Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных тиолактам-N-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами общей ф-лы: @ , где X=0 или S, R<SB POS="POST">1</SB>=H, галоген, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппа, циклогесил, R<SB POS="POST">2</SB>=H, галоген, CH<SB POS="POST">3</SB>-, CH<SB POS="POST">3</SB>O, причем R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> не могут одновременно иметь значения, отличные от атома водорода, R<SB POS="POST">3</SB>=H<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">3</SB>, которые способны ингибировать альдоредуктазу и агрегировать тромбоциты, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут щелочным гидролизом R<SB POS="POST">4</SB>-эфира тиолактам-N-уксусной кислоты, где R<SB POS="POST">4</SB> - низший алкил, свободный или замещенный низшей карбалкоксигруппой, в среде растворителя метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, 2-метоксиэтанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, ацетонитрил или ацетон при 10-60°С. В случае необходимости реакционную смесь обрабатывают минеральной или карбоновой кислотой и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения малотоксичны LD<SB POS="POST">50</SB>*981000 мг/кг и обладают активностью, лучшей, чем у индометацина, при ингибировании вызванной аденозиндифофатом агрегации тромбоцитов, а также при ингибировании альдозоредуктазы, что может быт

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (Н) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flQ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ пРи rHHT cccP () " j

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ . К ПАТЕНТУ

СН СН3) С"Ю

° °

R1 Х

Я 1

-сн;с о)он, (21) 420?416/23-04 (22) 16.04.87 (31) 89295/86, 145941/86 (32) 17,04.86, 20.06.86 (33) (46) 23.01.90. Бюл. N 3 (71) Такеда Кеми кап Индастриз Лтд

,и Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Кандзи Иегуро, Хитоси,Икеда и Юдэиро Ямамото (JP) (53) 547.867.5 869.2.o7(o88.8) (56) Патент США 1У 4352802, кл. С 07 D 265/36, С 07 D 279/16, 1986, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИОЛАКТАИ"N-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЬ!ИИ ИЕТАЛЛАИИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных тиолактам-N-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами общей ф-лы где Х = 0 или S, R, = Н, галоген, С, -С -ал кил, С, -С -ал кокси г руппа, Изобретение относится к способу получения новых производных тиолактам-N-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами, которые обпа" дают высокой активностью ингибирования альдоэоредуктаэы и агрегации (51)5 С 07 D 265/36, 279/16//

А 61 К 31/535, 31/54 циклогексил, К = Н, галоген, СН)-, СН О, причем R u Rz не могут одновременно иметь значения, отличные от атома водорода, R = Н СН, которые способны ингибировать альдоредуктазу и агрегировать тромбоциты, что может быть использовано в медицине.

Цель - создание новых более активных веществ указа нного класса. Синтез ведут щелочным гидролиэом R+- эфира тиолактам-N-уксусной кислоты, где

R< — низший алкил, свободный или замещенный низшей карбалкоксигруппой, в среде растворителя (метанол, эта нол, пропа нол, 2-пропанол, 2-метоксиэтанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, ацетонитрил или ацетон) при 10-60 С. В случае необходимостии реа кци онную смес ь обрабатывают минеральной или карбоновой кислотой и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения малотоксичны (LDz, > 1000 мг/кг) и облада ют а кти вностью, лучшей, чем у индометацина, при и нгибирова нии выз ва иной аденози ндифофа том а грега ции тромбоцитов, а также при ингибировании альдоэоредуктазы, что может быть использовано при лечении диабета . 3 табл. тромбоцитов и могут найти применение в медицине.

Цел ью и з обрет ения я вля ется созданиее новых соединений в ряду производных тиолактам-N-уксусной кислоты, проявляющих повышенную активность

1538895 ингибирования альдозоредуктазы и агрегации тромбоцитов.

Их получают щелочным гидролизом соответствующего эфира тиолактама

N-уксусной кислоты в среде растворителя, такого как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, 2-метоксиэтанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, ацетонитрил или ацетон при 10-60 С с последующей„при необходимости, обработкой реакционной смеси минеральной или карбоновой кислотой с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его 5 соли с щелочным металлом.

Пример 1. Получение 3,4-ди". гидро-2-и зопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензокса зи н-4-уксусной кислот ы, (1) К раствору 2-изопропил-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (19,1 r) в

N,N-диметилФормамиде (200 мл) доба вляют гидрид натрия (6Я-ный в масле 4,0 г) и перемешивают при комнатной температуре 30 мин и к реакционной смеси по каплям добавляют раствор метилового эфира бромуксусной кислоты (10 мл) в N,N-диметилформамице (200 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания при охлаждении льдом в течение часа реакционную смесь раз"

„30 бавляют водой и экстрагирувт этилацетатом. Экстракт промывают водо", су" шат (МВБО ) и выпаривают досуха. Получают метиловый эфир 3,4-дигидро-2-и зопропил-3-оксо-2Н-1, 4-бензокса зи н- З5

-4-уксусной кислоты в виде масла. Выход 26,0 r (98,9i) . (2) Смесь метилового эфира 3,4-дигидро-2-и зопропил-3-оксо-2Н-1,4-бенз" оксазин-4-уксусной кислоты (26,0 r), пентасульфида фосфора (44„4 r) и толуола (250 мл) нагревают с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения нерастворимое вещество отфильтровывают, а растворитель выпаривают. К оста т ку доба вляют из опропило вый эфир (200 мп) и нерастворимое вещество удаляют Фильтрацией. Растворитель. выпаривают, к остатку добавляют гексан и получают кристаллы метилового эфира 3,4-дигидро-2-изопропил-3-ти" оксо-2Н-1, 4-бензокса зи н-4-уксусной кислоты.

