Способ получения производных хинолинили нафтиридинкарбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей, или их гидратов

 

Изобретение касается производных хинолинили нафтиридинкарбоновой кислоты, в частности соединений общей формулы: CH=CX<SB POS="POST">1</SB>-CR<SB POS="POST">3</SB>=A-C=C-C(O)-C[C(O)-OR<SB POS="POST">2</SB>]=CH-NR<SB POS="POST">1</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-этил, циклопропил, метиламино, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил

R<SB POS="POST">2</SB>-H или этил, R<SB POS="POST">3</SB>-HE-, или одно или дизамещенный радикал: @ , R<SB POS="POST">4</SB>=CH<SB POS="POST">3</SB>, бензил

X<SB POS="POST">1</SB>=F или NO<SB POS="POST">2</SB>

A-азот или CR<SB POS="POST">5</SB> при R<SB POS="POST">5</SB>=H,F, CL, NO<SB POS="POST">2</SB>

или R<SB POS="POST">1</SB> и A=-O-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH-(CH)<SB POS="POST">3</SB>, причем если X<SB POS="POST">1</SB>=F

R<SB POS="POST">2</SB>=H и A=CF или N, R<SB POS="POST">1</SB>=C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>

или циклопропил, или R<SB POS="POST">6</SB> C R<SB POS="POST">1</SB>=-О-СН<SB POS="POST">2</SB>-СН-(СН<SB POS="POST">3</SB>)-, то R<SB POS="POST">3</SB>≠ радикалу "б"

если X<SB POS="POST">1</SB>=F, R<SB POS="POST">2</SB>=H A=:CH-, -CCL-, -CF-, или A и R<SB POS="POST">1</SB>=-O-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(CH<SB POS="POST">3</SB>), то R<SB POS="POST">3</SB>≠ радикалу "б" или "д" с R<SB POS="POST">4</SB>=CH<SB POS="POST">3</SB>, или их кислотно-аддитивных солей или гидратов, обладающих антибактериальным действием, что может быть использовано в медицине. Синтез ведут из соединения общей ф-лы, где вместо R<SB POS="POST">3</SB> находится галоид, который обрабатывает R<SB POS="POST">3</SB>H или его гидроили дигидрохлоридом, при необходимости, в присутствии кислотосвязывающего средства с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илил в виде необходимых солей или их гидратов. Новые соединени070 калининград московской обл.11 141070 калининград мос

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (51) 5 С 07 D 471/04//A 61 K 31/54 (С 07 D 471/04, 221:00, 2!5:22) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ о

2,, (" -. - ((", ;(о,(1 (2 ) 4028 796/23-04 (22) 15.01.87(31) P 3601567.9 (32) 21.01.86 (33) ЭЕ, (46) 23.01.90. Бюл. М 3 (71) Байер АГ (DE) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНОЛИН- ИЛИ НАФТИРИДИНКАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВ1-!ЫХ

СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ГИДРАТОВ (57) Изобретение касается производных хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты, в частности соединений

I общей Формулы: CH=CX(-CR(=A-С= -С(0). (пы(-е,(-сь клопропил, метиламино, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил; К вЂ” H или этил; R не-, или одно-, или ди замещенный ради кал.: (72) Уве Петерсен, Клаус Гроге, Томас Пенке, Германн Гагеманн, Ганс-Йоахим Цейлер и Карл Георг Метцгер (DE) (53) 547.831.9.07(088е8) (56) Патент Великобритании V 2085875, кл. С 07 D 401/04, опублик. Об.05.82., способу получения производных хинолин- или нафтиридинкарбоновой кисло- ты.

Изобретение относится к способу получения новых. соединений с антибактериальным действием, в частности к! !

