H, м). б) Получение циклоартенил-3,4-диоксибензоата.

460 мл диоксана добавляют к цик.лоартенил-3 4-диацетоксибензоату (23,0 r 0,036 моль), полученному на о стадии а, и раствор охлаждают до 0 С.

После добавления к полученной смеси

40 по каплям 46 мл 25 -ного водного аммиака, полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин и при 40 С в течение 15 мин до завершения реакции. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-гексан- (1:6, объем/объем), в результате чего получают 18,6 г циклоартенил-3,4-диоксибензоата, выход 93, т.пл, 199-199 5 Ñ. 50

Удельное вращение (с ) + 63,7 (с = 0,97, СНС1 ).

Вычислено, : С 78,96; Н 9,67 °

С Н О, (мол.м. 562,80)

Найдено, %: С 78,82; Н 9,63.

54

ИК (KBr) ), см : 34?0, 3330, 2900, 2850, 1705, I 679, 1605, 1525, 1435, 1280, 1098, 975.

ПИР (CDC1)), g 0,38 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,2 Гц); 0,50 (1Н, 1/2 АВ, кв., 4,2 Гц); 0,50-2,40 (27Н, м);

0,88 (6Н, с); 0,96 (3H, с); 1,00 (ЗН, с); 1,60 (ЗН, ш.с); 1,67 (3H, ш.с); 4,50-5,30 (2Н, м); 5,80-6,80 (1Н, ш.с); 6,70-7,90 (3H, м).

Пример 8. Циклоартенил-4гидрокси-Ç-метоксибензоат. а) Получение циклоартенил-4-ацетокси-Ç-метоксибензоата.

26 мл толуола и 23 мл тионилхлорида добавляют к 4-ацетокси-3-метоксибензойной кислоте (13,0 г, 0,062 моль) ° Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 20 мин °

Полученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют пиридин (25 мл) и толуол (25 мл), и полученную смесь перемешивают при 0 C. Циклоартенол (20,0 r, 0,047 моль), растворенный в 25 мл пиридина, по каплям добавляют к этой смеси, и полученную смесь нагревают при перемешивании при 60 С в течение 1,5 ч, при 80 С в течение 1 ч и при 100 С в течение о

2 ч для завершения реакции. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток растворяют в хлороформе (300 мл). Этот раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом (3 х 300 мл). Объединенные экстракты сушат и концентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель- этилацетат: гексан 1:8, объем/объем), в результате чего получают 26,0 r циклоартенил-4-ацетокси-Ç-метоксибензоата, с выходом 90%. т.пл. 157-158 С.

Удельное вращение (g) + 58,9 (с = 0,99, СНС1;) .

Вычислено, : С 77,53; Н 9,45.

С,Н вО (мол.м. 618,86)

Найдено, : С 77,75; Н 9,40.

ИК (KBr) ), см : 2920, 2850, 1770, 1710, 1600, 1500, 14 10, 1280, 1210, I195,1170, 1100, 1030.

ПИР (CDC1 ),3 : 0,39 (IÍ, 1/2 АВ, кв., 4,2 Гц); 0,60 (1Н, 1/2 АВ кв., 4,2 Гц); 0,60-2,40 (27Н, м); 0,89 (6Н, с); 0,96 (3H, c); 1,02 (ЗН, с);

1,60 (ЗН, ш.с); 1,68 (3H, ш.с); 2,32 (3H, с); 3,86 (3H, с); 4,60-5,30 (2Н, м); 6,80-7,90 (ЗН, м).

1538892

1б б) Получение циклоартенил-4-оксиЗ-метоксибензоата.

480 мл диоксана добавляют к циклоартенил-4-ацетокси-3-метоксибензоату (24,0 r 0,039 моль), полученно5 му на стадии а, затем по каплям добавляют 25%-ный аммиак (48 мл) при

О С и все это перемешивают при 35 С в течение 1 ч. Затем полученную смесь 10 концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в хлороформе (200 мл). Раствор промывают насыщенным водным раствором бикар э боната натрия, Водный слой эк "трагируют хлороформом (3 х 200 мл). Объединенные экстракты сушат и концентрируют, затем кристаллизуют, добавляя этанол, в результате чего получают циклоартенил-4-окси-3-метоксибензоат, содержащий молекулярный этанол (21,0 r), выход 87%, т.пл.132133 С.

Удельное вращение j<) Э + 61,3 (с = 1,00, СНС1 ) . 25

Вычислено, %: С 77,12; Н 10,03.

Cgg Н р О,„С НЕОН (мол.м. 622, 90)

Найдено, %: С 77,21; Н 10,12 °

HK(KBr) см. . :3380 2920 2850

1705, 1683, 1607 1590ь 15 10 1280 30

1225.

ПИР (CDC1)), 8: 0,39 (1Н, 1/2

АВ кв., 4 2 Гц); О 60 (1Н, 1/2 АВ кв., 4, 2 Гц); 0,70-2,40 (27Н, и);

0,9 1 (6Н, с) 0,97 (ЗН, с); 1,03 (3H, с); 1,60 (ÇH, ш.с); 1,68 (3H, ш.с); 3,93 (ЗН, с); 4,60-5,30 (2Н, м); 6,08 (1Н, ш.с.); 6,78-7,80 (3H, м).

Пример 9. Циклобранил-3,4дигидроксициннамат. а) Получение циклобранил-3,4-дипропионилоксициннамата.

17,43 мл тионилхлорида (2 экв.) добавляют к суспензии 3,4-дипропионилкофейной кислоты (35,07 г, 45

0,12 моль) в толуоле (150 мл), и реакционную смесь перемешивают при

60 С в течение 2 ч. Полученную смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток 50 суспендируют в смеси толуола (240 мл) и пиридина (50 мл). К этой суспензии добавляют циклобранол (40 г„

О 0908 моль), и полученную смесь

Э

0 перемешивают при 60 С в течение 2 ч, 55

Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (300 мл). Полученный экстракт сушат и выпаривают для уда ления хлороформа. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворительтолуол), в результате чего поскучают

41,9 r циклобранил-3 4-дипропионилоксициннамата, выход 64%,т.пл.163165 С.

Удельное вращение (Ы,) + 34,7 (c 1 00 CHC1 )

Вычислено, %: С 77,27; Н 9,30.

С, Н О q (мол.м. 714,99)

Найдено, %: С 77,34; Н 9,23.

ИК (KBr) ), см : 2920, 2850, 1770, 1710, 1250, 1170.

ПИР (СЭС11), 3: 0,36 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,8 Гц); 0,62 {1Н, 1/2 AB кв,, 4,8 Гц); 0,70-2,20 (27Н, м); 0,90 (6H, c); 0,96 (6H„ c); l,25 (6H, т, 7,2 Гц); 1,62 (9Н, c) 2,57 (4Н, кв °, 7,2 Гц); 4,50-4,88 (1Н,м);

6,36 (1Н, 1/2 АВ кв., 16,6 Гц); 7,05 (3H, м); 7,60 (1Н, 1/2 AB кв., 15,6 Гц). б) Получение циклобранил-3,4-диоксициннамата.

Циклобранил-3,4-дипропионилоксициннамат (35 r, 0,049 моль), полученный на стадии а, растворяют в ди оксане (600 мл). Х этому раствору добавляют 25%-ный водный аммиак (70 мл) и полученную смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают, из смеси ацетон-вода (4:1, объем/объем), в результате чего получают 22,3 г циклобранил-3,4-диоксициннамата, выход

75%, т.нл. 246-247,5 С. г о

Удельное вращение (с .) + 33,6 (с = 1,10, СНС1,).

Вычислено, %.: С 79,69; Н 9,70.

С с р Н g О (мол.м. 602, 86)

Найдено, %: С 79,62; Н 9,68.

ИК (KBr) 4, см : 3400, 2920, 2850, 1680, 1600, 1520, 1440, 1275, 1180, 970.

IINP (СВС1 ), 8.: 0,36 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,8 Гц); 0,59 .(1Н, 1/2АВ кв., 4, 8 Гц); О, 69-2, 20 (27Н, м); 0,85 (ЗН, с); 0,90 (ЗН, с); 0,96 (6Н, с);

1,60 (9Н, с); 4,36-4,80 (1Н, м);

6,16 (1Н, 1/2 AB кв., 15,6 Гц), 6,607,16 (5H, м); 7,74 (1H, 1/2 АВ кв., 15,6 Гц) .

Пример 10. Получение циклобранил-3,4-диоксициннамата.

1538892

45

Предлагаемое соединение получают по примеру 9б, где циклобранил-3,4диацетоксициннамат (35 г,0,051 моль) используют вместо циклобранил-3,4дипропионилоксициннамата, Выход

22,1 r (64%), т.пл. 246-247 C.

Удельное вращение j gj2 + 33,6 (с = 0,11, СНС1 ), Вычислено, %: С 79,69; Н 9,70.

С Н 90 (мол.м. 602,86)

Найдено, %: С 77,78; Н 9,62.

Пример 11. Циклобранил-4гидрокси-3-метоксибензоат.

a) Получение циклобранил-4-ацетокси-3-метоксибензоата.

К 4-ацетилванилиновой кислоте (18,60 г, 0,0885 моль), растворенной в толуоле (100 мл), добавляют тионилхлорид (12,86 мл, 2 экв) и перемешивают при 60 С в течение 2 ч. Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в толуоле (150 мл) и пиридине (30 мл).

К полученному раствору добавляют 25 циклобранил (30 r, 0,068 моль), и полученную смесь перемешивают при

60 С в течение 2 ч, затем выпаривают при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом (300 мл).

Полученный экстракт сушат, концентрируют в вакууме и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель — этилацетат: гексан

1:6, объем/объем), в результате чего получают сложный эфир циклобранил4-ацетокси-3-метоксибензоата(33,38 г), выход 77%, т.пл. 177-178 С.

Удельное вращение () + 54, 1 (с = 1,02> СНС1з)

Вычислено, %: С 77,80; Н 9,56.

С Н рО > (мол.м. 632,89)

Найдено, %: С 77,71; Н 9,64

ИК (KBr) 9, см: 2920, 2850, 1770, 1710, 1285, 1190, 1170.

IIMP (CDC1 y ) 8: 0 38 (1 Н, 1/2

АВ кв., 4,8 Гц); 0,63 (1Н, 1/2 АВ кв., 4,8 Гц); 0,70-2,40 (27Н, м);

0,92 (6Н, с); 0,98 (ЗН, с); 1,04 (3Н, с); 1,62 (9Н, с); 2,32 (ЗН, с);

3 83 (ЗН, с); 4 66-5,00 (1Н, м); 50

6,92-7,20 (1Н, м); 7,5 1-7,80(2Н,м). б) Получение циклобранил-4-оксиЗ-метоксибензоата.

Циклобранил-4-ацетокси-3-метоксибензоат (30 г, 0,0474 моль), полу-,55 ченный на стадии а, растворяют в тетрагидрофуране (300 мл) и к полученному раствору добавляют 25%-ный водный аммиак (60 мл). Полученную смесь перемешивают при 50 С в тече ние 2 ч, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетон-вода (5:i, объем/объем), в результате чего получают циклобранил4-окси-3-метоксибензоат (23, 1 г), выход 82%, т.пл. 191- 193 С.

Удельное вращение (3, + 55,8 (с = 1,02, CHClg).

Вычислено, %: С 79,27; Н 9,89.

С Н О (мол.м. 590,85)

Найдено, %: С 79,35; Н 9,80.

ИК (KBr) 9 см : 3400, 2920, 2850, 1700, 1590, 15 10, 1275, 1220.

ПИР (СВС1 ), 8: 0,38 (1Н, 1/2

AE кв., 4,8 Гц); 0,64 (1Н, 1/2 АВ кв., 4,8 Гц); 0,70-2,2 (27Н, м); 0,92 (6Н, с); 1,00 (ЗН, с); 1,05 (ЗН, с);

1,64 (9Н, c); 3,95 (ЗН, с); 4,6-5,0 (1Н., м); 6,06 (1Н, ш.с.); 6,74-7,04 (1Н, м); 7,44-7,77 (2Н, с).

Пример 12. Циклобранил-3,4гидроксибензоат. а) Получение циклобранил-3,4-диацетоксибензоата.

К диацетилпротокатеховой кислоте (21,08 г, 0,085 моль), суспендированной в толуоле (100 мл), добавляют тионилхлорид (12,86 мл, 2 экв) и перемешивают при 60 С в течение

2 ч. Затем полученную смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в толуоле (150 мл) и пиридине (30 мл), и к суспензии добавляют циклобранол (30 г, 0,068 моль). Полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 2 ч.

Затем полученный раствор выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом {300 мл).

Полученный экстракт сушат, концентрируют в вакууме и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель- толуол), в результате чего получают циклобранил3,4-диацетоксибензоат (24,2 г), выход 54%, т .пл. 165-166 С.

Удельное вращение (О j + 5 1,3 (с 1 01 CHC13 )

Вычислено, % .С 76,32; Н 9,15.

С 1 Н р О g (мол ° ì 660 > 90)

Найдено, %: С 76,45; Н 9,10.

ИК (KBr), см : 2920, 2850, 1770, 17 15, 1280, 1195, 1160.

ПИР (CDC1 ), g: 0,36 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,8 Гц); 0,62 (2Н, 1/2АВ кв., 19

1538892

4,9 Гц); 0,70-2,40 (27Н, м); 0,90 (6Н, с); 0,96 (3H» 1,00 (ЗН, с);

1,60 (9Н, с) р 2,26 (6Н, e); 4,604,98 (IН, м); 7,08-7,40 (1Н, с) р

7,73-8,06 (2Н, м). б) Получение циклобранил-3,4-диоксибензоата.

Циклобранил-3,4-диацетоксибензоат (24,0 r, 0,0363 моль), полученный на стадии а, растворяют в диоксане (480 мл) и к этому раствору добавляют 25 -ный водный аммиак (48 мл).

Полученную смесь перемешивают при

40 С в течение 1 ч, затем выпаривают досуха при пониженном давлении.

Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают циклобранил-3,4-диоксибензоат (17,5 г), выход 84/,т.пл.215216 С.

Удельное вращение (g ) 6 + 59,4 (с = 0,98, СНС1 ).

Вычислено, : С 79,12; Н 9,79.

Сзв Н О 4 (мол.м. 576,83)

Найдено, : С 79,03, Н 9„87.

ИК (KBr) ), см : 3350,2920,,2850, 1680, 1605, 1440; 1280, 1230, 1100, 875.

ПИР (CDCly), 8: 0„38 (IН,I/2 АВ кв., 4,9 Гц); 0,61 (IН, I/2 AB кв., 4,8 Гц); 0,70-2,20 (27Н, м); 0,90 (6Н, с); 0,98 (3H, с); 1,02 (3H, с);

1,62 (9Н, с); 2,72-3,20 (2H, ш,с);

4,60-4,90 (IН., м); 6,70-6,96 (1Н,м);

7,40-7,64 (2Н, м).

Пример 13. Циклобранил-ортогццроксибензоат. а) Получение циклобранил-ортоацетоксибензоата.