Выход 22,5 г (80,6 ) . Перекристал-55 лиэацией из изопропилового спирта получают желтые призмы (температура плавления 60-61 С).

Найдено,l: C 59,98, Н 6,18; N4,96.

С 4Н „N03 $

Вычислено,б: С 60,19; Н 6,13;

N 5,01. (3) К раствору метилового эфира

3,4-дигидро-2-изопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусной кислоты (16,7 г) в смеси метанол-диоксан (2:3, 150 мл) по каплям добавляют 2 н. гидроокись натрия (60 мл) в течение 10 мин при перемешивании. После окончания доба вки перемеши ва we продолжа ют еще 1 5 мин, затем смесь разбавляют водой, подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (сернокислый ,магний) и растворитель выпаривают. К остатку добавляют гексан и получают кристаллы 3,4-дигидро-2-изопропил-3-тиоксо-2Н- 1,4-бензоксазин-4-уксусной кислоты.

Выход 12,6, r (79,2i, .) . Перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфиргексан получают желтые призмы (температура плавления 99-100 С) . Выход

11,2 г (70,64).

Найдено,i: С 58,85; Н 5,69, N 5,30.

С1 Н N0g Б

Вычислено,r,: С 58,85, Н 5,60, И 5,28.

Пример 2. Ълучение 6-фтор-3, 4-дигидро-2-иэопропил-3-тиоксо-2Н-1, 4-бензокса зи н "4-уксус ной ки" слоты.

Таким же способом, как и в примере I, из исходного соединения 6-фтор-2-и зопр опил-2Н-1, 4-бензокса эи н-3 (4Н) -она получают 6-фтор-3,4-дигид-. ро" 2-и зопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензокса зи н "4-уксусную кислоту в виде светло-желтых призм (перекристалли" зацией из смеси изопропиловый эфиргексан), температура плавления 1321330С, Общий выход 60,04.

Найдено,l: C 55,13, Н 4,98, N4,95.

С Нм ГИО,Я

Вычислено, 3: С 55р 1 1 > Н 4, 98, N 4,94.:

Пример 3. Получение 8-хлор"

-3, 4-дигидро-2-иэопропил "3-тиоксо-2Н-1,4-6ензоксазин-4-уксусной кислоты, Таким же способом, как и в примере 1, из исход ного соеди нения 8-хлор

-3,4-дигидро-2-изопропил-2Н-1,4-бензоксазин-3 (4Н)-она получают 8-хлор1

153889

-3,4-дигидро-2-изопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту в виде светло-желтых призм (перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфир-гексан), температура плав5 ления 144-145 С. Общий выход 69,53.

Найдено,Ж: С 52,40; Н 4,76, N 4,63.

C,ý Н 1 C1NO, Вь ислено,l: С 52,09 Н 4,71, !р

N 4,67.

Пример 4. Получение 8-фтор-3, 4-ди гидро-2-и зопр оп ил -3-ти оксо-2Н-1, 4-бензокса зи н-4-уксус ной кислоты.

Таким же образом, как и в примере

1, из исходного соединения 8-фтор-2-изопропил-2Н-1,4-бензокса зин -3 (4Н)-она получают 8-фтор-3,4-дигидро-2-изопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензокса" 20 эин-4-уксусную кислоту в виде светложелтых призм (перекристаллизована из смеси изопропиловый эфир-гексан), температура плавления 125-127 С. Общий выход 70,74. 25

Найдено,3: С 55,36, Н 5,05; N4,96.

С ц Н< РИ03Я

Вычислено,4; С 55 11, Н 4,98; и 4,94.

Пример 5. Получение 3,4-ди" гидро-2- изопропил-8-метокси-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусной кислоты.

Таким же образом, что и в примере

1, из исходного соединения 2-изопропил-8-метокси-2Н-1, 4-бензокса зи н-3 (4Н) -она получают 3,4-дигидро-2-изопропил-8-метокси-3-тиоксо -2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кис.лоту в виде светло"желтых призм (перекристаллизацией из изопропило40 вого эфира), температура пла вления

159-160 C. Общий выход 69,93, Найдено,ь: С 56,99; H 5,83; N 4, 73, Вычислено,3: С 56,93; Н 5,80;

N 4,74.

Пример, 6. Получение 3,4.-дигидро-2-и зопропил-8-метил-3-тиоксо-2Н" 1 4-бензоксазин-4-уксусной киФ

50 слот ы, Таким же образом, как и в примере

1, и з исходного соеди нения 2-и зопропил-8-метил-2Н-1, 4-6ензокса зи н-3 (4Н)-она получают 3,4-дигидро-2-изопропил-8-метил-3-тиоксо-2Н-1, 4-бензоксазин-4-уксусную кислоту в виде желтых игл (перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфир-гексан), температу5

6 ра плавления 148-149 С. Общий выход

71, 7а.

Найдено, : С 60,30, Н 6,18; N 5, 01, См НдИОяЯ

Вычислено, : С 60, 19 Н 6, 13;

N 5,01.

Пример 7. Получение 3,4-дигидр о-2, 8-дии зопр оп ил-3-ти оксо-2Н-1, 4

-бензокса зин-4-уксусной кислоты.