N N (П) а ,) Щ; б) .;- в) г)

О

R 4

R -СН б нзил" Х - F или NO А - зовано в медицине. Синтез ведут из

3 енз z p

:азот или CR< при = . . . z, и

R = Н F Cl N0 или .соединения общеи ф-лы, где вмес î R>

К1 и А = -О-СН -СН-(СН), причем ес- находится галоид, который обра атыли Х = F Ry.=Н и A=CF или N Rg=CgH5 вают R>H или его гидро- или дигидроли <=, = и = и или циклопропил или R c R = хлоридом, при не х д н обхо имости s при"

= -0-СН -СН-(СН )- то R фрадикалу сутствии кислотосвязывающег ред еос ст2 3 Ф елевого

"б", если Х,= F, Rz=H A = -СН-,-CCl-, ва с последующим выделением целевог

ma " a R1= -О-CÍz-СН-(СН,), то продукта в свободном виде или в виде

R ф радикалу "6" или "д" с R, =СЙ, необходимых солей или гидратов. Новые или их кислотно-аддитивных солей или соединения имеют у у у ! гидратов, обладающих антибактериаль- териальную активнос активность, 1 табл. ным действием, что может быть исполь1538897

СООН

° НС1

N N y

СООН

OH

Снх

ОН

С00Н

СООН х НС1

С00Н

Целью изобретения является способ получения новых прои з вод ных хи ноли нили нафтиридинкарбоновой кислоты с улучшенной антибактериальной активно стью.

Пример 1.

NQN К 8,1 r (30 ммоль) 1-циклопропил -6, 7-дифтор-1, 4-ди гидро-4-оксо-3-хи нолинкарбоновой кислоты в 60 мл аце, тонитрила и 90 мл диметилформамида . прибавляют 3,4 г (30 ммоль) 1,4-ди, азабицикло t 3,2,1j октана и б,б г (59 ммоль) 1,4"диазабицикло (2,2,21, октана и в течение 6 ч нагревают с ! обратным холодильником. После охлаж дения смес ь сг уща ют, оста ток пер еме; шивают с водой и нерастворенный бетаин отсасывают (т.пл. приблизитель- 25 но начиная с 2 8 С, разложение). Бетаин горячо растворяют в 5 мл полуконцентрированной соляной кислоты, фильтруют, прибавляют 40 мл этанола и охлаждают льдом. Выделившийся гидрохлорид отсасывают, промывают этано, лом и высушивают. Получают 5,3 г (453 теории) гидрохлорида 1-циклопропил-7- (1, р-Лиаар оп цикла) (3, 2, 11 окт-4-ил) -б-фтор-1, 4-ди гидро-4-оксо"3-хи ноли нкарбоновой кислот ы с т . пл. . 322 С (разложение) .

Пример 2.

3,3 r (9, 2 ммоль) 1-циклопропил"

-7- (1,4-диазабицикло13, 2, 1) -октан-4-ил) -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хи. нолинкарбоновой кислоты (бетаин из примера 1) и 1,8. г (4,6 .ммоль) эмбоновой кислоты в 35 мл простого гликольмонометилового эфира в течение

4 ч нагревают с обратным холодильником. Суспензию охлаждают, кристаллы отсасывают, промывают этанолом и вы" сушивают в вакууме при 120 C. Получают 4,7 г гемиэмбоната 1-циклопропил"

-7-(1,4 "диазабицикло (3, 2, 1 окт-4«

-ил) -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хи:нолинкарбоновой кислоты с т.пл. начиная с 217 С (разложение) .

Пример 3 °

О

F . сООн

I нс1 н1о с

По методи ке при мера 1, испол ьзуя в качестве исходного 8-хлор-1-циклопропил-б, 7-дифтор-1, 4-ди гидро-4-оксо"

-3-хинолинкарбоновую кислоту, получают гидрат гидрохлорида 8-хлор-1-циклопропил-7-(1,4-диазабицикло(3, 2, ljокт-4-ил ) -б-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 310 С (разложение) .

Пример 4, О соон х НС1

По примеру 1, используя в качестве исходного 1-циклопропил-б, 7,8-трифтор-1, 4-дигидро;4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, получают гидрохлорид-1-ци клопропил-7- (1, 4-диа забицикло (3,2,1j окт-4- ил)-6,8-дифтор-1 4-дигидро-4-оксо-3"хинолинкарбор

0 новой кислоты с т.пл.)310 С, разлоо жение (начиная приблизительно с 260 С вещество медленно становится темным) .