К ацетилсалициловой кислоте (15,94 г, 0,088 моль), суспендированной в толуоле (100 мл)„ добавляют тионилхлорид (40 мл, 6,3 экв) и перемешивают при 80 С в течение 3 ч.

Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в толуоле (180 мл) и ниридине (40 мл), а затем добавляют циклобранол (30 г, 0,068 моль). Полученную смесь продолжают перемешивать при

60 С в течение 2 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (ЗООмл) и экстракт промывают 3%-ным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным рассолом. Полученный экстракт сушат, концентрируют в вакууме„ и полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель- гексан:толуол

1: 1, объем/объем), в результате че5

ro получают циклобранил-орта-ацетоксибензоат (29,6 r), выход Т2%, т.пл. 165-166 С. Удельное вращение

$d J> + 58,4 (с = 1,01, СНС1 ) ..

Вычислено, .: С 79,69; H 9,70.

С40Н» 04 (мол.м. 602,86)

Найдено, : С 79,64; Н 9,78.

ИК (KBr) 9, см : 2920, 2850, 1770Ä 1720Ä 1190, 1080.

ПИР (СОС11),5 : 0,36 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,8 Гц); 0,60 (IН, 1/2

АВ кв., 4,8 Гц); 0,70-2,40 (27Н,м);

0,89 (6Н, с); 0,96 (3H, с); 1,00 (3H, с); 1,62 (9Н, с); 2,33 (3H, с);

4,60-4,95 (1Н, м); 6,88-7,68 (3H,м);

20 7,82-8,10 (IН, м) . б) Получение циклобранил-ортооксибензоата.

Циклобранил-орта-ацетоксибензоат (24 r, 0,0398 моль), полученный на

25 стадии а, растворяют в 400 мл диоксана„ и к нолученному раствору добавляют 25/-ный водный аммиак (60 мл) по каплям. Полученную смесь о перемешивают при. 50 С в течение 2 ч

30 и выпаривают досуха при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды (1:1, объем/объем), в результате чего получают сложный эфир циклобранил-орта-оксибензоата (20,2 r), выход 90, т.пл. 200-201 С.

Удельное вращение (aL) + 69,3 (с = 1,00, СНС1,).

Вычислено, %: С 81,38; Н 10,07.

С Н О; (мол.м. 560, 83)

Найдено, : С 81. 29; Н 10 02, ИК (KBr) 3, см : 3120 2920, 2850, 1670, 1615, 1300, 1250, 1220, 1165, 1095.

HMP (СВС1,),8: 0,37 (IH,I/2

АВ кв., 4,8 Гц); 0,62 (IН, 1/2АВ,кв., 4,8 Гц); 0,7-2,20 (27Н, м); 1,05 (ЗН, с) 0,90 (6Н, с); 0,97 (ЗН, с);

1,60 (9Н, с); 4Ä60-5,00 (1Н, м);

6,67-7,93 (4Н, с); 10,92 (IН, с).

Пример 14. Циклобранил-парааминобензоат.

a) Получение циклобранил-параацетамидабензоата.

К пара-ацетамидобензоатной кислоте (15,85 r, 0,088 моль), растворенной в диоксане (150 мл), добавляют тионилхлорид (25,7 мл, 4 зкв) и перемешивают при 60 С в течение 2 ч.

22

40

153889 ю

Смесь выпаривают при пониженном давлении, и к остатку добавляют диоксан (150 мл) и пиридин (50 мл). К полученному раствору добавляют циклобранол (30 г, 0,069 моль), и

5 полученную смесь перемешивают при

60 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат (300 мл). Неочищенные кристаллы выделяют фильтрованием и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель — хлороформ) ° Полученные кристаллы перекрис- 15 таллизовывают из этанола, в результате чего получают циклобранил-параацетамидобензоат (32 г), выход 78Х, т.пл. 197-198 С. чга о

Удельное вращение (с 1, + 54,7 (с = 1,01, СНС1 ).

Вычислено, Х.: С 79,82; Н 9,88;

N 2,32 °

Са Н О И (мол.м, 601,88)

Найдейо; Х: С 79,75; H 9,83, N 2,41.

ИК (KBr) см : 3420, 2920, 2850, 1710, 1690, 1680, 1600, 1535, 1280, 1175.

ПМР (СВС1 ), 3: 0,38 (1Н, 1/2

АВ кв,, 4,8 Гц); 0,62 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,8 Гц); 0,70-2,28 (27Н, м);

0,90 (6Н, с); 0,98 (ЗН, с); 1,04 (ЗН, с); l,62 (9Н, с); 2,16 (ЗН,с);

4 50-4,96 (1Н, м); 7,37 (1Н, ш.с );

7,44-8,12 (4Н, м). 35 б) Получение циклобранил-парааминобензоата.

Циклобранил-пара-ацетамидобензоат (32 г, 0,053 моль), полученный на стадии а, растворяют в тетрагидрофуране (300 мл), затем добавляют концентрированную соляную кислоту (60 мл) и перемешивают при 70 С в течение 2 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (400 мл), затем полученный экстракт сушат и концентрируют. Остаток дважды очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель — смесь то- 50 луол гексан .этилацетат 5:3:1, объем/объем), в результате чего получают циклобранил-пара-аминобензоат (17 r), выход 57Х, т,пл. 190-191 С.

Удельное вращение (+ 58,4 о 55 (c = 1,01, СНС1 ).

Пример 15. Циклобранил-игидроксибензоат. а) Получение циклобранил-параацетоксибензоата. пара-Ацетоксибензойную кислоту (18,6 г, 0,103 моль) и тионилхлорид (40 мл) смешивают и перемешивают при 60 С н течение 12 ч. Затем избыток тионилхлорида удаляют перегонкой при пониженном давлении. К это.— му остатку, суспендированному в толуоле (220 мл) и пиридине (60 мл), добавляют циклобранол (35 r, 0,0794 моль) и перемешивают при

60 С в течение 2 ч. Затем раствор выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагируют хлороформом (400 мл). Полученный экстракт сушат и концентрируют в вакууме,а полученный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель — хлороформ), в результате чего получают сложный эфир циклобранил-пара-ацетоксибензоата (44,1 г), выход 92Х, т.пл. 192-193 С.

Удельное вращение PoL) + 55,5 (с = 0,93, СНС1 ).

Вычислено, Х: С 79,69; Н 9 70.

Са., Н О q (мол.м. 602-86)

Найдено, Х: С 79,61; Н 9,79.

ИК (KBr) ), см ": 2920, 2850, 1765, 1715, 1270, 1190, 1160, 1115.

ПМР (CDC1)), 3: 0,36 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,8 Гц); 0,60 (1Н, 1/2

AB кв °, 4,8 Гц); 0,68-2,40 (27Н, м);

089 (6Н, с); 096 (ЗН, с); 1,01 (ЗН, с); . 1,60 (9Н, с); 2,28 (ЗН, с);

4,60-5,00 (1Н, м); 6,96-7,32 (2Н, м);

7,90-8,25 (2Н,м). б) Получение циклобранил-параоксибензоата. !

Циклобранил-пара-ацетоксибензоат, (24 г, 0,0398 моль), полученный на стадии а, растворяют в тетрагидрофуране (350 мл) и добавляют 25Х-ный водный аммиак (50 мл). Полученную смесь продолжают перемешивать при

40"С в течение 1 ч, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении.

Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из зтанола, в результате чего получают циклобранил-пара-оксибензоат (21 О г) с выходом 94Х, т. пл. 174-175 С.

23 о

Удельное вращение Pal| + 57,7 (с = 1,10, СНСД,).

Вычислено, Х, С 79,16; Н 10,30.

С, Н О С Н ОН(мол.м. 606,9) 1538892

24

25

Найдено, %: С 79,13; Н 10,42.

ИК (KBr) ), см: 3400, 2920, 2850, 1685, 1610, 1280, 1160.

ПМР (CDClq), В: 0,38(1Н,1/2АВ кв., 4, 8 Гц); О, 64 (1Н, 1/2 АВ кв., 4,8 Гц); 0,70-2,24 (27Н, м); 0 91 (6Н, с); 0,98 (ЗН, с); 1,02 (ЗН, с);

1,28 (ЗН, т, 7,2 Гц)1 1,62 (9Н, с);

3,77 (2Н, кв., 7, ; 4,60-5,00 10 (1H, м); 6,72-7,18 (4Н, м); 7 808,12 (2Н, м).

Пример 16. Циклоартенил-3этокси-4-гидроксибензоат. а) Получение циклоартенил-4-аце- 15 токси-3-этоксибензоата.

Предлагаемое соединение получают по примеру 8а, где 4-ацетокси-3этоксибензойную кислоту (13,9 r, 0,062 моль) используют вместо 4-ацетокси-3-метоксибензойной кислоты (13,0 r). Получают циклоартенил-4ацетокси-3-этокси-бензоат 24„5 г. (выход 82%), т.пл. 140-141 С„

Удельное вращение (<3 + 58, 2 (с = 1,00, СНС1, ) .

Вычислено, %: С 77,80; Н 9,56, С Н.0 05 (мол.м. 632,89)

Найдено, %: С 77,91; Н 9,43, б) Получение циклоартенил-3-эток- 30 си-4-оксибензоата.

Циклоартенил-4-ацетокс..r-з-этокси-. бензоат (30 г, 0,047 моль), получен-;. ный на стадии а, растворяют в тетрагидрофуране (300 мл), и к полученной смеси добавляют 25%-ный водный аммиак (60 мл). Затем смесь перемеь шивают при 50 С в течение 2 ч и выпаривают досуха при пониженном,цавлении, Оставшиеся кристаллы иерекристаллизовывают из смеси ацетона и воды (2:1, объем/объем), н результате чего получают сложный эфир циклоартенил-3-этокси-4-оксибензоата (20,5 г), выход 74%, т. пл . 128-130 С.

Удельное вращение (cd) + 59,5

2 0 45 (с = 1,00, СНС1,).

Вычислено, %: С 79,27; Н 9,89.

С 9 4 (мол.м. 530 )

Найдено, %: С 79,21; Н 9,82.

Пример 17. Циклобранил-3этокси-4-гидроксибензоат. а) Получение циклобранил-4-ацетокси-3-этоксибензоата.

Предлагаемое соединение получают по примеру 8а, где 4-ацетокси-3эт ксибензойную кислоту (13,9 г, 0,062 моль) и циклобранол (20,0 r, 0,045 моль) используют вместо 4-аце- токси-3-метоксибензойной кислоты (13,0 г) и циклоартенола (20,0 г).

Получают 23,4 r циклобранил-4-ацетокси-3-метоксибензоата с выходом

80%, т. пл. 161-162 С.

Удельное вращение L4) + 56,5 (с = 1,00, СНС13).

Вычислено, %: С 77,97; Н 9,66.

С Н 0 (мол,M 646,92)

Найдено, %: С 78,05; Н 9,61. б) Получение циклобранил-3-этокси-4-оксибензоата.

Циклобранил-4-ацетокси-3-этоксибензоат (30 г, 0,046 моль), полученный на стадии а, растворяют в тетрагидрофуране (300 мл) и к полученной смеси добавляют 25%-ный водный аммиак (60 мл) ° После перемешивания о при 50 С в течение 3 ч смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а кристаллы остатка перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды (2:1, объем/объем), в результата чего получают циклоартенил-3-этокси4-оксибензоат (20,8 г), с выходом

74%, т.пл. 175-176 С.

Удельное вращение (ь. ), + 57,5 (с =- 1,00, Снс з)

Вычислено, %: С 79,42; Н tO 00.

С,Н д О (моЪ.м. 604,88) Найдено, %: С 7!Ь,31; Н 10,12.

Пример 18. Циклобранил-3э ток си-4- гидр о к сицинн амат. а) Получение циклобранил-4-ацетокси-3-этоксициннамата.

К 4-ацетокси-3-этоксикоричной кислоте (27,0 r, 0,108 моль), суспендированной в 200 мл толуола, добавляют тионилхлорид (16,3 мл, 3 экв) и перемешивают при 60 С в течение

2 ч. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, а остаток суспендируют в толуоле (150 мл) и пиридине (30 мл) . К суспензии добавляют циклобранол, и полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 2 ч.

После завершения реакции смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток экстрагируют 300 мл хлороформа. Полученный экстракт промывают, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают циклобранил-4-ацетокси-3-этоксициннамат (43,1 r) выход 85%, т.пл. 153154 С.

2 6

Pi 892

25 153

Удельное вращение Г Ы, )2 + 37,0 (с = 1 00, СНС1 ). . Вычислено, .: С 78,38; Н 9,48.

С4 Н О (мол.м. 658,93)

Найдено, : С 78,44; Н 9,43. б) получение циклобранил-3-этокси-4-оксициннамата.

Циклобранил-4-ацетокси-3-этоксициннамат (30,9 г, 0,046 моль), полученный на стадии а, растворяют в

300 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 25 .-ный водный аммиак (60мл).

Полученную смесь перемешивают при о . 50 С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды (2:1, объем/объем), в результате чего получают 22,8 r циклобранил-3-этокси-4оксициннамата (выход 78 ), т.п.181182 С.

Удельное вращение ) 4) + 38,0 (с = 1,00, СНС1,).

Вычислено, .: С 79,95; Н 9,91.

С4 Н z04 (мол.м. 630,92)

Найдено, %: С 79,91; Н 9,98, Пример 19. Получение циклоартенил-4-гидрокси-3-п-пропоксициннамата.

Указанное соединение получают по примеру 18 а-б, используя циклоартенол, 4-ацетокси-3-п-пропоксикоричную кислоту, получая циклоартенил-4ацетокси-З-п-пропоксициннамата, который в количестве 31,0 г(0,046 моль) обрабатывают по методике примера 18б, выход 20,5 r (70 ), т.пл.144-145 :С.

Удельное вращение (g) 4 + 40 2 (с = 1,00, СНС1 ).

Вычислено, : С 79,95; Н 9,91. с н 0 4 (мол.м. 630, 92)

Найдено, %: С 79,99; Н 9,85.

Пример ы 20-26, Сложные эфиры 24-метиленциклоартанола в примерах 20-26 получают по способу, описанному ранее для циклобранолов, В этих способах используют вместо циклобранола те же самые количества (в молях) 24-метиленциклоартанола.

Выходы, температуры плавления и удельные вращения (с = 1,00, СНС1 ) этих соединений приведены в табл. 1.

Пример 27. Циклобранил-4-rvpрокси-З-метоксициннамат. а) Получение циклобранил-4-ацетокси-З-метоксициннамата, К 4-ацетокси-3-метоксикоричной кислоте (26,5 r, 0,112 моль), суспендированной в 200 мл толуола, добавляют тионилхлорид (16,3 мл, 3 экв.), и перемешивают при 60 С в течение

2 ч. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, а остаток суспендируют в толуоле (150 мл) и пиридине (30 мл). К суспензии добавляют циклобранол, и полученную смеь перемешивают при 60 С в течение 2. ч.

После завершения реакции полученную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток экстрагируют 300 мл хлороформа. Полученный экстракт промывают, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают циклобранил4-ацетокси-3-метоксициннамат (44,9 r) выход 91 ., т.пл. 175-176 С.