Таким же образом, как и в примере 1, из исходного соединения 2,8-дии зопропил-2Н-1, 4-бенз окса зи н-3 (4Н)-она получают 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1, 4-бензокса зи н-4-уксусную кислоту в виде желтых призм (перекристаллизована из смеси изопропиловый эфир-гексан), температура плавления 128-129 C Общий выход 68, 23.

Найдено, й: С 57, 11; Н 5,98, N 4, 71.

С14 Н37 NO4S

Вычислено,Ф: С 56,93; Н 5,80;

N 4,74.

Пример 8. Получение 3,4-ди гидро-2-изопропил-3-тиоксо-2Н-1, 4-бензтиа зи н "4-уксусной кислоты. (1) Раствор 2-изопропил-2Н-1,4-бензтиазин-3 (4Н) -она (62,! r) в

N,N-диметилформамиде (150 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60 в масле, 12, 0 г) в N,N-диметилформамиде (180 мл). Смесь перемешивают 30 мин и в нее по каплям добавляют раствор метилового эфира бромуксусной кислоты (30 мл) в N,N-диметилформамиде (60 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают еще один час при охлаждении льдом, переливают в 1 л воды со льдом и экстрагируют этилацетатом.

Слой этилацетата промывают, сушат (Mg SO< ) и концентрируют, Остаток кристаллйзуют из гексана и получают метиловый эфир 3,4"дигидро-2-изопропил-3-оксо-2Н-1,4-бензтиазин-4-уксусной кислоты в виде кристаллов ° Выход составил 60,3 (72,0 ). Перекристаллизацией из смеси 2-пропанол-гексан получают бесцветные призмы, температура плавления 81-82 С.

Найденоk: С 6030, Н 6,13, N 504, Вычислено,3: С 60, !9, H 6,13, N 5,01. (2) Смесь метилового эфира 3,4-дигидро-2-и зопропил-3-оксо-2Н-1, 4-бензтиазон-4-уксусной кислоты (50 г), толуола 1450 мл) и пентасульфида Фос1538895 фора (79,5 г) нагревают с обратным холодильником 5,5 ч при перемешивании. После охлаждения нерастворимое вещество, удаляют фильтрацией, а растворитель выпаривают. K остатку добавляют изопропиловый эфир (300 мл) и нерастворимое вещество удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют, а остаток кристаллизуют из 2-пропанола и получают метиловый эфир 3,4-дигидро-2-и зопропил "3-ти оксо-2Н-1, 4-бенз" тиазин-4-уксусной кислоты в виде кристаллов. Выход 27,0 г (51„03). Перекристаллизацией из 2-пропанола получают желтые призмы, температура плавления 99-100 С.

Найдено,,. С 57,05 Н 5,87l N 4,73, 1Ф 17 Й ф

Вычислено,4: С 56,92, Н 5,80, 20

М 4,74. (3) Иетиловый эфир 3,4-дигидро-2-и зопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензтиазин-4 "уксусной кислоты растворяют в смеси метанолдиоксан (в отношении 25

1:2 по обьему, 210 мл) и к раствору по каплям добавляют 2 н. гидроокись натрия (70 мл) с пер емеши ва ни ем.

Смес ь перемешивают при комнат ной тем-. пературе еще 2 ч, разбавляют Водой 30 и подкисляют хлористоводородной кислотой. Кристаллический осадок собирают Фильтрацией, перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол-вода и получают 3,4-дигидро-2-изопропил-3-тиоксо-2Н-1,4 --бензтиазин-4-уксусную кислоту в виде желтых призм. Выход

18,0 г (91,53), температура плавления 175-176 С.

Найдено,3: С 55,63, Н 5,43, N 4,9?,40

С,1 Н, NO

Вычислено,З: С 55,45," Н 5 37;

4,98 °

Пример 9. Получение 8-хлор45

-3,4 "дигидро-2-и зопропил-3-тиоксо"2Н-1, 4-бензтиа зи н-4-уксусной кислот ы.

Таким же способом, что и в примере

8, из исходного соединения 8-хлор-2-изопропил-2Н-1,4 "бензтиа зи н-3 (4Н)"она получают 8-хлор "3,4-ди гидро-2-изопропил "3 "ти оксо" 2Н-1, 4 "бензтиазиы-4-уксусную кислоту в виде желтых призм (перекристаллизацией из смеси этанол-вода). Общий выход 63,57. .

Найдено,3: С 49,50; Н 4,75; N 4,42,55

С(3 Нй С1МОфБ<

Вйчислено,4: С 49,44, Н 4,47$

Я 4,43.

Пример 10. Получение 3,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3-тиоксо-2Н-1,4-бензтиазин"4-уксусной кислоты.

Таким же способом, что и в приме" ре 8, из исходного соединения 2-(1-метилпропил) -RH-1,4-бензтиазин-3 (4Н)-она (смесь диастереомеров в отношении 1:1 получают 3,4-дигидро-2-(1-метилпропил) -З-тиоксо-2Н-1,4-бензтиазин-4-уксусную кислоту (диастерео" мерная смес ь, 1: 1) в виде желтых призм (перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфир-гексан), температура плавления 137-138 С. Общий выход 43,9i.

Найдено,В: С 57,08; Н 5,99; N4,70.

Вычислено,4: C 56,92;. Н 5,80;

N 4,74 °

Пример 11. Получение 8-этокси -3, 4-ди гидро-2-и зопроп ил-3-ти оксо"

"2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусной кислоты.