Пример 5. б

Повторяют пример 1, исходя из 7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтгидрин"3-карбоновой кислоты. Получают гидрохлорид

1-циклопропил-7-(1,4-диазабицикло—

Г

3,2,1j -окт-4-ил)-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 8-нафтгидрин-3-карбоновой о кислоты с т.пл. 303-307 С (разложение) .

Пример 6.

Пример 9.

COOH х НС1

NQN г

1О

Повторяют пример 1, исходя из

6, 7,8-трифтор-1- (4-фторфенил) -1,4-ди гидро-4-оксо-3-хи ноли нка рбоно вой кислоты. Получают гидрохлорид 7- (1, 4-диазабицикло (3,2,1) окт-4-ил) "6,8-дифтор-1- (4-фторфенил) -1,4-дигидро-4-оксо-3- хи йоли нкарбоновой кислоты, т.пл. 310-3 14 C (разложение) .

Пример 10.

С00Н

ХНС1

Повторяют пример 1, исходя из 1-атил-б, 7, Я-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хи ноли нкарбоновой кислоты.

Получают гидрохлорид 7-(1,4-диазабицикло (3, 2,1) окт-4-ил) -1-этил-6,8-дифтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 308-312 С (разложение) .

Пример 8.

О

СООН

К 2,0 г (6 ммоль) 7-хлор" 1-циклоп р опил -6-фтор-1, 4-ди гидро-8-нитро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси из 10 мл ацетонитрила и 25 мл диметилформамида прибавляют О, 7 г (6 ммоль) 1,4-диазабицикло (2,2,2)октана и 0,7 г (б ммоль) t,4-диазабицикло (3,2,1) октана и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником.

Затем сгущают и прибавляют воду. Охлаждая л ьдом, да ют вы крис талли зовываться, отсасывают, промывают водой и высушивают. Выход: 1 г (413 теории)

1-циклопропил-.7 (1,4-диазабицикло(3,2,1) окт-4-ил) -б-фтор-1,4-дигидро-8-нитро-4-оксо-3-хиноли нкарбоновой кислоты, т.пл. 215-232 С (разложение) .

Пример 11.

СООН хНС1

"QÐ о -сн, 30

К смеси 2,8 r (10 ммоль) 9,10-дифтор-2,3-дигидро-3-метил 7 оксо 7Н"

-пиридо (1, 2,3-de) (1,4) бензоксазин-6-карбоновой кислоты и 1, 2 г (10, 7 ммоля) 1,4-диазабицикло (3, 2,1) -октана в 25 мл диметилсульфоксида прибавляют 2,2 r (20 ммоль) 1,4-диазабицикло (2,2,2) октана и в течение 5 ч греют 40 при 120 С. Смесь сгущают в вакууме, остаток смешивают с 40 мл ацетонитрила, нерастворенный остаток отсасывают и очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью дихлорметана, 45 метанола и 20 .-ного аммиачного раствора в соотношении 2:4:1 в качестве разбавителя. Выделяют 1,2 г твердого продукта, который растворением в 8 мл полуконцентрирова нной соляной кисло- 50 ты и осаждением при помощи 30 мл эта" нола переводят в гидрохлорид. Выход:

1,1 г гидрохлорида 10-(1,4-диазабицикло (3, 2, 11 окт-4-ил) -9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридî j1 2,3-йе) (1,41-бензоксазин-б-карбоновой кислоты, т.пл. 355 C (разложение) .

Начиная с 290 С гидрохлорид становится более темным.

О

СООН

СН2 И

530 мг (2 ммоль) 1-циклопропил-6, 7-дифтор-1;4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 4 мл ацетонитрила и 6 мл диметилформамида вместе с 530 мг (2 ммоль) 2-бензил-2,5"диа заби ци кло (2, 2, 1) г епта н-дигидрохлорида и 880 мг (7,9 ммоль) 1,4-диазабицикло (2,2,2) октана в течение

1538897

Повторяют пример 1, исходя из 7-хлор-1- ци клоп роп ил-б -фт ор-1, 4-дигид ро-4-оксо-1,8-нафт гидр и н-3-ка рбоновой кислоты, Получают гидрохлорид,1--.