Удельное вращение (о ) + 37

25 (с = 1,00, СНС1 ).

Вычислено, %: С 78 38; Н 9,48.

С Н О (мол.м. 658,93)

Найдено, : С 78,44; Н 9,43. б) Получение циклобранил-4-оксиЗ-метоксициннамата.

Циклобранил-4-ацетокси-3-метоксициннамат (44,9 г, 0,068 моль), полученный на стадии а, растворяют в

900 мл диоксана и к этому раствору добавляют 25%-ный водный аммиак

35 (90 мл) по каплям. Затем полученную смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Оставшиеся кристллы промывают этанолом, в результате чего получают циклобранил4-окси-3-метоксициннамат (40,0 r), выход 95, 2 ., т. пл. 191-192 С.

Удельное вращение (<) + 38,5 (с = 0,99, СНС1 ).

Вычислено, %: С 79,82; Н 9,80.

С Н 04 (мол.м. 616,89)

Найдено, %: С 79,77; Н 9,83.

ИК (KBr) ), см- : 3500, 2920, 2850, 1690, 1600, 1510, 1265, 1155 °

ПИР (CDC1)), 8: О, 36 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,8 Гц); 0,60 (1Н, 1/2

AB кв., 4,8 Гц); 0,68-2,20 (27Н, м);

0,89 (6Н, с); 0,96 (6Н, с); 1,62 (9Н, с)3 «3,90 (3H, с); 4,50-4,90 (1Н, м); 5,97 (1H, ш.с.); 6,27 (1Н, 1/2 АВ кв. 15,6 Гц); 6,75-7,20 (ЗН, м); 7,9 (1Н, 1/2 AB кв., 15,6 Гц).

1538892

П р и м. е р 28 ° Циклоартениловый сложный эфир 4-гидрокси-3-метокси- метилкоричной кислоты. а) Получение циклоартенилового сложного эфира 3-метокси-4-пропионилокси- -метилкоричной кислоты.

К 3-метокси-4-пропионилокси-oL-ìåтилкоричной кислоте (72,0 r

0,272 моль) добавляют тионилхлорид (40,0 мл, 2 экв.), толуол (400 мл) и диметилформамид (0,5 мл),:и полу-. ченную смесь перемешивают при 60 С в течение 1,5 ч. После концентрирования при пониженном давлении к смеси добавляют диоксан (100 мл) и пео ремешивают при 0 С, К этой смеси добавляют циклоартенол (80,0 r, 0,187 моль), растворенный в пиридине (300 мл), и перемешивают при 60 С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в хлороформе (800 мл). Полученный раствор промывают насыщенным водным NaHCO а водный слой экстрагируют хлороформом (500 мл х 2). Объединенные хлороформные слои сушат и выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель — смесь гексан:метиленхлорид 5:1, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 3-метокси-4C пропионилокси-Q-метилкоричной кислоты (110 г) „выход 87,1%„т.пл.130-"

131 С.

Удельное вращение (о ) + 41,4 (с = 1,00, СНС1 ).

Вычислено, %.: С 78,53„Н 9,59.

CggHq40 (MosIoM 6729 5)

Найдено, %: С 78,59; Н 9,52, ИК (KBr) ), см : 2920, 2850, 1765, 1710, 1630, ° 1600у 1510, 1240, 1140, 1110.

ПМР (CDC1)), E 0,39 (1Н, 1/2

AB кв., 4,2 Гц); 0,60 (1Н„ 1/2АВ кв., 4,2 Гц); 0,60-2,20 (27H, м); 0,90 (6Н, с):; 0,98 (6Н, с); 1,?7 (ЗН, т, 7,2 Гц); 1,58 (ЗН, ш.с), 1,68 (ÇH,, ш.с); 2,12 (ЗН, д, 1,2 Гц); 2,62 (2Н, кв., 7,2 Гц); 3,80 (ЗН, с);

4,50-5,30 (2Н, м); 6,80-7,70 (4Н, м). б) Получение циклоартенилового сложного эфира 4-окси-3-метокси-метилкоричной кислоты (циклоартениловый сложный эфир-й- метилферуловой кислоты).

К циклоартениловому сложному эфиру Ç-метокси-4-пропионилокси-,4метилкоричной кислоты (84,0 г, 0,125 моль), полученному на стадии а, растворенному в диоксане (1000мл), добавляют 25%-ный водный аммиак (200 мл), и полученный раствор перемешивают при 50 С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до удаления растворителя, а остаток растворяют в хлороформе. Полученный хлороформный раствор промывают насыщенным солевым раствором (500 мл), и водный слой экстрагируют хлороформом (300 мл х 2), объединенные хлороформные слои сушат, концентрируют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и метанола (1:4, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир

4-окси-3 — метокси ;метилкоричной кислоты (73,0 г)., выход 94,8%, т.пл. 143144 Ñ.

Удельное вращение (о ) + 44,1 (с = 1,00, СНС1 ).

Вычислено, %: С 79,82; Н 9,80.

C4q Н О 4 (мол.м. 616,93)

Найдено, %: С 79,88; H 9,81.

ИК (KBr) s, см : 3400, 2900, 2850, 1695, 1690, 1ф25, 1600, 1510, 1250, 1110.

ПИР (CDC1 ),3 : 0,38 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,2 Гц); 0,59 (1Н, 1/2

АВ кв., 4,2 Гц); 0,60-2,30 (27Н,м);

О>88 (бН, с); 0,97 (6Н, с); 1,60 (ЗН, ш.с.); 1,66 (ЗН, ш.с.); 2,12 (ЗН, д, 1,2 Гц); 3,88 (ÇH, с);

4 50 5 30 (2Н, м); 5 80 (1H, ш.с.);

6,70-7,70 (4H, м).

Пример 29. Циклабраниловый эфир 4-гидрокси-3-метокси-ес-метилкоричной кислоты. а) Получение циклобраниловоro сложного эфира 3-метокси-4-пропионилокси-g-метилкоричной кислоты.

K 3-метокси-4-пропионилокси- метилкоричной кислоте (15,59 г, 0,,059 моль), суспендированной в

50 мл толуола, добавляют 50 мл тионилхлорида (20 мл, 4,5 экв.) и диметилформамиц (5 капель), и полуо ченную смесь перемешивают при 60 С в течение 2 ч. Затем растворитель . отгоняют перегонкой при пониженном давлении.Остаток суспендируют в 150 мл толуола и 30 мл безводного.пицина, и к

29

1538892

30 этой суспензии добавляют циклобранол (20 г,0,045 моль) .Полученную смесь пе0 ремешивают при 60 С в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (300 мл), а хлороформный раствор промывают, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Кристаллический остаток промывают этанолом (50 мл) и перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды (19:1, объем/объем), в результате чего получают сложный циклобраниловый эфир 3метокси-4-пропионилокси- -метилкоричной кислоты (24,69 r), выход

79,2Х, т.пл. 146-147 С.

Удельное вращение (<) + 39 2. (с = 1 у 00 у CHC13 ) °

Вычислено, Х: С 78,67; Н 9,68.

С4. Н О (мол.м. 686,98)

Найдено, Х: С 78,75; Н 9,62.

ИК (KB1) ), см : 3400, 2950, 2850, 1760, 1710, 1630, 1600, 1240, 1150, 1120.

IIMP (CDC1 ) 3: 0,37 (1Н, 1/г

АВ кв., 4,8 Гц); 0,62 (1Н, 1/2 АВ кв., 4,8 Гц); 0,70-2,22 (27Н, м);

0,92 (6Н, с); 0,99 (6Н, с); 1,29 (ЗН, т, 7,2 Гц); 1,64 (9Н, с), 2,14 (ЗН, д, 1,2 Гц); 2,63 (2Н, кв., 7,2 Гц); 3,84 (ЗН, с); 4,84-4,88 (1Н, м); 6,80-7,08 (ЗН, м)gð 7 59 (1Н, кв., 1,2 Гц). б) Получение сложного циклобранилового эфира 4-окси-3-метокси-с метилкоричной кислоты.

Сложный циклобраниловый эфир 3метокси-4-пропионилокси- -метилкоричной кислоты (24,69 r, 0,036 моль), полученный на стадии а, растворяют в 400 мл диоксана, и к полученному раствору добавляют 25Х-ный водный аммиак по каплям. Полученную смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч, а затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении.

Кристаллический остаток промывают этанолом и перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды (19:1, объем/объем), в результате чего получают циклобраниловый сложный эфир

4-окси-3-метокси- -метилкоричной кислоты (21,72 r), выход 95Х, т.пл. 185-186 С.

Удельное вращение (с ) + 43,7 (с = 1,00, СНС1,).

Вычислено, Х: С 79,95; Н 9,91.

С4 Н6 0 (мол.м. 630,92) Найдено, Х: С 79,90; Н 9,98.

ИК (КВг) 4i см : 3380, 2920, 2850, 1693, 1600, 15 10, 1285, 1250, 1120.

ПМР (CDC1 ), 8: О, 36 (1H, 1/2 АВ кв., 4 8 Гц); О 61 (1Н, 1/2 AB кв., 4,8 Гц); 0,76-2,30 (27H м), 0,91 (6Н, с); 0,99 (6Н, с); 1,63 (9H, с);

2,14 (ЗН, д, 1,2 Гц); 3,90 (ЗН, с) р

4, 48-4,84 (1Н, м); 5, 84 (I H, ш. с);

6,80-6,98 (ЗН, M); 7,55 (1Н,„кв., 1,2 Гц) .

Пример 30. 24-Метиленциклоартаниловый эфир 4-гидрокси-3-метокси-А- метилкоричной кислоты. а) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 3-метокси4-пропионилокси- -метилкоричной кис2р лоты.

К 3-метокси-4-пропионилокси- метилкоричной кислоте (0,8 r

0,003 моль), суспендированной в 2 мл толуола, добавляют тионилхлорид

25 (0,5 мл, 2,2 экв.) и 2 капли диметилформамида, и полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 2 ч.

Затем растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении. Остаток суспендируют в толуоле (2 мл) и безводном пиридине (1 мл) и к полученной суспензии добавляют 24-метиленциклоартанил (1 г, 0,0023моль).

Полученную смесь перемешивают при

60 С в течение 2 ч, а затем растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют хлороформом 20 мл, и хлороформный экстракт промывают

4О бикарбонатом натрия, сушат и выпа ривают при пониженном давлении.

Кристаллический остаток промывают этанолом (5 мл) и перекристаллиэовывают из смеси ацетона и метанола

45 (1:1, объем/объем) в результате чего получают 24-метиленциклоартаниловый сложный эфир 3-метокси-4-пропионилокси- -метилкоричной кислоты (1,35 r), выход 86,6, т.пл. 134-135 С.

Удельное вращение (gj + 41,2 (c = 1,00, СНС1,).

Вычислено, Х: С 78,67; Н 9,68.

С Н 6 0 (мол.м. 686,98)

Найдено, : С 78,75; H 9,62.

ИК (KBr) 0, см 1: 3400, 2920, 2850, 1760, 1240, 1115.

ПИР (CDClI ), Е: 0,36 (1H, 1/2АВ кв., 4, 2 Гц); О, 61 (1Н, 1/2 AB кв., 4,2 Гц); 0,70-2,22 (34Н, м); 0,88

31

1538892

32 (6Н, с); 0,96 (6Н, с); 1,26 (ЗН, м, 7,2 Гц); 2,11 (ЗН, д, 1,2 Гц); 2,60 (2Н, ., 7,2 Гц); 3,80 (зн, c)

4,44-4,86 (1H, м); 4,86-5,26 (2H, м);

6,76-7,08 (ЗН, м); 7,55 (1Н, кв., 1,2 Гц). б) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 4-окси-3-ме-токси- -метилкоричной кислоты.

24-Метиленциклоартаниловый сложный эфир З-метокси-4-пропионилокси-. -метилкоричной кислоты (1,35 r, 0,002 моль), полученный на стадии а, растворяют в диоксане (20 мл)у и к этому раствору добавляют 257.-ный водный аммиак (2 мл) по каплям. Получен0 ную смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Кристаллический остаток промывают этанолом и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают сложный

24-метиленциклоартаниловый эфир 4окси-3-метокси-4-метилкоричной кислоты (1,02 г), выход 82,27,т.пл.144145 С.

Удельное вращение 3 5 + 44,8 (с = 1,00, СНС1,).

Вычислено, 7.: С 79,95; Н 9,91, С Н О+ (мол.м. 630,92)

Найдено, : С 79,99; Н 9,84.

ИК (KBr) b см : 3400, 2900, 2850, 1690, 1600, 15 10, 1250, 1110.

IINP (CDClg) 3; 0,37 (1H, 1/2

АВ кв, 4,2 Гц); 0,61 (1Н 1/2АВ кв., 4,2 Гц); 0,70-2,21 (34Н, м); 0,89 (6Н, с); 0,98 (6Н, с), 2, 14 (ЗН, д, 1,2 Гц); 3,88 (ЗН, с); 4,50-4,88 (1Н, м); 4,88-5,28 (2Н, м); 5,80 (1H, ш.с); 6,82-7,10 (ЗН, м), 7,59 (1Н, кв., 1 2 Гц) .

Пример 31. Циклоартениловый эфир 4-гидрокси-3-метокси- -этилкоричной кислоты. а) Получение циклоартенилового сложного эфира 4-бутирилокси-3-метокси-Ы-этилкоричной кислоты, Тионилхлорид (15,0 мл, 3,3 экв.) по каплям добавляют к раствору 4бутирилокси-3-метокси- ;этилкоричной кислоты (18,0 r, 0,062 моль) в бензоле (40 мл) при 0 С, и полуо ченную смесь нагревают до 60 С и оставляют при перемешивании в течение 2 ч. Затем избыток тионилхлорида и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. 10 мл пиридина и 40 мл диоксана добавляют к остатку. При охлаждении смеси при О С по каплям добавляют к ней раствор циклоартенола (17,5 г, 0,041 моль) в пирипине (30 мл). Зту реакционную смесь оставляют при перемешивании при 20 С. Затем растворитель отгоняют при перегонке при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (200 мл) и полученный экстракт концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола (1:1, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-бутирилокси-3-метокси- этилкоричной кислоты (22,4 г) выход 77,97, т.пл. 118,5-119,5 С.

Удельное вращение f

20 (с = 1,00, СНС1 ), Вычислено, : С 78,81; Н 9,78.

С, Н,,>0> (мол.м. 701,00) р Найдено, %: С 78,72; Н 9,86.

ИК (KBr) ) см: 3400, 2920, 280Q, 25 1700, 1600, 1510, 1230, 1120.

ПМР (СПС1 ), В: 0,36(1Н,1/2АВ кв., 4,2 Гц); 0,52-2,26 (29Н, м); 0,61 (1Н, 1/2 АВ кв., 4,2 Гц); 0,90 (6Н, c); О, 96 (6Н, с); 1, 04 (ЗН, т, 30 7, 2 Гц); 1, 18 (ЗН, т, 7, 2 Гц); 1, 60 (ЗН, с); 1,66 (ЗН, c); 2,26-2,82 (4Н, м); 3,79 (ЗН, с); 4,50-4,88 (1Н, и); 4, 88-5, 28 61Н м); 6, 707,12 (ЗН, м); 7,48-7,68 (1Н, м) . б) Получение циклоартенилового сложного эфира 4-окси-3-метокси- этилкоричной кислоты.