Таким же способом, что и в примере 1, из исходного соединения 8-этокси -2-и зопропил-2Н-1, 4-бензокса зи н-3(4Н)-она получают 8-этокси-3,4-дигидро-2-и зопроп ил-3-ти оксо-2Н" 1, 4-бензоксазин-4-уксусную кислоту в виде желтых при зм (и ер екристалли зацией из смеси изопропиловый эфир-гексан). Температура плавления 138-139 С.

Общи и выход 72,43.

Найдено,i: С 58,45; Н 6,23, N4,59, С 6 Н Э МОФБ

Вычислено, 3: С 58, 23; H 6,19;

N 4,53.

Пример 12. Получение 8-этил-3, 4-ди гидро-2-и зоп ропил-3-ти оксо-1,4-бензоксазин-4-уксусной кислоты.

Таким же способом, что и в примере 1, из исходного соединения 8-этил-2-и зопропил -2Н-1,4-бенз окса зи н-3 (4Н)

-она получают 8-этил-3,4-дигидро-2"

-и вопр опил-3-ти оксо-2Н-1, 4-бензоксазин-4-уксусную кислоту в виде желтых призм (перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфир-гексан).

Температура плавления 1 !7-118 С.

Общий выход составил 73,1i.

Найдено,3: С 61,55; Н 6,55; N 4,81.

Вычислено, f: С 61,41; Н 6, 53,М 4, 7?, Пример 13. Получение 3,4-дигидро-2- (1-метилпропил) -3 "тиоксо-2Н-1, 4 "бензокса зи н-4-уксус ной кислоты.

9 153889

Таким же способом, что и в примере

1, и з исход ного соединения 2- (1-метилпропил) -2Н" 1,4-бензоксазин-3 (4Н)-она (смесь диастереоизомеров в отношении 1:1) получают 3,4-дигидро-25

- (1-метилпропил) -З-тиоксо-2Н-1,4-бенэоксазин-4-уксусную кислоту (смесь диастереомеров 1:1) в виде желтых призм (перекристаллизацией из смеси иэопро- 10 пиловый эфир-гексан), температура плавления 70-72 С.

Выход 44,8i.

Пример 14. Получение 3,4-дигидро" 2-и вопр опил-6-метил-3 "ти оксо-2Н-l 4-бензоксазин-4-уксусной кислоты.

Таким же способом, что и в примере 1, из исходного соединения 2-изопропил-6"метил-2Н-1,4-бензоксааин-3 (4Н) -она получают 3,4-дигидро-2-и зопропил-6-метил "З-ти оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту в виде желтых призм (парекристаллиэацией иэ смеси изопропиловый эфир-гексан), 25 температура плавления 144-145 С.

Общий выход 76,7 4.Пример 15. Получение 3,4-дигидро-2-изопропил-7-метил-3-тиокео-2Н-1,4-бензоксази н-4-уксусной кислоты.

Таким же способом, что и в примере 1, из исходного соединения 2-изо" пропил-7-метил-2Н-1, 4-бензокса зи н-3

{4Н) -она получают 3 4-дигидро-2-изоФ

35 пропил-7-метил-3-тиоксо" 2Н-1, 4-бензоксазин-4-уксусную кислоту в виде желтых призм (перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфир-гексан),температура плавления 146-147 С.

Общий выход 72,2, Пример 16. Получение 7-фтор3 9 "-дигидро" 2-иэолропил-3-тиоксо" 2Н"

-1,4-бензоксазин-4-уксусной кислоты. !.

Таким же способом, что и в примере 1, из исходного соединения 7-фтор-2-и зопропил-2Н-1, 4-бенэокса зи н-3 (4Н)она получают 7-фтор-3,4-дигидро-2и зопропил "3-ти оксо-2Н-1, 4-бензоксазин-4-уксусную кислоту в виде желтых призм (перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфир-гексан), температура плавления 113-114 С.

Выход 62,43.

Пример 17. Получение 4,3-ди" 55 гидро-2-изопропил-6-метокси-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусной кислоты.

Таким же способом, что и в примере 1, из исходного соединения 2-изопропил-6-метокси -2Н-1, 4-бенз окса зи н-3 (4Н) -она получают 3,4-дигидро-2-изопропил-6-метокси "З-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту в виде желтых призм (перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфир-гексан), температура плавления 140-141 С, Общий выход 77,83.

Пример 18. Получение 8-трет-бутил-3,4-ди гидро-2-изопропил-3-тиокс о-2Н-1,4-бензокса зи н-4-уксусной кислот ы.

Таким же способом, что и в примере 1, из исходного соединения 8-трет-бутил-2-изопропил-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н) "она получают 8-трет-бутил-3, 4-дигидро-2-изопропил-3-тиоксо-2Н-1, 4-бена окса зи н-4-уксус ную кислоту в виде светло-желтых призм {перекри" сталлизацией иэ изопропилового эфира), температура плавления 188-189 C.

Общий выход 68,93.

Пример 19. Получение 8-цик" логексил-3,4»дигидро-2"изопропил-3-тиоксо-2Н-1, 4-бензокса зи н "4-уксусной кислоты.

Таким же способом, что и в приме" ре 1, из исходного соединения 8-циклогексил-3,4-дигидро-2-изопропил-2Н-1,4-бензоксазин-3 (4Н) -она получаютт 8-циклогексил-3, 4-дигидро-2-и зоп роп ил-3-ти оксо-2Н- I, 4-бен зоксазин-4-уксусную кислоту в виде свет" ло-желтых при зм (перекри сталли за ци" ей из этанола). Температура плавле" ния 164-165 С ..