-циклопропил-7-(1,4-диазабицикло (3, 2,1) окт-4-ил) -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтгидри н-3-карбоновой кислот ы с т . пл . 3 00 С (ра зл ожени е) .

Пример 7.

О

СООН

20!

Повторяют пример 11, исходя из

8-метил-3,8-диазабицикло (3,2,1) октандигидрохлорида, и сырой продукт перекристаллизовывают из гликольмонометилового эфира. Получают 1-цикло- З0 пропил-б-фтор- l,4-дигидро-7-(8-метил-3,8 "диазабицикло (3,2,1j окт-3-ил-4-оксо"3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 273-278 С (разложение) .

Пример 13.

О

СООИ HC3

СНЗ

Повторяют пример l исходя из 5"метил-1,4-дна заби ци кло t 3, 2„1) окта" на. Получают гидрохлорид 1-циклопро пил "б-фтор-1,4-дигидро-7- (5-метил-1, 4-диа за би ци кло (3, 2, 1) окт-4-ил)."4 "оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пла)300 С (раэложение) .

Пример 14.

СООН х НС1

7 153889

6 ч греют с обратным холодильником.

Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с водой, осадок отсасы" вают, промывают водой и высушивают.

Полученный сырой продукт (0,8 г с т.пл. 194-205 С, разложение) очищают путем хроматографии на 60 г силикагеля с использованием в качестве разбавителя дихлорметан, метанол и 17 - 1О ный раст Вор гидроокиси аммония в соотношении 150:40:1. Получают 0,67 г (66 ь теории) 7- (5-бензил-2, 5-диаза.би ци кло 2, 2, 1) гепт-2-ил) -1 öèклопропил "б-gThp-1,4 "дигидро-4" оксо-3- 15

-хи ноли нка рбо но вой кислоты, т . пл.

205-214 С (разложение) .

Пример 12;

ОООН хНС1 м ж . NH

СН3

Повторяют пример 1, исходя из 6,7, 8-трифт ор-1, 4-ди гидро-1-метила ми но-4-оксо-3-хиноли нкарбоновой кислоты.

Получают гидрохлорид 7- (1,4-див эабицикло (3,2,1) окт-4-ил)-6,8-дифтор-1,4-метиламино-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 329-331 С (ра зложение) .

Пр,и м ер 16.

О р -ооон

ыЖч

К 2,65 г (10 ммоль) 1-циклопропил"

-6, 7-дифтар-1,4-дигидро-4-оксо-3 "хинолинкарбоновой кислоты в 20 мл аце-.. тонитрила и 10 мл диметилформамида прибавляют 2,7 г (24 ммоль) 1,4-диазабицикло (?,2,2) октана и 2,1 г . (17 ммоль) 2-метил-1,4-диаэабицикло— (3,2,1) .читана и а течение б ч нагрева ют с обрат ным холодил ьни ком. Смес ь упаривают, к остатку прибавляют воду (рН 7), нерастворенные кристаллы отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из гликольмонометилового простого эфира ° Получают 1,4 г

1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(2-метил-1,4-диазабицикло (3,2, 1) окт"4-ил)-4"оксо-3"хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 255-257 C (разложение) .

Пример 17.

СООН

Повторяют пример 1, исходя из 6,7, 8-т рифт ор-1- (2, 4-дифт орфенил ) -1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и получают гидрохлорид 7-(1,4-диа заби цикла (3, 2, l j окт-4-ил) -6, 8-дифт ор -1- (2, 4-дифторфенил ) "1, 4-дигидро-.4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 329"331 C (разложение) .

ll р и м е р 15.

1538897

10 творитель в высоком вакууме отгоняют и к остатку прибавляют воду (рН 7) .