Циклоартениловый cJIQKHblH эфир

4-бутирилокси-3-метокси- -этилкоричной кислоты (22,0 r, 0,0314 моль), полученный на стадии а, растворяют в диоксане (200 мл), и к полученному раствору добавляют 257-ный водный аммиак (20 мл) по каплям. Получено ную смесь нагревают при 50 С в течение 5 ч. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (200 мл), и полученный экстракт концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола (1:1, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-окси-3-метокси- -этилкоричной кислоты (17,2 г), выход 86,8%, т.пл.1361370С.

Удельное вращение (d) + 41,5 (с — 1 00, СНС13 ) °

1538892

50

Вычислено, : С 79,95; Н 9,96.

С g Н Од (мол.м. 630, 92)

Найдено, .: С 79,90; Н 9,83.

ИК (KBr) 4, см. : 3400, 2830, 1700, 1595, 15 10, 1240, 1120.

IINP (CDClg), 2: 0,35(tH,1/2АВ кв,, 4,2 Гц); 0,50-2,18 (27Н, м); 0,60 (1Н, 1/2 АВ кв., 4,2 Гц); 0,89 (6Н, с); 0,95 (6Н, с), 1, 19 (ÇH, т, 7,2 Гц); 1,57 (ÇH, .с); 1,65 (ЗН, с);

2,56 (2Н, ш, с, кв., 7,2 Гц), 3,87 (3H, с); 4,47-4,85 (1Н, м); 4,855,24 (tH, м), 5,76 (1H, ш.с); 6,967,09 (ÇH, м); 7,24-7,64 (1H, м), Пример 32. Циклоартениловый эфир 4-гидрокси-, .-метилкоричной кислоты. а) Получение циклоартенилового сложного эфира 4-пропионилокси- метилкоричной кислоты.

Тионилхлорид (18, 1 мл 3,3 экв.) и диметилформамид (0,5 мл) добавляют по каплям к раствору 4-пропионилокси- -метилкоричной кислоты 25 (17,6 r, 0,075 моль) в бензоле (40 мл) при 0 C. Полученную смесь нагревают до 60 С и оставляют при перемешивании в течение 2 ч. Затем избыток тионилхлорида и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мл диоксана и 10 мл пиридина. При охлаждении смеси при 0 С по каплям добавляют раствор циклоартенола (21,3 r, 0 050 моль) в пиридине (40 мл).

Реакционную смесь нагревают до 20 С и оставляют при перемешивании на ночь. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом (200 мл). По40 лученный экстракт концентрируют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола (1:2, объем/объем), и в результате чего получают циклоар- 45 тениловый сложный эфир 4-пропионилокси-g-метилкоричной кислоты (27,0 г), выход 38,9%, т.пл. 87-88 С.

Удельное вращение (j 45,9 (с = 1,00, СНС1 ).

Вычислено, %: С 80,33; Н 9,72.

С4 Н, Од (мол.м. 642,93)

Найдено, : С 80,31; H 9,79, ИК (КВг) ) см : 3400, 2920, 2850, 1760, 1700, 1260, 1215, 1115.

IIMP (СРС1з ) g: Оэ 36 (1H э i /2 АВ, 4,2 Гц); 0,52-2,20 (27Н, м); 0,61 (1Н, 1/2 АВ кв., 4,2 Гц); 0,89

34 (6Н, с), 0,97 (6Н, c); 1,25 (3H ° т, 7,2 Гц); 1,57 (ЗН, с); 1,65 (ÇH, с);

2, 10 (ЗН, д, 1,2 Гц); 2,58 (2H, кв., 7,2 Гц); 4,28-4,84 (1Н, м);

4,92-5,24 (1H, м); 6,92-7,09 (2Н,м)

7,11-7,50 (2Н, м); 7,50-7,70 (1Н,>) б) Получение циклоартенилового сложного эфира 4-окси- -метилкоричной кислоты.

Циклоартениловый сложный эфир 4пропионилокси- -метилкоричной кислоты (27,0 г, 0,042 моль), полученный на стадии а, растворяют в диоксане (200 мл), и к этому раствору добавляют 25 -ный водный аммиак по каплям. Полученную смесь нагревают о до 50 С и оставляют при перемешивании в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток экстрагируют хлороформом (200 мл). Полученный экстракт концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-окси- метилкоричной кислоты (20,5 г), выход (83,t ), т.пл. 190-191 С.

Удельное вращение (cL3 + 45,8 (с = 1,00, СНС1,).

Вычислено, %: С 81,86; Н 9,96.

С о Н О (мол.м. 586,86)

Найдено, .; С 81,77; Н 9,99.

ИК (КВг), см : 3400, 2992, 2985, 17009 1675, 1600, 1510, 1260, 1200, 1170.

ПМР (CDCI,),g : 0,36 (1H, t/2

АВ кв., 4,2 Гц); 0,52-2,24 (27Н, м);

0,61 (1H, 1/2 АВ кв., 4,2 Гц); 0,90 (6H, с); 0,98 (6Н, с); 1,61 (ÇH, с);

t,64 (ЗН, с); 2,13 (ЗН, д, 1,2 Гц)3

4,50 - 4,88 (1Н, м); 4-85-5,24 (1Н,м)i

5,88-6,60 (1Н, м); 6,68-7,12 (2Н, м);

7, 12-7,50 (1Н, м); 7,50-7,68 (tH, м) .

Пример 33. 24-Метиленциклоартаниловый эфир 4-гидрокси- ;метилкоричной кислоты. а) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 4-пропионилокси- -метилкоричной кислоты.

Тионилхлорид (18,1 мл, 3,3 экв.) и диметилформамид (0,5 мл) по каплям добавляют к раствору 4-пропионилокси- -метилкоричной кислоты (17,6 г, 0,075 моль) в бензоле (40 мл) при

О

0 С. Полученную смесь нагревают до

60 С и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Затем избыток тионилхлорида и растворитель отгоняют при поУдельное вращение () " +43,8 (с = 1 00, СНС1,).

Вычислено, У.: С 81,95; Н 10,07.

С Н О, (мол.м. 600,89)

Найдейо, %: С 81,90; Н 10, i4, Пример 34. Пиклоартениловый эфир 4-гидрокси-й-этилкоричной кислоты.„, а) Получение циклоартенилового сложного эфира 4-бутирил-окси- этилкоричной кислоты.

1538892 ниженном давлении. 20 мл диоксана и 40 мл пиридина добавляют к остатку. При охлаждении смеси при О С доб бавляют 24-метиленциклоартанол (0,050 моль), и полученную смесь

5 нагревают до 20 С и продолжают пео ремешивать в течение ночи. Затем растворитель удаляют перегонкой в вакууме, а полученный остаток экстрагируют 200 мл хлороформа. Полученный экстракт концентрируют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола (1: 1, объем/объем)., в результате чего получают 24-метиленциклоартаниловый сложный эфир 4-пропионилокси- Ь-метилкоричной кислоты (25,8 г), выход 78,5%, т.пл. 94-95 С.

Удельное вращение .(Ы) " + 34,7 (с = 1,00, СНС1 ) .

Вычислено, %: С 80,44; Н 9;82.

Сд Н „О g (мол.м. 656,95)

Найдено, %: С 80,39; Н 9,78. б) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 4-окси-< метилкоричной кислоты.

24-Метиленциклоартаниловый сложный эфир 4-пропионилокси-g-метилкоричной кислоты (24,0 r 0,036 моль), полученный на стадии а, растворяют в диоксане (200 мл), и к полученному раствору добавляют 25Х-ный водный аммиак по каплям. Полученную смесь нагревают при 50 С и продолжают перемешивать в течение 2 ч.Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом (200 мл).

Полученный экстракт концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизо40 вывают из смеси ацетона и метанола (1:1, объем/объем) до получения 24метиленциклоартанилового сложного эфира 4-окси-ц(;метилкоричной кисло. ты (19,4 г), выход 89,6%, т.пл. 195196 С.

36

Тионилхлорид (4,8 мл, 5 экв.) добавляют по каплям к раствору 4бутирилокси-g-этилкоричной кислоты (3,5 г, 0,0133 моль) в бензоле (7 мл) при 0 С. Полученную смесь о а нагревают до 60 С и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Затем из- . быток TBoHHJIxJIopHpB удаляют перегонкой при пониженном давлении. После добавления 10 мл пиридина к остатку к этой смеси добавляют раствор циклоартенола (2,85 r, 0,0067 моль) в 10 мл пиридина по каплям при 0 С.

Смесь нагревают до 20 С и продолжают перемешивать в течение ночи. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток экстрагируют 40 мл хлороформа. Полученный экстракт концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола (1:i, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-бутирилокси-о -этилкоричной кислоты (3,63 г), выход 80,7Х, т.пл. 88-89 С.

zî о

Удельное вращение (4 J + 41,2 (= 1,00, СНС1,).

Вычислено, Х: С 80 55 Н 9,92.

С Н 04 (мол.м. 670-98)

Найдено, %: С 80,64; Н 9,84. б} Получение циклоартенилового сложного эфира 4-окси- -этилкоричной кислоты, Циклоартениловый сложный эфир

4-бутирилокси-g-этилкоричной кислоты (2,00 г, 0„003 моль), полученный на стадии а, растворяют в диоксане (20 мл), и к полученному раствору добавляют 25%-ный водный аммиак (2 мл} по каплям. Затем смесь нагре-. вают до 50 С и продолжают перемешивание в течение 5 ч. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом (20 мл). Полученный экстракт концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из ацетона, в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-окси- -этилкоричной кислоты (1,68 г), выход 93,2Х, т.пл. 162-163 С.

Удельное вращение $o j + 46,1 (с = 1,00, СНС1 ) .

Вычислено, Х: С 81,95; Н 10,07.

С+, Н,о О, (мол.м. 600,89)

Найдено, %: С 81,88; Ч 10,12.

37 1538892 . ИК (КВг), см : 3300, 2920, 2800, 1760, 1710, 1625, 1500, 1280, 1240, 1165, 1120.

ПМР (СЭС1з), 8: 0,36(1Н,1/2 АВ кв., 4,2 Гц) 0,52-2,22 (27Н, м); 0,61 (1H, 1/2 AB кв., 4,2 Гц); 0,90 (6Н, c); 0,96 (6Н, с); 1,19 (ЗН, т, 7,2 Гц); 1,60 (ЗН, с); 1,67 (ЗН,с,);

2,57 (1Н, кв., 7,2 Гц); 4,47-4,88 (1Н, м); 4,92-5,32 (1Н, м); 6,436,77 (1Н, м); 6,68-7,04 (2Н, м);

7, 12-7,48 (2Н, м); 7,52-7,69 (1Н,м) .

Пример 35. Получение циклобранилового сложного эфира 3-этокси-4-окси- -метилкоричной кислоты.

Указанное соединение получают по примеру 316, однако, в качестве исходного соединения используют циклобраниловый сложный эфир 3-эток- 20 си-4-пропионилокси- -метилкоричной кислоты (21,7 r, 0,031 моль), выход 16, 1 r (80,5%), т.пл. 174-175 С.

Удельное вращение jg) + 42,4 (с = 1,00, СНС1з) ° 25

Вычислено, %: С 80,07; Н 10,00.

С Н 04 (мол.м. 644,94)

Найдено, %: С 80„18; Н 10,05.

Пример 36. Получение циклоартенилового сложного эфира 3-этокси-4-окси- -пропилкоричной кислоты.

Указанное соединение получают по примеру 316, однако,в качестве исходного материала используют циклоартениловый сложный эфир 3-этокси4-валерилокси-g-пропилкоричной кислоты, выход 16,8 r (72,8%),т.пл.111112 С.

Удельное вращение (<) + 40,7

1,00, СНС1,) . 40

Вычислено, %: С 80,19; Н 10,10.

С Н 0 (мол.м. 658,97)

Найдено, %: С 80,26; Н 10,02.

Пример 37. Получение циклобранилового сложного эфира 3-этокси- 45

4-окси- -пропилкоричной кислоты.. (Указанное соединение получают по примеру 316, однако в качестве исходного материала используют циклобраниловый сложный эфир 3-этокси-4валерилокси-, -пропилкоричной кислоты (24,2 r, 0,032 моль), выход

16,7 г (72,8%), т.пл. 134-135 С.

Удельное вращение (oL) + 37,1 (с = 1 ОО, СНС1 ).

Вычислено, %: С 80,31; Н 10,18.

С Н зо (мол.м. 672,99) Найдено, %: С 80,25; Н t0,24

Пример 38. Получение циклоартенилового сложного эфира 3-этокси-4-окси-g-бутилкоричной кислоты.

Укаэанное соединение получают по примеру 316, однако в качестве исходноro материала испольsуют циклоартениловый сложный эфир 4-каприлокси-3-этокси- ;бутилкоричной кислоты, выход 16, 2 r (80, 2%), т.пл. 99-100 С.

Удельное вращение (о 1, + 40,0 (c = 1 00 СНСlу).

Вычислено, %: С 80,31; Н 10,18.

С Н зо (мол.м. 672,99)

НаГщено, %: С 80, 21; Н 10,22.

Пример 39. Получение циклоартенилового сложного эфира 4-окси3-пропокси-g-метилкоричной кислоты.

Указанное соединение получают по примеру 316, однако, в качестве исходного материала используют циклоартениловый сложный эфир 4-пропионилокси-3-пропокси-, -метилкоричной кислоты (23, 1 r, 0,033 моль), выход 17,2 r (80,8%), т.пл. 138-139С..

Удельное вращение () + 43, 7 (с = 1,00, СНС1 ) .

Вычислено, %: С 80,07; Н 10,00.

С Н 04 (мол.м. 644,94)

Найдено, %: С 80, 19; Н 10,04.

Пример 40. Получение циклоартенилового сложного эфира 4-окси3-бутокси- -метилкоричной кислоты.

Указанное соединение получают по примеру 316, однако, в качестве исходного соединения используют циклоартениловый сложный эфир 4пропионилокси-3-бутокси- -метилкоричной кислоты (22, 9 г,0,032 моль), выход 16,5 r (78%), т.пл. 126-1274 С.

Удельное вращение () + 39,7 (с = 1,00, CHCl ).

Вычислено, %: С 80, 19; Н 10,10.

С Н О (мол.м. 658,97)

Найдено, %: С 80,24; Н 10,03.

П р и и е р 41. 24-Метиленциклоартаниловый сложный эфир 4-окси-3метокси- ;этилкоричной кислоты.

50 а) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 4-бутирилокси-3-метокси-, ;этилкоричной кислоты.

Тионилхлорид (15, 0 мл, 3,3 экв.)

55 по каплям добавляют к раствору 4бутирилокси-3-метокси-aL-этилкоричной кислоты (18,0 г, 0,062 моль) в

40 мл бенэола при 0 С, а затем по1538892

40 лученную смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч. Затем избыток гионилхлорида и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении.