Общий выход 81,7i.

Пример 20. Смесь 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензокса зи н-4-уксусной кислоты (6,14 г), (S)-метилового эфира молочной кислоты {8,32 г), 4-диметиламинопиридина (1,22 г), дициклогексилкарбодиимида {4,94 r) и дихлорметана (80 мл) перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Осадок отфильтро" вывают, а фильтрат концентрируют. Oc" таток хроматографируют на силикагеле (400 г) с использованием в кач ест ве элюента смеси г екса н-этиловый эфир (в отношении 95:5 по обьему) и получают два соединения; ($)-мети" овый эфир 2- ${R) -3,4- дигидро-2,8-ди" зопр оп ил-3-ти оксо-2Н-1, 4-бензоксаин-4-ил ацетоксипропионовой кислоты

153889 в виде масла, выход 1, 55 г / < / < +

+ 61,2 (с = 0,35, метанол) .

Спектр ЯМР (СДС1 ) S: 0,97 (ЗН, д, I = 7,5 Гц), 1,07 (ЗН, д, I=7,5 Гц)

1» 20 (ЗН» д» Т.=7» 5 Гц)» 1» 27» (ЗН» д»

I=7,5 Гц), 1,55 (3H, д., l=7,5 Гц), 2,35 (1Н, секстет, I=7,5 Гц), 3,43 (1Н, квинтет, I=7,5 Гц), 3,77 (ЗН, с), 4,73 (1H, д, I=18 Гц), 4,87 (1Н, д, 1=7» 5 Гц), 5, 23 (1Н, кв., 1=7, 5 Гц), 5,93 (1H, д, I=18 Гц), 6,71-7,08 (3H, мультиплет) и (S)-метиловый эфир 2(S) -3, 4-ди гидро-2, 8-дии зопропил-3 -тиоксо-2Н-1,4-бенэоксазин-4-ил аце15 токсипропионовой кислоты в виде масла. Выход 1,2 г !сеl ""- -78 (c=0»4, мел та нол) °

Спектр ЯМР (СДС1 )R: 0,98 (ЗН, д, 1=7,5 Гц), 1,05 (ЗН, д, I=7,5 Гц) 20

1,18 (ЗН, д» ?=7,5 Гц), 1,30 (ЗН,д, I=7,5 Гц), 1,48 (ЗН, д, 1=7,5 Гц), 2,45 (1Н, секстет, I=7,5 Гц), 3,253,58 (1Н, м), 3,73 (ЗН, с),, 4,7 (1Н, д, I=7,5 Гц), 5,00 (1Н, д, I=18 Гц), 25

5 18 (1Н, кв., I=7 5 Гц), 5 60 {tH, д, I=18 Гц), 6,73-7,05 (ЗН, м) .

Пример 21. Получение (R)(+) -3,4-дигидро-2,8-диизопропил-З-ти оксо-2Н-1, 4-бензокса зи н-4-уксус- 30 ной кислоты.

Пер емеши ва емый раст вор (S) -метилового эфира 2- ((R)-3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо"2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-ацетоксипропионовой кислоты в смеси диоксана (10 мл) и метанола (10 мл) обрабатывают 2 н. гидроокисью натрия (10 мл) при комнатной температуре в течени е 3 0 ми н. Смес ь иод кисляют хлористоводородной кислотой, ра зба в" ляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат над сернокислым магнием и кОнцентрируют. Остаток обрабатыва" ют гексаном и получают 0,12 г кри45 сталлов (+)-3,4-дигидро-2,8-диизо" пропил-3"тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусной кислоты, которая образуется в результате слабой ра цемизации продукта. Маточный раствор концентрируют, а остаток растворяют в гекса не.Если раствор выдерживают,то получают (R)-(+)-3,4-дигидро-2,8-диизо(-— пропил" 3-тиоксо-2Н-1 4-бензокса зин-4-уксусную кислоту в виде кристаллов (0,55 г), температура плавления 110111 С. (oL) + 107,2 (с =0,45, метанол) .

5 12

Найдено,4: С 62,79; Н 6,99; ы4 52, С, H«N S

Вычислено,3: С 62,51, Н 6,89,"

N 4,56.

Пример 22. Получение,(5)-(-)

-3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1, 4-бенз окса зи н-4-уксусной кислоты. (S)-метиловый эфир 2- j(S)-3,4-ди гидро-2, 8-дииэопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензокса эин -4-ил) а цетоксипропионовой кислоты (1,1 г) гидролиэуют и обрабатывают таким же спосо" юом, что и в примере 21, и получают (S)-(-) -3,4-дигидро-2,8-диизопропил"

"3-ти оксо-2Н- i 4-бензокса зи н-4-уксусную кислоту (0, 53 г), температура плавления 109-110 С./с / -105 (c=

=0,48, метанол) .

Найдено,l: С 62,86, Н 6,93, N4,55, С Н ИО $

Вычислено, 3: С 62, 51, Н 6,89;

N 4,56.

Пример 23. Получение (S)-(-)-3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3"

-ти оксо-2Н-1, 4-бензокса зи н-4-уксусной кислоты ° (1) К раствору (S) 2,8-дииэопропил-2Н-1,4-бензокса зи н-3- (4Н) -она (4,66 г) в диметилформамиде (60 мл) по частям добавляют 604-ный гидрид натрия в масле (0,84 r) ° Смесь перемешивают при комнатной температуре t0 мин и в нее добавляют раствор метилового эфира бромуксусной кислоты (2,0 мл) в диметилформамиде (6,0 мп) .

Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 30 мин, разбавляют водой и экстра гируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат (сернокислым магнием) и концентрируют. Остаток кристаллизуют из гексана и получают (S)"

-метиловый эфир 3,4-дигидро-2,8-дии зопропил-3-оксо-2Н-1, 4-бенз окса зи н-4-уксусной кислоты в виде кристаллов (4,95 r) . Перекристаллиэация из гексана дает бесцветные иглы, температура плавления 67-68 С /aL/ +

+ 3,7 (c = 0»95, метанол).

Найдено,б: С 66,90; Н 7,69; 04,56, С „Н„ 1О

Вычислено, б: С 66,86; Н 7, 59;

N 4,59. (2) Смесь (S)-метилового эфира

3,4-дигидро-2,8-дииэопропил-З-оксо-2Н-1,4-бенэоксазин"4-уксусной кислоты (3,05 г), 2,4-бис(метилтио)1З 15388

-1, 3, 2, 4-дитиадифосфета н-2, 4-би сул ь" фида (метиловый реактив Дэви) (2,84 г) и толуола (60 мл) перемешивают при

50 С в течение 64 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (100 г) с использованием смеси гексан-этиловый эфир (в отношении

85:15 по объему) в качестве подвижной фазы и получают (S)-метиловый эфир 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусной кислоты в виде масла (3,00 г) . !5 (3) Полученное на стадии (2) масло растворяют в смеси диоксана (9 мл) и метанола (9 мл) и в раствор добавляют 2 н. гидроокись натрия (9,3 мл).

Смесь перемешивают при комнатной тем- 20 пературе 45 мин, разбавляют водой, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат (MgSO ) и концентрируют. Остаток 25 обрабатывают гексаном и получают рацемизированное соединение (+) -3,4"

-дигидро-2, 8-дии зопропил-3-тиоксо-2Н" 1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту (0,8 г). Маточный раствор концент- 30 рируют, остаток кристаллизуют из гексана и получают (S)-(-)-3,4-дигидро-2,8-дии зопропил-3-ти оксо-2Н-1, 4-бензоксазин-4-уксусную кислоту (1,28 г, 41,71), температура плавления 109- 35

110 С.

/с / — 101,1 (с = 0,71, метанол) .

Пример 25. Получение соли щелочного металла целевого продукта.

К раствору 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н- l,4-бензокса зин"

"4-уксусной кислоты (307 мг) в CH ОН (2, 0 мл) добавляют NaOCH (284 в

СН, 1,8 мл), после чего растворитель удаляют выпариванием. Полученный таким образом остаток обрабатывают

45 (С Н ) О с образова ни ем 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4"бензокса зин-4-а цета та натрия в виде бледно-желтых кристаллов (253 мг, 76,93) . Температура плавления 250254 С.

Спектр ЯМР (ДМСО- 4q): 0,90 (ЗН, ? =б Гц), l, 05 (3 Н, дублет, I= 6 Гц), 1, 13 (3Н, дублет, Z=6 Гц), 1, 22 (ЗН, дублет, I=6 Гц), 2,30 (1Н, секстет, Х=б Гц), 3,33 (1Н, квинтет, I=6 Гц, 4,45 (1Н, дублет, 1=16,5 Гц), 4,71 (1H, ?=6 Гц), 5, 18 (1Н, дублет, 95

=16, 5 Гц), 6, 87-7, 07 (3 Н, мул ьтиплет) .

Пример 26. Метиловый эфир

3, 4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1, 4-бензокса зи н-4-уксусной кислот.ы (4,75 г) гидролизуют 2 í. NaOH (l5,5 мл) в условиях, приведенных в табл. 1, с получением 3,4-дигидро-2, 8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1, 4бензоксазин-4-уксусной кислоты.

Зависимость выхода от условий проведения синтеза приведена в табл.1.

Результаты биологических испыта" ний.

1 . Ингиби рова ни е ал ьдозоредукта зы (исследование in vitro)

Частично очищенную альдозоредуктазу плаценты человека использовали для определения эффекта ингибирования ал ьдозоредукта зы. Ингибирующи е активности каждого соединения при l0 М и при 10 М, выраженные в процентах ингибирования, предста влены в табл. 2.

2 ° Ингибирова ни е накопления сорбита в тканях у крыс с экспериментально вызванным диабетом.

Крыс линии Spraque-Dawley содержали на голодной диете 18 ч (самцы в возрасте 5-7 недель, по пяти зверьков в группе), после чего они получали инъекцию 70 мг/кг стрептозоцина в каудальную вену под анестезией эфи" ром и таким образом получали крыс, больных диабетом. Сразу же после инъекции стрептозоцина эти крысы получали перорально испытуемое соединение из расчета 50 мг/кг и 30 мг/кг в Форме 53-ной суспензии аравийской камеди два раза в день (в 10 ч утра и в 5 ч вечера) в течение двух дней»

В это время крысы получали СЕ-2 диету и воду по потребности. На третий день утром (в 9 ч утра) крыс умерщвляли (обезгла вливание и венесекция) и тотчас изолировали седалищные нервы, из которых экстрагировали сорбит. Результаты выражены в процентах от значения для необрабо,танной контрольной группы, принятого за 100, и показаны в табл. 2.