Затем добавлением полуконцентрированной соляной кислоты устанавливают значение рН 7, прибавляют одинаковый объем этанола и гидрохлорид отсасывают. После перекристаллизации из воды/этанола получают 2,5 г

1р гидрохлорида 6,8-дифтор-l - (4-фтор-фенил) -1,4-дигидро-7-(2 "метил-1,4-диа заби ци кло j3» 1) окт-4-ил) -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл.

325-330 С (разложение) .

15 Пример 21 °

С00Н

Повторяют пример 16, исходя из гидрохлорида 3-окса -8-а за -би ци кло, (3,2,1) октана. Получают 1-циклопропцл-б-фтор-1,4-дигидро-7-(3-оксо-8- 20

-а за-би цикло (3, 2, l j окт-8-ил) -4-оксо.-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 283-284 С, разложение (из гликольмонометилового эфира) .

Пример 19. 25

О

COOH х НС1

Ng) 3

О

СООН

N VN

НЗС СН3

35

О

СООН

< HC1

СООН

45 (ф г НЗ

Снэ

Повторяют пример 16, исходя из гидрохлорида 8-окса -3-а за -би ци кло—

1 3,2,1) октана,. причем получают 1-циклопропил-б -фтор-1, 4-ди гидро-7- (8-оксо-3-аза-бицикло t 3, 2, 1) окт-3-ил) -4-оксо-3-хиноли нкарбоновую кислоту с т.пл. 272-275 С (ра зложение) (из гликольмонометилового эфира) .

Пример 18.

Повторяют пример 16, исходя из

2, 2-диметил-1,4-диазабицикло- (3; 2, 1) октана. Получают 1- .,}иклопропил-6. -фтор- l, 4-ди гидро-7- (2, 2-ди метил-l, 4-диазаби цикла (3, 2, 11 окт-4-ил) -4-оксо-3-хи ноли нкарбоновую кислоту с т.пл. 242-246 С (разложение).

При мер 20.

K 3,37 г (10 ммоль) 6,7,8-трифтор-1- (4-фт ор -фени л ) -1, 4-ди гидро-4-окс о-3 "хинолинкарбоновой кислоты в 30 мл диметилсульфоксида прибавляют 2,7 г (24 ммол ь) 1,4-диа заби ци кло (2, 2, 2) . октана и 2,1 г (17 ммоль) 2-метил-1,4-диазабицикло "3,2, 1) октана и в течение 2 ч нагревают до 140 С; РасF

3, 5 г (10 ммоль) 6, 7,8-трифтор-l- (2, 4-дифтор -ф енил ) -1, 4-ди гидр о-4-оксо-3-хи ноли нкарбоновой кислот ы в

30 мп диметилсульфоксида вместе с

2,7 г (24 ммоль) 1,4-диазабицикло (2,2,2) октаиа и 2,1 г (17 имела) 2-метил-1,4-диа забицикло (3, 2, 1) октана в течение 2 ч греют при 140 С.

Перерабатывают согласно примеру 20.

После перекристаллизации из воды получают l,l г гидрохлорида 6,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-7- (2-метил- l, 4-диа заби ци кло (3, 2, 11 окт -4-ил ) -4-оксо-3-хи ноли н ка рбоно вой кислоты с т.пл . 278-280 С (разложение) .

Пример 22 °

Повторяют пример 1б, исходя из

2,8 г (10 ммоль) l -циклопропил-б, 7, 8-т рифт ор-1, 4-ди гидро-4-оксо-3-хи нолинкарбоновой кислоты. Получают 1,3 r

1 "ци клопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7- (2-метил-1,4-циаааои ми кло (3, 2, 1) окт-4-ил) -4-оксо-3-хи ноли н ка рбоно вой кислоты с т.пл. 239-242 С, ра зложение (из простого гликольмонометилового эфира) .

1538897

М- ИАИ СН

О х, соОВ, 1 3 A 74

R1

45 где R, Аналогично получают соединение сложный этиловый эфир 1-циклопропил"

-7- »1,4-диа ааби цикла-(3, 2, 1) окт-4-ил) -6, 8-дифт ор-1, 4-дигидро-4-оксо"3-хинолинкарбоновой кислоты. с т.пл.