К остатку добавляют 40 мл пиридина и 40 мл диоксана. При охлаждении о смеси при О С добавляют 24-метиленциклоартанол (18, 1 r, 0,041 моль), а затем полученную смесь нагревают до 20 С и оставляют при перемешивании в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом (200 мл). Полученный экстракт концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и . этанола (1:1, объем/объем), в результате чего получают 24-метилен. циклоартаниловый сложный эфир 4-бутирилокси-3-метокси- ;этилкоричной кислоты (22,8 r), выход 77,8%, т.пл. 127-l28 С.

Удельное вращение (Ы) + 33,7 (с = 1,00, СНС1 ) .

В ено, %: С 78„94; Н 9,87.

Сд(Н70 0 (молом» 7 1 5» 03)

Найдено, %: С 78,89; Н 9,88.

ИК (KBr) ), см ": 3400, 29209

2850, 1760, 1710, 1625, 1510, 1230, 1120.

ПМР (CDC1 ), 3: 0,36, (I H, I/2АВ кв., 4,8 Гц); 0,52-2,22 (29Н, м);

0,61 (IH 1/2 АВ кв °, 4,8 Гц);

0,92 (6Н, с); 0„97 (бН, с); 1,03 (ЗН, т, 7,2 Гц); 1,18 (ЗН, т,7,2 Гц);

1, 60 (9Н, с); 2, 22-2, 82 (4Н, м);

3, 81 (ÇH, с); 4, 48-4, 90 (I H, м);

6,70-7,18 (ÇH, м); 7,40-7,64 (IН,M). б) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 4-окси-3метокси- ;этилкоричной кислоты.

24-Метиленциклоартаниловый сложный эфир 4-бутирилокси-3-метокси- ; этилкоричной кислоты (21,5 г, 0,0301 моль), полученный на стадии а, растворяют в диоксане (200 мл) и к полученному раствору добавляют

25%-ный водный аммиак (20 мл) по каплям. Полученную смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение

5 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом (200 мл).

Полученный экстракт концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из этанола до получения

24-метиленциклоартанилового сложного эфира 4-окси-2-метокси-4.-этилкоричной кислоты (17,3 г), выход 89,1%, т.пл. 137-138 С

Удельное вращение (<) + 37,7 (с = 1,00, СНС1 ).

Вычислено, %: С 80,07; Н 16,00.

С,. H Ор (мол.м, 644,94)

Найдено, %: С 80,13; Н 10,12.

ИК (KBr) ), см : 3400, 2930, 10 1696, 1235, 1130.

IINP (CDC13), 3: 0;38(IH, I/2АВ кв.

4,8 Гц); 0,52-2,22 (27H, м); 0,62 (IН, 1/2 АВ кв., 4,8 Гц); 0,91 (6Н, с)р 0,97 (6Н, с); 1,21 (ÇH, т, 7,2 Гц); 1,62 (9Н, с); 2,57 (2Н, ш.с, кв., 7,2 Гц); 3,97 (ЗН, с);

4,48-4,86 (1Н, м)р 5,78 (1Н, ш.с);

6,70-7,00 (ÇH, м); 7,53 (IH, м).

Пример 42. Получение цик20 лобранилового сложного эфира 4-окси-3-пропокси- ;этилкоричной кислоты.

Указанное соединение получают по примеру 31б, однако, в качестве

25 исходного материала используют циклобраниловый сложный эфир 4-бутирилокси-3-пропокси- -этилкоричной кислоты (22,1 г, 0,0297 моль) вместо циклоартенилового сложного эфи30 ра 4-бутирилокси-3-метокси-с ;этилкоричной кислоты, выход 17,8 г (89, 1%), т. пл. 140-1414 С.

Удельное вращение (4j + 36,8 (с 1 00 снс13)

Вычислено, %: С 80,31; Н IС, 18.

С,1 Н ВО (мол.м. 672,99)

Найдено, %: С 80,36; Н 10,12.

1I р и м е р 43. Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфиЩ ра 4-окси-3-пропокси-g-пропилкоричной кислоты. !

Указанное соединение получают по пр меру 31б, однако, 24-метиленциклоартаниловый сложный эфир

3-пропокси-4-валерилокси-4-пропилкоричной кислоты (23,5 г,0,0305 моль) используют вместо циклоартенилового сложного эфира 4-бутирилокси-3-метокси- (;этилкоричной кислоты.

Вьгход 17,2 r (82,1%); т.пл.121ОС.

Удельное вращение PoL) + 39,1 (с — 1,00, СНС1 ).

Вычислено, %: С 80,41; Н 10,27.

С Н о 0, (мол.м. 687, 02)

Найдено, %: С 80,32; Н 10,34.

Пример ы 44-46. а) Получение циклоартенилового, циклобранилового и 24-метиленцикло1538892

42 артанилового сложных эфиров 3-бутирилокси-oL-этилкоричной кислоты.

Указанные соединения получают по примеру 34а, где в каждом случае используют 3-бутирилокси-OLэтилкоричную кислоту (3,50 г, 0,0135 моль) и циклоартенол (2,85 r, 0,0067 моль), циклобранол (2,95 r, 0,0067 моль) и 24-метиленциклоартанол (2,95 r, 0,0067 моль) соответственно.

Выход, температура плавления и удельное вращение (с = 1,00; CHC1 ) каждого из продуктов приведены в табл, 2, б) Получение циклоартенилового, циклобранилового и 24-метиленцикла.артанилового сложных эфиров 3-оксиЫ-. этилкоричной кислоты.

Указанные соединения получают по примеру 34б, где используют соединения, полученные на стадии а, (каждого по 0,003 моль).

Выход, температура плавления и удельное вращение (с = 1,00,СНС1 ) каждого продукта приведены в табл.3.

Пример 47. Получение циклоартенилового сложного эфира 4-амино3-метоксибензойной кислоты.

4-Ацетамидо-3-метоксибензойную кислоту (6,5 г, 0,031 моль) в диоксане (110 мл) подвергают взаимодействию с тионилхлоридом (21,0 мл), а затем пиридином (0,5 мл) при 20 С. Полученную смесь перемешивают при 50 С в течение 5 мин, затем выпаривают досуха при пониженном давлении, а к остатку добавляют раствор циклоартенола (10,0 г, 0,023 моль) в диоксане (50 мл), бензола (50 мл), а затем пиридина (20 мл). Смесь нагревают при 70 С в течение 3 ч, растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в хлороформе (100 мл), и хлороформный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют хлороформом (5хlO мл).

Весь хлороформный раствор сушат и концентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель — хлороформ этилацетат (i:1, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-ацетамидо-3-метоксибензойной кислоты (10,8 r), выход

76,5Х, т.пл. 224-225 С.

Удельное вращение (Q) + 61 5 (с = 1,00, СНС1,) °

Циклоартениловый сложный эфир

4-ацетамидо-3-метоксибензойной кислоты (10,0 г, 0,016 моль) подвергают взаимодействию с 307.-ной НС1 (20 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток растворяют в хлороформе (300 мл), и хлороформный слой промывают последовательно 1н. водным NaOH (200 мл) и насыщенным рассолом. Водные растворы экстрагируют хлороформом трижды. Объединенные хлороформные растворы сушат и концентрируют, а остаток очищают на

20 хроматографической колонке с силикагелем (растворитель — этилацетат гексан I:4, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-амино-3-метоксибен25 зойной кислоты (5,0 г), выход 58,77, т.пл. 186-187 C.

Удельное вращение (о )" + 64,4 (с = 1,00, CHC1>) °

Фармакологическое действие.

Испытания на острую токсичность проводят с использованием 5 мышейсамцов линии ddy (30+2 r) и 5 крыссамцов линии Wistar (100+2 r) для каждого соединения при оральном введении.

Испытаниям на острую токсичность подвергают следующие соединения: циклоартениловый эфир 4-окси-3-метоксибензойной кислоты (пример 8);

40 циклобраниловый эфир 4-окси-3-метоксибензойной кислоты (пример Il);

24-метиленциклоартаниловый эфир 4-окси-3-метоксибензойной кислоты (пример 22); циклоартениловый эфир 345 этокси-4-оксибензойной кислоты (пример 16); циклобраниловый эфир 3этокси-4-оксибензойной кислоты (пример 17); циклоартениловый эфир 4-окси-3-пропоксикоричной кислоты (пример 19); циклобраниловый эфир 3этокси-4-оксикоричной кислоты (пример 18); циклоартениловый эфир 3,4диоксибензойной кислоты(пример 7); циклобраниловый эфир 3,4-диоксибензойной кислоты (пример 12); циклоартениловый эфир 3,4-диоксикоричной кислоты (пример 1); циклобраниловый эфир 3,4-диоксикоричной кислоты (пример 9); 24-метиленцикло43

1538892

44 артаниловый эфир 3,4-диоксикоричной кислоты (пример 20); циклоартениловый эфир орто-оксибензойной кислоты (пример 3); циклобраниловый эфир орто-оксибензойной кислоты (пример 13); циклоартениловый эфир пара-оксибензойной кислоты (пример 4); циклобраниловый эфир параоксибензойной кислоты (пример 15); циклоартениловый эфир мета-оксибензойной кислоты (пример 5); циклоартениловый эфир 4-окси-3-метоксис -метилкоричной кислоты (пример 28); циклобраниловый эфир 4-окси-3-метокси- .— метилкоричной кислоты (пример 29); 24-метиленциклоартаниловый эфир 4-окси-3-метокси-х-метилкоричной кислоты (пример 30); циклоартениловый эфир 4-окси-3-метокси- Г,-этилкоричной кислоты (пример 31); циклобраниловый эфир 3-этокси-4-окси-а-метилкоричной кислоты (пример 35); циклоартениловый эфир

4-окси- -этилкоричной кислоты (пример 34); циклоартениловый эфир 4 окси-3-пропокси-<-метилкоричной кислоты (пример 39).

Описанные сложноэфирные соединения и, в качестве контрольных лекарств, циклоартенол, 24-метиленциклоартанол, циклобранол и -ориэанол, принудительно вводят указанным мышам и крысам с помощью горлового зонда в дозах О, 1-5 г/кг для мыши и 2-6 г/кг для крысы. В ходе испытания температуру вольера с животными поддерживают в интервале

22-23 С. После введения животных наблюдают в течение двух недель. При этих дозах ни одно из животных не умерло. При наблюдении не был обнаружен симптом токсикоза и различий в поведении и в весе тела между животными, подвергшимися испытанию, и нормальными животными, которым не вводили соединения. При проверке, осуществленной после двухнедельного наблюдения, не было обнаружено макроскопических повреждений какихлибо частей основных органов. Таким образом, предлагаемые соединения обладают столь низкой токсичностью,что было невозможно определить значение ПЛ 5b °

Иетод А. Фармакологического испытания на антигиперлипидемическую активность проводят по двум методикам ГЛ и В). используют крыс-самцов линии Mi star

35 . (100 1 г формируют группы по 8 крыс и контрольную группуиз 16 крыс, который дают гиперлипидемический рацион) . В качестве обычного рациона используют порошкообразный рацион (СЕ-2, производство Clea Gapan Snc) Гиперлипидемический рацион получают, добавляя в обычный рацион холестерин (1%) и холевую кислоту (0,5%). Каждое Испытуемое соединение (17) для введения смешивается с гиперлипидемическим рационом. В вольере содержат по две крысы, которым дают описанный рацион и воду по потребности.

Таким образом, крыс кормят в течение 4 недель при постоянной температуре 23+ 1 С.и постоянной относительной влажности 55+57. Затем крыс лишают пищи, но не воды, на 16 ч (с 16" 28-ro дня испытания до 8"

29-ro дня испытания), анестезируют пентабарбиталом натрия и иэ каждой крысы отбирают кровь через нисходящую брюшную аорту. После этого в

Л.В качестве испытуемых животных используют крыс-самцов линии Mistar (100+1 r, в каждую группу входит по

10 крыс). Рацион для контрольной группы получают смешением 207 казеИна, 62,57. глюкозы, 107. гидрированного кокосового масла, 27. порошко- образного агара, 4% солевой смеси, содержащей витамины, 1% холестерина и 0,5% .холевой кислоты (Фукушима и др. Gakugaku Lassi, 1962, 89, У б, р. 857-862). Рацион для испытуемых групп получают тщательным смешением 17. каждого из следующих соединений: циклоартенол, 24-метиленциклоартанол и циклобранол с рационом контрольных групп. Каждую крысу содержали в вольере при постоянной температуре 23+1 С и постоянной относительной влажности 55<5% в течение 2 недель, в продолжение которых ей давали 10 r описанного рациона в день. В конце крыс лишали пищи, за исключение воды, на 16 ч оо (с 16 14-го дня для испытания до

8" 15-ro дня испытания) и после ачестезии пентабарбиталом натрия (торговое название Нембутал) иэ каждой крысы отбирали кровь из нисходящей .брюшной аорты. После этого в сыворотке определяют ТС, HDL-С, ТС, PL и LP0.

В. B качестве испытуемых животных

1538892

46 сыворотке определяют ТС, HDL-С, TG

P L u LP0 описанным способом.

Методика определения общей концентрации холестерина (ТС) в сыворотке.

Используют ТС из К-набора (производство Ltd). Принцип определения следующий. Сложный эфир холестерина в сыворотке гидролизуют холестеринэфирной гидролазой до свободного холестерина и жирных кислот. Весь свободный холестерин окисляют холестериноксидазой с образованием

Ь -холестенола и перекиси водорода.

Фенол и 4-аминоантипирин окислительно конденсируют друг с другом с помощью образовавшейся перекиси водорода и пероксидазы. Образовавшееся красное хиноновое окрашенное соединение определяют колориметрически по поглощению при 500 нм с использованием спектрофотометрии, определяя таким образом TC.

Получение образующей окраску жидкости.

Образующий окраску реагент (одна порция) состава 25000 ед. холестеринэстеразы, 25 ед. холестериноксидазы, 3554 ед. пероксидазы, 20 мг

4-аминоантипирина.

Буферный раствор: 100 мл раствора, содержащего фенол (33,3 мг), дигидрофосфат калия (489,9 мг) и безводный гидрофосфат натрия (908,5 мг) в очищенной воде.

Стандартный раствор: 100 мл раствора, содержащего холестерин (300 мг).

Раствор одной порции образующего окраску реагента в 160 мл буферного раствора называют образующей окраску жидкостью.

Образующую окраску нщкость (3,0 мл) тщательно смешивают с образцом сыворотки (0,02 мл). Смесь один раз нагревают при 37 С в течение 15 мин и с помощью спектрофотометра измеряют поглощение при 500нм.

Найденное поглощение обозначают как

ЕА. Кроме того, образующую окраску жидкость (3,0 мл) тщательно смешивают со стандартным раствором. Смесь обрабатывают и измеряют поглощение при 500 нм так же, как описано выше. Найденное поглощение обозначают как ES. Как ЕА, так и ES определяют с учетом результата пустого опыта, проводимого с использованием одной образующей окраску жидкости(3,0 мл), ЕА

Значение ТС = -- х 300 мг/дл.