Как показано в табл. 2, полученные соединения оказались одинаково эффективными или даже несколько менее эффективными в ингибировании альдозоредуктазы in vitro, чем контрольные соединения, однако их ингибиру1538895 гдеХR (ющая акти вность накопления сорбита

in что превосходила активность ингибирования накопления сорбита контрольными соединениями. Различие становит5 ся особенно очевидным, если сравнить соединение 2 с соединением А, и соединения 9 и 11 с соединениями В и С, являющимися парными соединениями, у которых имеются сравнимые заместите" ли. Лечение больных диабетом обычно требует длительного периода и поэтому следует ожидать, что соединения согласно изобретению, проявляющие блестящий эффект в малых дозах, являются lg полезными в качестве лекарственных средст в.

3. Ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов.

Влияние 3,4-дигидро-2,8-диизопро- 20. пил-3-тиоксо" 2Н- t,4-бензокса зи н-4-уксусной кислоты на агрегацию тромбоцитов. испытывали с использованием про" мытых кровяных пластинок крыс. (1) Метод ы. 25

Кровь крыс отбирали в пластиковый шприц, заполненный на одну десятую объема 3,83-ным лимонокислым натрием, из брюшной аорты 6-7 недельных .самцов крыс линии Spraque Darnley под общим наркозом. Богатую тромбоцитами плазму получали центрифугированием крови при 150 х в оборотах в течение 15 мин при комнатной температуре. Чтобы приготовить промытые тромбоциты, богатую тромбоцитами плазму центрифугирова"

35 ли при 1501) g в оборотах в течение

10 мин, а осажденные крозяные пластинки ресуспендировали в растворе

Тирода. Количество тромбоцитов, ис- ® пользованных в эксперименте, составляло 7 х 10 клеток/мм . Агрегацию тромбоцитов измеряли нефелометричес" ким методом с использованием агрегометра (Nikko Bioscience модели

PAR-4М) .

Исп ытуемое соеди нени е ра ст вор яли в 10 мкл воды и добавляли к 250 мкл суспензии чистых тромбоцитов и инкубировали при 37 С три минуты, после чего добавляли 10 мкл агрегирующего средства (5-10 мкл/мл коллагена, Nikko

Bioscience, или 10 мкмоль аденозиндифосфата (АДФ), Shigma, Ts 1.си .з, No при конечной концентрации) . Процент ингибирова ния агрега ции тромбоцитов испытуемым соединением вычисляли делением полученного значения агрегации на величину, наблюдаемую в контрольной серии, и умноженную на 100. (2) Результаты.

Испытуемое соединение ингибировало а г рега ци ю чистых тромбоцитов, обусловленную либо коллагеном, или аденозиндифосфатом в зависимости от дозы (табл. 3 ) . Его и нгиби рующее действие было более сильным, чем действие и ндомета ци на в ингиби рова нии вызвв i ной аденозиндифосфатом а грега ции тоомбоцитов.

Изучение ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов приведено в табл. 3.

4. Острая токсичность.

Острую токсичность 3,4-дигидро"2,8-диизопропил-3"тиоксо-2Н-1,4"

-бензоксазин-4-óêcóñíoé кислоты испытывали на мышах и крысах. (1) Методы.

Различные дозы испытываемого сое" динения, суспендирова нного в 5 рас" творе аравийской камеди, вводили пЬрорально самцам мышей линии 1CR (в возрасте 4 недель) и самцам крыс линии Вистар {в возрасте 5 недель) и наблюдали смертность в течение 14 дней, Каждая -pywa насчитывала 5 зверьков (2) Результаты.

Летальная доза ЛД, для мышей

1880 мг/кг, для крыс 2830 мг/кг °

Таким образом, полученные соединения малотоксичны и обладают высо" кой активностью ингибирования альдоэоредуктаэы и агрегации тромбоцитов.

Формула и з обретения

Способ получения производных тиолактам-N-уксусной кислоты общей формулы атом кислорода или серы, атом водорода или галогена, С1-С -алкил, С,-С -алкоксигруппа или циклогексил, в 6- или 7-положении бензоль" ного кольца и означает атом водорода или галогена, метил или метоксигруппу, причем

1538895

J8

R и К не могут иметь одновременйо значения, отличные от атома водорода, R> - атом водорода или метил, или их солей с щелочными металлами, отлича ющи йся тем, что, соединение общей формулы

В1 Х СН-СН3

ы 3

l сн сООЯ где Х, R,, R< и R имеют указанные значения;

R — низший алкил, свободный или замещенный низшей карбалкоксигруппой, подвергают щелочному гидролизу в среде растворителя такого, как метанол, эта нол, пропанол, 2-пропанол, 2-метоксиэтанол, диокса н, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, ацетонитрил или ацетон, при 10-60 С с последующей, если необходимо, обработкой реакционной смеси минеральной или карбоновой кислотой и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его соли с щелочным металлом.

Приоритет по признака м:

17.04.86 при R, — циклогексил, Х, К и R имеют указанные значения.

20.06.86 при R — атом водорода или галог ена, С, -С+-ал кил, С -С алкоксигруппа, Х, R и R> имеют указанные значения.