ES

Методика определения концентрации липопротеина высокой плотности холестерина (HDL-С) в сыворотке.

Используют HDL-С из N-набора (производство Nippon Shoj i kaisha Ltd).

Липопротеин ультравысокой плотности (VLDL) и липопротеин низкой плотности (LDL) осаждают из сыворотки действием гепарина. Осадок отделяют центрифугированием, Липопротеин Высокой плотности (HDL) растворяется в отделенном супернатанте. Сложные эфиры холестерина этой фракции гидролизуют холестерин-эфирной гидролазой до свободного холестерина и жирных кислот. Весь свободный холестерин окисляют холестериноксидазой с образованием а -холестенола и перекиси во« дорода. Фенол и 4-аминоантипирин окислительно конденсируют друг с другом с помощью образовавшейся перекиси водорода и пероксидазы. Образовавшееся красное хиноновое окрашенное соединение измеряют колориметрически по поглощению при 500 нм с помощью спектрофотометра, определяя таким образом HDL-С, Методика определения общей концентрации фосфолипидов (PL) в сыворотке.

Для определения используют PL из

К-набора (производство Nippon Kais1

ha, Ltd). Лецитин, сфингомиелин и лизолецитин разлагают фосфолипазой до холина и соответственно до фосфатидной кислоты, N-ацилофингозифосфата или лизофосфатидной кислоты.

Результирующий холин количественно разлагают холиноксидазой до перекиси водорода и бетаина. С помощью

45 этои перекиси водорода и пероксидазы фенол и 4-аминоантипиридин конденсируют с образованием красного хинонового пигмента, после чего на спектрофотометре измеряют поглоще50 ние при 500 нм и определяют таким образом PL.

Методика определения общей концентрации триглицеридов (TG) в сыворотке.

Содержание TG в сыворотке определяют с помощью триглицеридного испытательного набора (производство

1538892

Wako Pure Chemical Industries

Ltd), в котором в качестве реагента используют ацетилацетон, следующим образом.

Сывороточные белки осаждают смешением иэопропилового спирта и образца сыворотки. При этом липиды и сахариды сыворотки экстрагируются в слой изопропилового спирта.. К раствору в изопропиловом спирте добавляют адсорбент для адсорбирования соединений, мешающих окрашиванию.

После центрифугирования смеси к супернатанту прибавляют гидроокись калия, омыляя триглецирид и освобождая глицерин. После этого рН смеси доводят до 6 добавлением буферного раствора и добавляют раствор метапериодата натрия для окисления глицерина в муравьиную кислоту {1 моль из 1 моль глицерина) и формальдегид (2 моль из 1 моль .глицерина). Образовавшийся в результате альдегид оставляют реагировать с ацетилацетоном и аммиаком в буферном растворе с образованием циклического соединения 3,5-диацетил1,4-дегицробутидина. Этот желтый пигмент определяют, измеряя поглoneние при 410 нм на спектрофотометре, и определяют таким образом содержание ТС.

Методика определения общей концентрации липидных перекисей (ЬРО) в сыворотке.

Для этого определения используют липопероксидный испытательный набор (производство Иапо Риге Схетпь.—

cal Industrie,Ltd) в соответствии с методикой Яги, основанной на использовании тиобарбитуровой кислоты (1<.3agi. Biochem. Hed, 1976., 15„ р. 212. Vitamin. 1975, 49, р. 403).

К образцу сыворотки (0,05 мл) прибавляют физиологический солевой раствор (1,0 мл) и осторожно перемешивают смесь. После центрифугирования (3000 об/мин, 10 мин) cMBcII и супернатанту (0,5 мл) прибавляют

12 н.серную кислоту (4,0 мп) и проводят тщательное перемешивание. Прибавляют 10Х-ный водный раствор фосфорно-вольфрамовой кислоты (0,5 мл), смесь тщательно перемешивают, оставляют стоять в течение 5 мин, и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 мин. Результирующий осадок тщательно суспендируют в смеси

1/12н. серной кислоты (2,0 мл) и

10Х-ного водного раствора фосфорно вольфрамовой кислоты с помощью сме сителя. Затем суспензин центрифугируют при 3000 об/мин в течение

10 мин, после чего полученный осадок суспендируют в дистиллирован- . ной воде (4,0 мл) с помощью мешалки.

После этого с суспензией тщательно смешивают ТБ А-Реагент (1,0 мл, 50Х-ный уксуснокислый раствор, содержащий тиобарбитуровую кислоту).

Смесь помещают в центрифужную пробирку и нагревают на кипящей водяной бане в течение 60 мин со стеклянным шариком, закрывающим верх пробирки. После охлаждения пробирки в проточной воде в течение 5 мин к смеси прибавляют бутанол (5,0 мл) и, закрепив пробирку, тщательно перемешивают в течение 20 с с помощью смесителя, проводя таким образом экстракцию реакционного продукта в бутанол. Смесь центрифугируют при

3000 об/мин в течение 10 мин, Из— меряют флуоресценцию бутального слоя. После определения нулевой точки с помощью пустого опыта измеряют интенсивность флуоресценции (F)

0,1 мл стандартного раствора (1, 1,3,3 — тетраэтоксипропан,5ммоль/мл и интенсивность флуоресценции образца f при 553 нм и при длине волны возбуждающего излучения 515 нм).

Таким образом, в данной методике продукт реакции LPO с тиобарбитуровой кислотой идентичен продукту реакции малондиальдегида с тиобарбитуровой кислотой; В соответствии с этим концентрация LPO определяется как количество малондиальдегида в 1 мл сыворотки, Стандартный раствор представляет собой 5 нмоль/мл водный раствор 1, 1,3,3-тетраэтоксипропана, который количественно превращается в малондиальдегид. Так как в данной методике используется 0,1 мл стандартного раствора, то количество 1,1,3,3-тетраэтоксипропана равно

О, 5 н моль. Затем содержание LPO (нмоль/мл сыворотки рассчитывают по следующему уравнению:

f 10105 f

0 5 х - х - - х -ь — = - х 21.

F 0,05 0,5 F

Лнтерогенный показатель (AI) опреде ляется как (ТС- HDL- С) LDL-С

1538892

Результаты фармакологических испытаний на гиполипидемическую активность.

Гиполипидемическое действие пред5 лагаемых соединений на сывороточные липиды и на гидроперекиси сывороточных липидов. Выбранные для этого соединения являются теми же соединениями, которые были отобраны при 10 описании острой токсичности. Испытания проводили описанным способом; в которых крыс кормили рационом с высоким содержанием холестерина.

Произведено тестирование известных соединений - циклоартенола, 24метиленциклоартанола и циклобранола с целью оценки противогиперлипидемического воздействия указанных средств. 20

Результаты испытаний на гиполипидемическую активность циклоартенола, циклобранола и 24-метиленциклоартанола, которые использовали в качестве контрольных лекарств, по- 25 казаны в таблицах 4 и 5 (в соответствии со способом А и в табл. 18 и 19 (в соответствии со способом В) и сводятся к следующему,Гиполипидемическое воздействие при использовании обоих методов тестирования в осноВном идентично. Уменьшение общего содержания холестерина (ТС) в сыворотке крови наблюдалось для обеих групп животных которым давалФ

35 ся рацион с повышенным содержанием холестерина, содержащий циклоартенол, и которым давался рацион с повышенным содержанием холестерина, содержащий циклобранол, при значимых величинах уменьшения (р(0,05 согласно методу А, и р (0,01 согласно методу В) по сравнению с контрольной группой животных, которым давался рацион, содержащий только повышенное количество холестерина.

Понижение общего содержания холестерина (ТС) в случае использования

24-метиленциклоартанола незначительно и не давало значимых величин согласно методу А, давая нри этом значимые величины согласно методу В (р < 0,05). Что касается Н0 L-С, то циклоартенол понижает его содержание на значимую величину (р < 0 05 согласно методу А и P «0,01 согласно методу В), 24-метиленциклоартанол понижает его незначительно, так что в результате использования обоих методов тестирования получаются незначимые величины. Циклобранол проявляет напротив тенденцию к повышению содержания HDL-С в достаточно значительной мере.

Предлагаемые соединения являются гиполипидемическими средствами, которые могут значительно понижать общее содержание холестерина и повышать содержание НЭ Е-С в сыворотке крови. Любой иэ тритерпениловьй спиртов, например циклоартенол, циклобранол или 24-метиленциклоартанол, при использовании их поодиночке, значительно понижает уровень общего содержания холестерина в сыворотке крови. Однако при проведении их тестирования не наблюдалось повышение содержания HDL-С при достижении гиполипидемического воздействия ни согласно методу А, ни согласно методу В.

Циклоартенол и циклобранол обнаруживают тенденцию к уменьшению показателя AI согласно способу А, тог да как 24-метиленциклоартанол обнаруживает только незначительную тенденцию к увеличению AI. Согласно способу тестирования В все три тритерпениловые спирта обнаруживают тенденцию к уменьшению атерогенного показателя AI. Что,касается значений TG, PL u L PO, то ири тестировании по обоим способом все три спирта не дают сколь-нибудь значительного изменения значений этих показателей.

Ксли сравнивать воздействие указанных трех тритерпениловых спиртов, то следует отметить, что циклобранол имеет тенденцию к понижению

ТС, AI, TG, PL и LPO, но повышает нри этом HDL — Ñ, и, следовательно, он имеет воздействие, отличное от циклоартенола и 24-метиленциклоартанола. При этом можно констатировать, что циклобранол превосходит по гиполипидемическому воздействию циклоартенол и 24-метиленциклоартанол.

Гиполипидемнческое действие предлагаемых соединений, испытанных по способу А, представлено в табл.

6-17.

Действие прецлагаемых соединений и действие циклоартенола, циклобранола, 24-метиленциклоартанола и форизанола, использованных в качест51

1538892

55 ве контрольных лекарств, испытанных по способу В, показано в табл.20 21 °

Табл. 20-23 показывают, что ТС, PL и LP0 в группе, питающейся нормальным рационом (обозначается как

N) с высокой достоверностью подавляются (р (0,001), за исключением

HDL-С, который с высокой достоверностью повышается (р 0,001), в отличие от контрольной группы, питавшейся гиперлипидемическим рационом (обозначается как С). Тенденция TG подавляется в N показана в С, однако эта разница TG в N и С незначительна.

Гиполипидемическое действие улучшенных сывороточных липидных компонентов четко прослеживается в группах, питающихся гиперлипидемическим рационом, содержащим каждое из предлагаемых соединений или каждое из контрольных лекарств, по сравнению с этим действием в группе, питающейся только гиперлипидемическим рационом. В частности, предлагаемые соединения оказывают заметно лучшее действие на лва или больше липидных компонента ТС, HDL-G

PL LP0, чем контрольные соединения.

По способу А содержание ТС изменяется предлагаемыми соединениями следующим образом. Соединения по примерам 11 17,18,7,12,3,13,4,15 и 27 снижают уровень ТС со средней достоверностью. Соединения:по примерам 8,22,1б,19,9 и 5 снижают концентрацию ТС с низкой достоверностью (р C.0,05). Соединения по примерам 1 и 20 существенно не снижа.ют концентрацию ТС, но проявляют пониженную тенденцию.

В способе В уровень снижается контрольными лекарствами, т„е. тремя тритерпениловыми спиртами и оризанолом, со средней достоверностью (р C 0,01) но сравнению с уровнем ТС в контрольной группе„получившей только гиперлипидемический рацион. В противоположность этому, соединения по примерам 28, 29 и 30 подавляют уровень ТС с высокой достоверностью (р «0,001). Соединения по примерам 31,35,34 и 39 снижают, уровень ТС со средней достоверностью (р < 0,01) .

ЗО

Содержание HDL — Ñ в способе A изменяется предлагаемыми соединениями следующим образом.

Соединение по примеру 3 повышает содержание HDL-С с высокой достоверностью (р 0,001), соединения по примерам 11,17 и 12 — со средней достоверностью (р 0,01) и соединения по примерам 18 7 и 13 — с низкой достоверностью (р <0,05).

Соединения по примерам 22,19, 4 и 5 слабо изменяют или слегка снижают содержание HDL-С, а соединения по другим примерам проявляют тенденцию незначительно повышать это содержание.

В способе В действие испытуемых соединений на HDL-С следующее.

Контрольное лекарство — циклоартенол вызывает снижение с высокой достоверностью (р а 0,01), в то время как другие контрольные лекарства— циклобранол, 24-метиленциклоартенол и g-оризаноп проявляют тенденцию незначительно повышать или снижать содержание. В отличие от этого соединения по примерам 28,29,30,35 и

39 с высокой достоверностью (р< 0,001) повышают содержание

HDL-С, а соединения по примерам 31 и 34 повышают со средней достоверностью (р < 0,01). В частности, соединения по примерам 29„30, и 35 вызывают заметное повышение содержания НГл.-С по сравнению с группой, получающей нормальный рацион, Все соединения без исключения проявляют ясную тенденцию подавлять уровень AI в способах А или В.

В способе А содержание TG не снижается достоверно, а остается неизменным или незначительно снижается всеми испытуемыми соединениями, за исключением того, что соединение по примеру 27 снижает содержание с низкой достоверностью (р - 0,05). В способе В предлагаемые соединения, а также контрольные лекарства проявляют тенденцию слегка или в некоторой степени подавлять TG но недостоверно.

В способе А соединения по примерам 17,18,7,12,3,13,27 достоверно снижают уровень PL (р (0,001), соединения по примерам 8, 11,16,19 и 15 снижают со средней достоверностью (p. 0,01), а соединения по примерам 22,9 и 4 — с уровнем достовеп54

53 1538892 ности р < 0,05. Соединения по примерам 1,20 и 5 проявляют очевидную тенденцию снижать уровень, но недостоверно.

В спсобе В контрольные лекарства проявляют тенденцию слегка снижать уровень PL, но недостоверно. В отличие от этого, соединения по примерам 28,29,30,35 и 39 снижают со- 10 держание PL с уровнем достоверности р (0,001, соединения по. примерам 31 и 39 — с уровнем достоверности р (0,01 °

В способе А соединения по примерам 4 и 15 снижают уровень LPO c достоверностью р< 0,001, а соединения но примерам 8,11,16,17,18 и

5 — с уровнем достоверности р (0 05.

Другие предлагаемые соединения проявляют явную тенденцию снижать уровень, но незначительно. В способе В контрольное лекарство — -оризанол снижает уровень LPO с достоверно- . стью р (0,01, а контрольные лекарства, представляющие собой тритерпениловые спирты, проявляют явную тенденцию к снижению, но незначительному. В отличие от этого соединения по примерам 28,29,30,31,35,32,34 и 39 снижают уровень LP0 с достоверностью р (0,001.

Большинство предлагаемых соединений в испытаниях по способу А или В проявляют явную тенденцию повышать содержание HDL-С и снижать уровни ТС, АТ, PL и ЮО. Сравнение с.эффектами, наблюдаемыми при введении только свободных тритерпениловых спиртов, показывает, что гиполипидемические активности предлага40 емых соединений представляют собой синергетические эффекты.

Увеличение веса тела крыс, использованных для испытаний на гиполипидемическую активность в способе

В, показано в таблице 7-1. Вес тела крыс, получающих нормальный рацион, достоверно повышается (р (0,001) по сравнению с весом тела крыс контрольной группы, получающих гиперли- 50 пидемический рацион. Группы крыс, получающие гиперлипидемический рацион, содержащий каждое из контрольных лекарств, обнаруживают небольшое увеличение веса тела, но недостоверное, по сравнению с контрольной группой крыс, получающих только гиперлипидемический рацион.

При определении антигиперлипидемической активности по способу А суточная доза каждого из предлагаемых соединений равна 1Х в 10 г/день гиперлипидемического рациона, т.е.

100 мг.

В способе В дозу каждого из предлагаемых соединений приблизительно рассчитывали как 210 мг/день для каядой крысы, в основном из количества потребленного рациона, содержащеro соединение. Например, циклоартениловый эфир 4-окси-3-метокси- 6метилкоричной кислоты (пример 28), циклобраниловый эфир 3-этокси-4-окси- -метилкоричной кислоты (пример 35) содержат соответственно связанную 4-окси-3-метокси-, -метилкоричную кислоту (70,8 мг), 3-этокси4-окси- -метилкоричную кислоту (72,5 мг).

Каждую из этих органических кислот в свободной форме прибавляют к„ гиперлипидемическому рациону и результирующий рацион вводят крысам так же, как и в описанном выше определении антигиперлипидемической активности, однако при укаэанных выше дозах свободных кислот (59,472,5 мг/день) антигиперлипидемическое действие не наблюдается. Таким образом, установлен, что в действии предлагаемых соединений не участвуют органические кислоты, освобождаемые в результате гидролиэа тритерпенилового эфира органической кислоты, В табл. 5-26 приняты следующие обозначения.

Соединение С вЂ” сыворотка контрольной группы из 10 крыс, получающих гиперлипидемической рацион, в табл. с 5 по 26, соединение 1 — сыворотка группы из 10 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1% циклоартенола в качестве контрольного лекарства, в табл. 5 и б, соединение 2 — сыворотка группы из 10 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1% циклобранола в качестве контрольного лекарства, в табл. 5 и б, соединение 3 — сыворотка группы из

10 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1Х 24-метиленциклоартанола в качестве контрольного лекарства, в табл. 5 и 6.

SD — стандартное отклонение.

1538892

R1

Rg

Вз

R7

Rg где R, Rv

55

Рази. означает разницу q — р а рази. обозначает (q — q ), 100у где g — концентрация липидного компонента в образце сыворотки; g концентрация липидного компонента в сыворотке контрольной группы.

По примерам — сыворотка группы иэ 10 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1% соединения по каждому из примеров, в табл. 6-26, Соединение С вЂ” сыворотка контрольной группы иэ 16 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, в табл. 18-26, соединение 1 — сыворотка группы из 8 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1% циклоартенола в качестве контрольного лекарства, в табл. 1821 и 26, соединение 2 — сыворотка группы иэ 8 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий

i% циклобранола в качестве котрольного лекарства, в табл. 18-21 и 26, 25 соединение 3 — сыворотка группы из

8 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1% 24-метиленциклоартанол в качестве контрольного лекарства, в табл. 18-21 30 и 26.

В табл. 20 соединение N — сыворотка группы из 8 крыс, получавших обычный рацион (это относится и к последующим таблицам), соединение 4 — сыворотка группы из 8 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1% ф-оризанола, по примерам — сыворотка группы из

8 крыс, получавших гиперлипидеми40 ческий рацион, содержащий 1% соединения по кажцому иэ примеров, в табл. 20-26.

Это относится также к последующим таблицам.

Таким образом, предлагаемый спо45 соб позволяет получить новые тритерпениловые эфиры органических кислот, обладающие более высокой противогиперлипидимической активностью, 50

Формула изобретения

Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот общей формулы где R — группа СОО Кб,СН=СК СООК

R 2 — Н, ОН-группа;

R — Н группы ОН С -С -ал3 У Ф кокси;

R — Н, группы ОН, амино-;

R y — Н, С, -С -алкил;

Р— циклоартенил, циклобранил, ь

24-метиленциклоартанил, причем замещение в бенэольном кольце может быть парой, выбранной из ряда

ОН-группа и С,-С -алкоксигруппа, аминогруппа и

С,-С -алкоксигруппа, две

ОН-группы, эа исключением тритерпениловых эфиров феруловой кислоты, или хотя бы один из радикалов

R и R< является ОН-группой или К4 — аминогруппа, отличающийся тем, что сложный эфир тритерпенилового спирта общей формулы — имеет указанные значения; — Н,. С2-Сь -ацилокси; — Н С -С -алкокси- С -С—

9 4. 2. б ацилокси-;

Р9 — Н Ст-сь ацилокси- Ст-сб ациламидо-, причем замещение в бензольном кольце может быть парой, выбранной из ряда С -Сь-ацилокси- и С, -СА-алкокси-, С -С -ациламидо- и С, -СА— алкокси- две С2 Сб-ацилок сигруппы, и хотя бы один из радикалов R> и R>—

С -С -ацилоксигруппа или радикал R -ациламидо7

С -С -группа, подвергают деацилированию, 58

1538892

Та блица!

Т.пл., С

Пример

Исходная органическая Выход,% кислота

Удельное вращение

tgj,град

73

22

80

24

161-162

92

177-178 +64,4

185-186 +64,2

85 ная кислота

Таблица2

Выход, %

Пример

44а

81,4 82-83 +41,4

82,3 112-113 +37,4

45а

46а

79,4 89-90

+40,8

Т а б л и ц а 3

Т.пл., С

Вьгход, %

Удельное вращение

3 oL3", град

3l

Пример

44в

Циклоартениловый сложный эфир 92,4

Циклобраниловый сложный эфир 93,4

24-Метиленциклоартаниловый сложный эфир 91,8

161-162

188-189

173-174

+44,8

+46,0

+44,2

46в

3,4-Диоксикоричная кислота пара-Оксикоричная кислота

4-Окси-3-метоксибензойная кислота

3,4-Диоксибензойная кислота орто-Оксибензойная кислота пара-Оксибензойная кислота мета-ОксибензойТритерпениловый сложный эфир 3-бутирилокси-Ы-этилкоричной кислоты

Циклоартениловый сложный эфир . Циклобраниловый сложный эфир

24-Метиленциклоартаниловый сложный эфир

Тритерпениловый сложный эфир 3 окси-, -этилкоричной кислоты

236-237 +42,5

240-241 +43,5

155-156 +60, 2

205-206 +61,4 о

Т.пл., С Удельное вращение (g), град

1538892

Таблица4

Соединение по

AI мг/дл мг/дл SD мгlдл мг/дл

SD нмоль/мл SD

SD примеру

1,517

l 410

0,860

1,605

+27,4

+32, 1

+30,4

+33,5

205,1

173,5

168,0»

200, 1

С

2

81 5

7?,Оь

90,3

76,8

+10i 1

+9,4

+9,3

+8,9

34>3

38 ° О

30,6

33,3

+4,8

+5,2

+4,9

+6 ° 5

173,6

173, 7

168,2

167,0

+!1 ° О

+12, 1

810,8

+13iO

2,27

2,03

1,98

2,40

+0,38

80,23

»0,27

+0,25

»

Уровень достоверности р а 0,05

Т а о л и ц а 5

ТС

ТС

Соединение по

LP0

Рази., Z раэн., г/дл

Рази., Е рази мг/дл

Z. раэн

Рази., Z раэн мгlдл

Раэн., мг/дл

Рази., Х раэн м г/дл примеру

-0,107

-0,657

+0,088

-31,6

-37,1

-5,0

-15,4

-18, 1

-2,4

-9,5

+8,8

-4,7 — 11,6

+10,8

-5,8

-7,1

-43,3

+5,8

+3,7

-3,7 — 1,0

+10>9

-10,9

-2,9

+0,1

-5,4

-6,6

+0 06 -0,24

-3, 1 -0,29

-3,8 +0,13 — 10,6

-12,8

+5,8

Т а о л и ц а б

Соеднне- ТС ние по примеру г/дл ВО

PI!.PO

fiDL-<

AI мг/дл

SD >моль/кл SD мгlдл Sn мг/дл

1 80, 9

160,6

155,4

163,2

161,4

156,5

162, 1

157,7

153,6

146 0»" »

-7,4 е8,3 э5,6

16,4

48 9 а0,33

-0,30

-0,21

-0 24

0,787 . 33>l

2,09

1,96

1,63

1, 54»

92,4

106,0

91,9

91>9

+9,4 э9,4

-9,6

0 >523

0,699

0,713

32,9

31,6

33,3

18

14

>» р: 0,05

»» Р< 0.01

» а "р с0РО I ..

Таолнца7

ТС

HDL-С

LPO

Соединение по примеру

Рази., Х раэн мг/дл ) Раэн., Z раэн. мг/дл

7. рази

Z рази

Разн,, мг/дл

Pas«., кг/дл

Рази., нмоль/мл

Рази., кгlдл раэн.

С

11

22

16

8

11

22

16 !

19

18

14

192,6

162, 7»

161> 2

165,6"

164, 9а

159, 5""

165, 1

161,4

156,1

157,4 "

-29,9

-31,4

-27 >0

-27, 7

-33,1

-27,5

-31>2

-36, 1

-34,8

+21,3

+23,4

+22,8

+25,0

+21,0

+23,2 23,3

i23 6

-24>5 а23,6

-15>5

-16,3

-14,0

-14,4

17,2

14,3

16,2

-18, 8

-18, 1

96>2

101,0

110,4"

91,9

102, 5

108, 2

+4>8

+14, 2

-4,3

+6,3

+12, О

-3,8

+9,8

+5>4

+5,4 8,2

+8,2

+9,4

+9>7

+,92

+9,3

+5,0

+14,8

-4,5

Ф6,5

+12,5

-4,0

+10,2

46,2

+6,2

1 >002

0,611

0,460

0>802

0,609

0,474

-0,391

-0,542.

-0,200

-0,393

-0,528

-0,215

-0,479

-0,523

-0,509

33,2

32,7

31,0

33,1

32,d

32>0

-39,0

-54,!

-20,0

-39,2

-52,7

-21,5

-47,8

-42,8

-41, 7

+8,1

+8,5

+7,8

+8,3

+8,8

+9,2

-0,5

-2,2

-О,!

-0,4

-1,2

-0,1

-0,9

-4,7

-3>0 — 1,5

-6,6

-0,3

-1,2

-3,6

-0,3

-2,8 — 12>9

-8,2

-20, 3

-25,5

-17, 7 — 19>5

-24, 4

-18,8

-23,2

-19,0

-26,6

+14,7 !

14, 9

+14, 7

+17,2

115,2 з13,8

-14,5 э15, 6

-10> 2 з10, 1 — 11,2

-14, 1

-9>8

-10,8

-13, 5

-10, 4

-12,8

-1 l,0 — 15,4

2,33

1, 95"

1,91

2,06

1,98

l, 94»

-0,38

-0,42

-0>27

-0,35

-0,39

-0,24

-0,37

-О, б l

-0,70

+0>35

+0,30

*0,32

+0,28

+0 ° 33 тО, 32

-16> 3

-18,0

-11, 6

-15, О

-16,8

- l 0, 4 — 15,9

-27,2

-31, 3

1538892

Таблнца8

LPO

f"E

Соедине- тс ние по примеру гlдл SD

HDL-С

TG мг/дл SD мг/дл SD

2 1 7 ° 1 - 2 5, 2

1 86, 1 а 2 2 > 7

1 7 6, 9 -2 Э, Э

1 9 4 5 Й 2 3

1 9 0 > 4 - 73, 2

1 9 5 8 < 2 5 > 0

1 7 7, 8, - 2 4, 5

1 7 5, 6 - 23, 8 а0940

-0,38

-0,35

-0,34

>-0,29 0>29

-0,29

-0,35

-10, 9 -11,0 — 12,2

-10,3 11,4

-12, 7 б

- !1,8

-!0,9

80,9 а!0>2

95 2" it2 3

98 1 -11,4

89,2 -10,7

89,2 111,2

87,9 -11,3

92,9 -10, 6 6 4

2,31

179,7

160, Э

155, 1

170,2

168 2

173 9

14818

156.7

1,684 42,8

0>955 40,4

>-5, 7

-7 2

-7,1

1,99

1,99

2,05

39 ° 8

41,3

40,7

-5,5. 2,06 э5,3

-6,6

-6,3

2,08

42,3

41,3

2,01

2,01

41,5

13 рс 0,05: а" р 0,01, "" p «0,007.

Таблица9

НИ;С AI LPO

Соединение по

TG PL

Рази., Х рази г/дл

Рази., мг/дл примеру

-19,4

-24,6

-9,0

-11>5

-5,8

-30,9

-23,0

Т а б л н ц а 10

ТС -1 1

TG

HDL-С

Соединение мг/дл SD мг/дл SD нмоль/мл SD мг/дл SD по примеру

-0,31

-О, 24

-О, 13

60,2 -8,5

57,6 -9,4

62,0 -9,6

166,6, -14,1

146,5 * — 15>3

143>7 -17,9 а12,0

-11,9

-11,8

2,53

1,73

1,82

136,7

123,3

121,3

1>767 27,2

1 543 27,3

1,3 18 26,8

4 й4 0

", pc0,05, » р(0,01.

> > » р 0,001.

Таблица 11

Соединение по примеру (HDL-С AI эн., Х рази Раэн., /дл мг/дл (ТС

Рвзн., Х рази. Ра Х рази г/дл мг

Рази., Х рази Рази., Х раэн мг/дл нмоль/мл

Рази., Х разн мг/дл

-20,1 -12,1 -2,6 -4,3 -0,224 -12>7 +0,1 +0,4 «13 4

-22,9 -!3,7 +1,8 +3,0 -0,449 -25,4 -0,4 -1,5 -15>4

15

-9>8 -0 >80 -31,6

-11,3 -0,71 -28,1

Таблица t2

AI TG PL LPO

T. Т

ТС

Соедипение по примеру гlдл 80 мг/дл SD нмоль/мл SD мг/дл SD

С 167, 1 -16,4

5 150 4 -!5,2

58,7 л6,7 1,847 24,8 4,7 148,4 -13,6 2,34 -0,29

58,5 -5,8 1,571 24>0 25,5 140,4 -12,8 . 2>03 -0>22 р 40,05.