Табли ца 1

P-ритель (мл) Темпера- Время ретура, С акции, ч

Пример

Кислота Выход, 3

20-50

2 5

3 5

1 5

7

9 l0

20

2>5

13

О 5

15

Диокса н (60)

Диоксан (60)

Мета нол (6 0)

Тетра гидрофура н (3 О) Тетрагидрофуран (30)

Ацетонитрил (30)

Ацетонитрил (30)

Этанол (60)

Этанол (60)

Ацетон (30

Ацетон (30)

Диметоксиэтан (60) н-Пропанол (60)

2-Пропанол (60)

2-Метоксиэтанол (60) НС1 72,6 сн соон 72, О

НС1 73, О (COOH)2 69,8

H@SO< 71 6

НС1 71,8 сн соон 63,7 нио, 74, 5 нс1 59, 4

НС1 68,5 н,Po 74,6

НС1 70 5 нсоон 54,4 сн сн соон 63,5

6t,0

1538895

19

Табли ца 2

Накопление со бита

Ингибирование in vitro

10 М 10 М

С оеди не ни е по примеру

50 мг/г

30 мг/кг

18хкхк

12КККК

51 xaam>>

33хк""

19,1

8,7

8,9

3,8

23"""

1 1ккКК

17,3 ,9,4

14„9

9,1

20,0

46кк "

38Хххк

15,2

19,2

14,9

2,6

8,0

4,6

17

15 ""»

19

Контроль 2

78"

50,8

43,1

48,7

25,0

15,7

19,6

П рй меча ни е:

1) критерий Стьюдента:

xp «0,05

""p «0,02 "" p (0,01 р с 0,001

2) A " 6-фтор -3,4-дигидро-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусная кислота

В - 3,4-дигидро-3-тиоксо-2Н-1,4-бензтиазин-4-уксусная кислота

C - 3,4"дигидро-2-метил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензтиазин-4-уксусная кислота.

Т а блица 3

Индометацин (М) 3 10 10 3>10

Коллаген 74,5+5,5" 46,5+1,3"" 31,8*0,9 28)5+1,9

24,1+3,4

АДф 90,0+16,042,0+7,1 101,5+8,4 97,2+6,4

Среднее значение + стандартное отклонение», Р « 0,001 и

" р « 0,01 против контроля (вода) 46,7

43,9

48,9

45,6

48,1

48,2

50,0

50,2

46,4

47,1

43,0

46,8

"5,7

39,3

38,4

Возбудитель Испытуемое соединение (М)

3х10- бх10- 1 П

45хх

29х»>х

33""""

27xXX X

30 к"x

67 ккк

58

Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами 

 

Похожие патенты:

Способ получения производных 2,3-дигидро- -1,4-бензоксазин- з-она1изобретение относится к области получения новых производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-она, обладающих ценной фармакологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.известна реакция взаимодействия азотсодержащих соединений, в том числе 1,4-бензоксазин-3-онов, например, с галоидпроизводньши в присутствии конденсирующего щелочного агента.предлагают основанный на известной реакции способ получения производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-онов общей формулынr,n кс((:нг)^ш,т1,где ri — метил, хлорфенил; 'кг, кз — атомы водорода, метил —nrars (пиперидиноостаток); п — целое число от 2 до 6, отличающийся тем, что соответствующий 2,3- дигидро-1,4-бензоксазин-3-он общей формулыи группагде ri имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей форму- 10 лыx(ch,)«nr, r3где п, r2, ra имеют указанные значения;x — атом галогена или остаток сульфоэфира,15 в присутствии щелочного конденсирующего агента в интервале температур от 20 до 150°с.реакцию осуществляют в органическом растворителе, например высщем алифатичес-20 ком или ароматическом углеводороде, спирте, сложном эфире, кетоне, или в водной среде. в качестве конденсирующих средств применяют предпочтительно основные щелочные или щелочноземельные соединения, такие как гид-25 рид натрия, едкий натр, едкий калий, этилат натрия или амид натрия. продукты выделяют известным способом.при необходимости полученные соединения можно перевести в кислотно-аддитивные соли30 известными приемами. // 430553
Изобретение относится к области получения новых производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-она, обладающих ценной фармакологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известна реакция взаимодействия азотсодержащих соединений, в том числе 1,4-бензоксазин-3-онов, например, с галоидпроизводньши в присутствии конденсирующего щелочного агента.Предлагают основанный на известной реакции способ получения производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-онов общей формулыНR,N Кс((:Нг)^Ш,Т1,где RI — метил, хлорфенил; 'Кг, Кз — атомы водорода, метил —NRaRs (пиперидиноостаток); п — целое число от 2 до 6, отличающийся тем, что соответствующий 2,3- дигидро-1,4-бензоксазин-3-он общей формулыи группагде RI имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей форму- 10 лыX(CH,)«NR, R3где п, R2, Ra имеют указанные значения;X — атом галогена или остаток сульфоэфира,15 в присутствии щелочного конденсирующего агента в интервале температур от 20 до 150°С.Реакцию осуществляют в органическом растворителе, например высщем алифатичес-20 ком или ароматическом углеводороде, спирте, сложном эфире, кетоне, или в водной среде

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных тиолактам-N-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами общей ф-лы: @, где X0 или S, R<SB POSPOST>1<SB>H, галоген, C<SB POSPOST>1<SB>-C<SB POSPOST>4<SB>-алкил, C<SB POSPOST>1<SB>-C<SB POSPOST>2<SB>-алкоксигруппа, циклогесил, R<SB POSPOST>2<SB>H, галоген, CH<SB POSPOST>3<SB>-, CH<SB POSPOST>3<SB>O, причем R<SB POSPOST>1<SB> и R<SB POSPOST>2<SB> не могут одновременно иметь значения, отличные от атома водорода, R<SB POSPOST>3<SB>H<SB POSPOST>2<SB>CH<SB POSPOST>3<SB>, которые способны ингибировать альдоредуктазу и агрегировать тромбоциты, что может быть использовано в медицине

Наверх