12

9

13

-31,0

-40,2

-22,6

-26,7

-21 ° 3

-39,3

-41, 5

-14,3

-18,5

-10,4

-12,3

-9,8 — t8,1

19,1

>14,3

+17,2

>-8,3"

+8,3

+7,0

+20 >2

+12,0

+17,7

+21,2

+10,2

+10,2

+8,7

+25,0

+14,8

0,803

1, 180

1,135

1,228

0,759

0,890

-0,729

-0,881

-0,504

-0,549

-0 ° 456

-0,925

-0,794

-43,8

-52,3

-29,9

-32,6

-27;1

-54,9

-47, 1

-2,4

-3,0

-1,5

-2, 1

-0,5

-1,5 — t,3

-5,5

-6,9

-3,5

-4,8 — 1,2

-3,5

-3,0

-10,8

-13, 7

-5,0

-6,4

-3,2

-17, 2

-12,8

-0,32

-0,32

-0,26

-0,25

-0>23

-0,30

-0,30

-14

-14

-11

-10

-9

-13

-13,0 ,0 ,2 ,7

8 ,0 ,0

1538892

Таблица 13

Соедипение по

TG

PL разя. Разя.,)X раэн мг/дл 1

Разя., Х раэн. мг/дл

Рази., У. разя г/дл

Х раэн

Ри9н ° ° мг/дл

Разя., мг/дл

Рвэн,, Х рван нмоль/мл примеру

5 -16,7 -10,0 "0,2 -0,3 -0,276

-14,9 -0,8 -3,2 -8,0 «5 4 -0,31 -13,2

Т а б л к ц а 14

ТС LPO

Соединение по прииеру

HDL-С hI

ТС г/дл SD

173,6

143 >О

"11,0

-0,36

205 1 ь27 4

166,7 -28>1

34,3

21,6

1>517

0,772

2,27

1,59*

-10, 6

+-О, 33

» р(0,01.

»» p 0,0OI.

Таблица 15

ТС HDL-С

Соедн ние п приме

Х:1

PL аэн., Х раз г/дл

LP0

> аэн., pass. моль/мл аэн.> 2 раз г/дл

Раэн., рази мг/дл н., Х раэн дл зн>, рази

1 1

27 . -38,4 -18,7 +15,1 +18,5

1.

-30,6 -17,6 -0,68 -29,8

-0,745 -49, 1 -12,7 -37„0

Т а б л и ц а 16

HDL-С AI TG

ТС

Соединение по примеру

PL г/дл SD мг/дл SD мг/дл SD мг/дл SD !

>моль/мл 80

С 307,6 +1!0,3 8,1 3,7 45,2 i28,1 49,7 "16,8 152.9 -34,5

32 195 5 +54 4 8 2 3 >5 27 6 17 2 51>6 +-30 7 1 16 2 +18 4 р (0,01.

Т а б л и ц а 17

AI TG PL

Раэн.,) X рази. Раэн., Х рази. мг/дл J мг/дл

Соедине ние по примеру

ТС аэн.> 1Е раэн. Раэн. рази гlдл j мг/дл

Рази.>! Х раэн, мг/дл

С +1,9 +3 8 -36,7 -24,0

32 -!22,1 -34,7 +0,1 +1,2 -17,6 -38,9

Т а б л н ц а 18

TG PL LPO мгlдл SD иг/дл SD >моль/мл SD

Соедине- ТС пие по примеру г/дл SD

HDL-С мг/дл SB

+30,9 2 80

+40,2 3,68

+38,2 2,60

142,5

140,2

+3,8 21,8 56,5

13,5

10>3

17,5 55,1 !

2,0 53,4

138,6

133,3

+5,0

+3,2

l5,0

12,8

+25,2 2,71

14,6 53,3 р с0,01

T в б л и ц а 19

HDL-С

ТС

X pas

Соединение по прииеру

Р99н ° Х мг/дл

Рази. н г/дл

Рв9н,, Х ра9н нмоль/мл

Ра9н,, > pas>> мг/дл

В9Н, ° Х . Раэн г/дл рван

-19,7 -1,4 -2,5

-45,0 -3,1 -5,5

-32,! -3,2 -5,7

1 "117>2 -38>1 -3,2 -23,7 -4,3

2 -115,8 -37,7 + l>5 +11,1 -9 ° 8

3 -116,1 -37,8 -0,7 -5,2 -7,0

-2,3

-3,9

-9,2

-1,6

-2,7

-6,5

-О; 12

-0,20

-О, 09

-4,3

-7 1

-3,2

307,3

190, 1

191,5

191,2

195,9 ч-5 1,3

+46>8 э48>4

HDL-С, ).

+20,6

+12,4

«+ l 7,4

+19,2

PL

Ра9н.> Х рв9н. иг/дл

+0>38

+0 ° 45

+0 ° 40

«+О, 32

1538892 66 тс HDI,— С AI тс PL LPO

Таблица 20

Соеднненив по примеру г/дл )80 мг/дл SD

" г-- г--307,3 95,9

43,! в8,3

202,4 848,3

19715 «45,7

198,3 -45,6

190,3 -"45,0

138,2 i40 3

140,! «38>3

139,5 S39 Э

20312 -47,4

197,4 45>2

201,Э -44,2

198,4 в-47>5

13,5 +3>8

29 9 вб Z !

5,2 +-5,6

15 й5,0

56 5

54,0

54,2

53 3

54,2

52,8

39 !!>

54>0

51,4

2,82

1,82

+20,6

-12, 1 !4,4

<13,6

-15,2

«18,4 в14,6 з19,0

- 19,4 — 18,0

-18,4

-18,0

-17>4

140,1 +28,5

67,3 -10,0

127,6 -25,8 !

30,3 -25,2

128 ° 4 «24,8

2,62

2,60

127,6 -26,0

96,7 -20,0

97,4 -19,

105>3 20>1

107,2 -19,0

97,6 — 18,2

15,3 -4,8

24,2 «5,6

61,4 з16,4

24,6 -8,7

54,8 417,0

2110 6,8

29

53 0

52 ° 4

34

8,586

7,479

$3>4

51 4

"р (0,05.

" pСО,O1.

«" » р с0,001.

Таблица 21

Соединение по примеру

HDL-С

TG

LPO раен. Разн., X разн Разн., Х рван мг/дл мг/дл ) азм., г/дл

+16>4

-3,2

+1,7

+1,6

+1,а

+10,7

+47,9

+33,9

+11", 1

+41,3

+7,5

+9,9

-2,5

-2,3

-3,2

-2,3

-Э,7

-!7,5

-6,1

-5,1

-3,5

-4,1

-3,1

-$,1

-52>0

"8;9

-7,0 о8,4

-8,9

-31, О

-30,$

-29,8

-24 ° 8

-30,0

-23,5

-ЭО,Э

-4,4

-41>1

-5, 7

-4,

-6,5

-31,0

-10,8

-9,0

-6,2

-7,3

-5,5

-9,0

-1,0 -35,5

-0,2 -7,!

-О ° 22 -7 ° 8

-0,24 -8,5

-0,57 -20,2

-0,78 -27,7

-0,71 -25,2

-0,74 -26,2

-0,76 -27,0

-0>80 -28,4

-0>75 -26>б

-0,80 -28,4

Таблнца22

TG мг/дл

ТС HDL-С

Соединение по примеру

PL LPO нмоль/мл SD

AI г/дл SD г/дл SD

158,7

90,3

126,4

364,6 -113,8

73,13 -24,6

271,д в43>4

397 93

79,6 -16,5

17,60 7 1,4

0,842 71,5

2,405 67,1

-29,5

-19,4

-18, б з31,7

-9,4

-16,4

2,84

1,75

2,га " з0>29

» рс 0,05, " р 0,01. в«р с0,001.

Т а б л и ц а 23

HDL-С »

Соедине- ТС ине по примеру

LPO

TG

N -291,5 . -79,9 +20,1 +102,6 -16,8 -9$,2 +0,1 +0,1 -68>4 -43,1 -1,09 -38>4

47 -93,6 -25,7 +60,0 +306,1 -15,2 -86,Э -4,3 -6,0 -32,3 -20,4 -0,56 -19,7

1

3

28

29

31

34

-263>9

-104,9

-109,8

-109,0

-117, О

-169, 1

-167,2

-168, 2

-104,1

-109,9

-!06,0

-108,9

-85,9

-34,1

-35,7

-35>$

-38i!

-55,0

-54,4

-54,6

-33,9

-35,8

-34,5

-38,1

+12,6

+11,9

+13,3

+79,3

+354,8

+251, 1

+82,2

+305,9

+55,6

+73,3

21,76

0,452

18,65

11 99

12 >13

11,44

41711

1,282

1,943

7>260

2 ° 602

"21>31

-3,11

-9,77

-9,63

-10,32

-17,05

-20,48

-19>82

-14,5

-19, 16

-13, 17

-14,28

-97,9

-14,3

-44>9

-44,3

-47>4

-78,4

-94,!

-91>9

-66,6 . -88,0

-60,5

-65,6

-72,8 — 12,5

-9,8

-11,7

-12,5

-43,4

-42,7

-41,8

-34,8

-42,

-32,9

-42,5

2,58

2,25

2,04

2, 11Ффф

2 081 >If

2,06"

2,02

2 07"

2>02

+0>40 0,25 0,35 в0,32

-0>34 0>35 в0122

+0,20 0,18 в0,20

XOi21

Йо,гз

iOi20

1538892

Т а б л и ц а 24

1"- 1

Соединение

ТС

ЬРО мг/дл мг/д г/дл SD г/дл SD мг/дл SD

С 418,4 176 ° 2 16>0 сб 25 15 81 3 э46>0 176 ° 8 52 1 3 47 сО 34

М 53,0 -7,3 27,4 4,1 0,934 53,7. -21, I 94,4 I2>2 1>15 -0,12

4 р с 0,001

Т а б л и ц а 25

LP0

» р1, (- 1

ТС

Соединение

Т

Раэн., 7. раэн. Рази. Х рази. Рази., 7 раэн мг/дл мгlпл мгlдл

Рази., Х рази. Раап., Х раэн г/дл мг/дл

Рази,, Х раэн нмоль/мл

7! -365,4 -8,7 +11,4 +7 1,3 -24,22 -96,3 -28>! -34,6 -82,4 -46,6 -2,32 -66>9

Таалнца26

Вес тела в период кормления, r — SD

Вес тела непосредственно перед отбором крови> r+SD

Соединение по примеру

22-й день

28-й день

29-й день

8-й день

1-й день

266

319—

22,2

15> 2

272 а

20,7

20,4

268

267 э

13,2

269 +- 13,4

277 — !4>9

273

274

20,4

18>4

106 * 3 4

105 - 3,2

105 - +3,6

1 05 — 3, 3

106 — 5,9

272

273+

271

20,1

18,7

18 0

271 — 20,2

39 р 40,001.

Составитель Т.Фомичева

Редактор Н.Гунько Техред Л.Серд1окова Корректор M,Øàðîøè

Заказ 176 Тираж 342 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/ 5

Производственно-издательский комбиНат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

105 - 4,0

106 э 39

105 э 3>б

104 -" 3,7

106 а 4,2

104 > 3,1

105 + 3,3 !

Об 5,9

143 — 9, О

162 — 5,5

144 i 9,8

147 — 8 4

147 — 9,6

147 1 8

145 - 9,5

146 2 10,0

147 - 9,2

144 — 9,4

147 2 9,5

144 3: 9,3

149 — 1,0

181 — 20, 8

226 э 9 О

191 18>0

191 — 12,8

192 16,2

1>91 —" 12,8

194 — 18,0

193 — 17,5

192 - 17,8

191 2 18,2

194 э 17,2

194 — 18, 1

193 э 17 S

231 - 21,8

284 14,7

241 п204

240 — 16,9

240 э 16,7

241 " 16,8

247 " 16,6

244 15, 8

243 — 15,4

242 > 15 7

246 - 15,8

245 — 15,7

243 э 15э 8

252 -21>7

297 — 17,4

258 — 202

258 + 20,4

258 - 19> 2

258 - 18,4

265 - 14>5

260 — 19,0

259 — 20,4

258 — 23,0

261 - 15,6

258 — 20,2

258 +- 19, I

Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к ароматическим спиртам ,в частности, к получению замещенных фенолов фор-лы CR<SB POS="POST">3</SB>=CR<SB POS="POST">4</SB>-CR<SB POS="POST">5</SB>=COH-CR<SB POS="POST">1</SB>=CR<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-H, 3-метил-3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 3-метилен-7-метил-6-октенил, 3,7-диметил-2,6-октадиенил R<SB POS="POST">2</SB>-H, CH<SB POS="POST">3</SB>, OH R<SB POS="POST">3</SB>-H, CL, NH<SB POS="POST">2</SB>, OH, COOCH<SB POS="POST">2</SB>, 3-метил-2-бутенил, 3-метил-3-бутенил R<SB POS="POST">4</SB>-H, CH<SB POS="POST">3</SB> R<SB POS="POST">5</SB>-H, CL, CH<SB POS="POST">3</SB>, CHO, OH R<SB POS="POST">2</SB>+R<SB POS="POST">3</SB>--CH=CH-CH=CH-, при условии когда R<SB POS="POST">1</SB>-3-метил-3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 3-метилен-7-метил-6-октенил или 3,7-диметил-2,6-октадиенил, то R<SB POS="POST">3</SB>-H, CL, CH<SB POS="POST">3</SB>, NH<SB POS="POST">2</SB>, OH-COOCH<SB POS="POST">3</SB> или вместе с R<SB POS="POST">2</SB> образует цепь -CH=CH-CH=CH- когда R<SB POS="POST">1</SB>-H, то R<SB POS="POST">3</SB>-3-метил-3-бутенил, 3-метил-2-бутенил

Изобретение относится к новым ароматическим производным карбоновой кислоты формулы (I) где R1 - радикал формулы (а), R2 - C2-8 - алканоил, C2-8 - алкил, C2-8 - алкенил, C2-8 - алкинил или OCH2R3, или R1 - остаток формулы (в), R2 - C2-8-алканоил, C2-8 - алкенил, C2-8 - алкинил или OCH2R3, R3 - C1-6-алкил, C2-6-алкенил или C2-6-алкинил; R4-R9 независимо друг от друга - водород или C1-5- алкил или R8 и R9 вместе обозначают (СRaRb)n, Ra и Rb - водород или C1-5-алкил, n = 1, 2 или 3, и R4 - R7 имеют указанные значения, или R8 и R9 вместе обозначают (СRaRb)n, и R4 и R6 вместе - метилен или этилен, которые могут быть замещены гидроксильной группой, и Ra, Rb, R5, R7 и n имеют указанные значения; R10 - карбоксил или C1-6-алкоксикарбонил, и пунктирная связь в формуле (а) является необязательной, и фармацевтически приемлемые соли карбоновых кислот формулы I

Изобретение относится к новым алициклическим соединениям общей формулы (I), где связи между C2 и C3 и/или между C4 и C5 являются ненасыщенными; Х представляет собой COOH, H, F, Вr, I, СООR", R представляет собой алкильную, арилалкильную, арилалкенильную группу, защищенную или незамещенную арильную группу при условии, что каждая из этих групп должна иметь 6-30 атомов углерода, а R не является группой формулы (II); арил означает фенил, нафтил или антрил, и если R является замещенной группой, то ее заместителями могут быть C1-12-алкилокси, C2-12-алкенилокси, C3-12-циклоалкил, C1-12-гидроксиалкил или адамантил; R' представляет собой Н или C1-16-алкил; R" представляет собой Н, C1-6-алкил

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способу получения 4-бифенилметакрилата формулы Получаемое соединение применяется в производстве теплостойких и атмосферостойких полимерных материалов

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли
Наверх