196-199 С (пример 23).

Биологический опыт. Определение минимальной концентрации торможения (ИКТ) .

° Растворы исследуемых соединений . различных концентраций смешивают с жидкой агаровой средой и вливают в чашки, после чего чашки заражают указанными в таблице бактериями.При этом,»5 определяют ту концентрацию исследуемого соединения, которая обеспечива ет торможение образования видимых ко". лоний бактерий в течение 24 ч.

Исследуемые соединения, ба ктерии 20

I и результаты опыта сведены в таблицу.

В качестве сравнения использовано, известное антибактериальное средство " 1"этил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-ок, со-7- (1,4-диазабицикпо(3, 2, 2) нон-4- 2>

-ил-3-хинолинкарбоновая кислота (патент СССР к заявке М 4028192/04, кл. С 07 О 487/18, 18.09.85.

Как видно иэ таблицы, новые производные хинолин- или нафтиридинкар- 30 боновой кислоты по сравнениюсо струк, турным аналогом, обладают улучшенной а нтиба кт ериал ь ной а кти вност ью.

,Формула и зобр ет ения

Способ получения производных хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты общей Формулы

- этил, циклопропил, метиламино, 4-фторфенил, 2,4-дифторФенил;

- водород, этил;

- в кольцевой системе незамещенный или одно- или двукратно замещенный метилом радикал Формулы

N N и 1 (1 1 1

""ь Я И И И

О О где R метил или бенэил, Х, - фтор или нитро, A - атом азота или С-К, где Rqводород, фтор, хлор или нитрогруппа, или совместно с

R может образовывать мостик, имеющий структуру

-О"СН -СН-СН

2. 3> причем, если Х» — фтор, RZ — водород и А - CF или 141, R» — этил или циклопропил, или R с R» образует мостик со структурой -О-СН -» H-CH>, то R3 не может означать радикал или, если X» - фтор, R> — водород, А - -СН-, СС1, CF, или совместно с

R» может образовывать мостик, имеющий структуру -О-СН -СН-СН, то R3 не может означат ь радй кал

1 или их кислотно-аддитивных солей или их гидратов, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R», Rz, X» и А имеют указанные значения;

Х - галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

В3Н где R имеет указанные значения, или с его гидро- или дигидрохлоридом при необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно- аддитивных солей или их гидратов.

1538897

I

1

>л I сп а а о о

1

l

f

1

I !

С3 I

Ф 1 л 1

«1 (3

СЧ а а л о о

С3 О сч а

° СЧ

Л а о о с3 О

С3 (ч г О

a a a о о о (3 О О

СЧ («> а л а о о о и

С3

В а о о о о

СЧ

В а

o o (n ь

О1

>О СЧ (Ч еВ а о о

О а со (3 СЧ (3 сч о а а л о о о, о сч («>

В а о о сч о сч

a a В о о о я >о >о

° a a

О О О л о () (Ч

В Л о о (( о (ч о

° В о о о

С>> е» ° о о о

a a л о о о о о о g

О ю

С Ъ о о

В В о о

>л

Сч

D (3 С> сч О

В Л о о о о

СЧ N (Ч

В В о Q o

В а В о о

О \

СЧ >О >О о о е а о с о (n (Ч

Л СЧ е» о о а л л о о о с3 (n o о

В В а о о о со л о

Л В о о о л а о о со со

Р1 СЪ а а о Q o е о сч о е «(ю >

В а В о о о

С> О СЧ

С>

В В о с а о

С4 СЧ а л о о

В л а о о с

О 3 о

СЧ Q ел л а о о о

in о сч о

Р 3 т СЧ

° а a о о о (n (с> л о с1 о

a a л о о о (р о

a a о о

>С> О ст) л а о о

1 Ч О о

° Л В о о о

С> а о о со (ч

СЧ СЧ

1 1 а

1 (Ij

1 о ° вз о

I С3 bD

I И Д (I3 (33

1 34 ch

1

I (I>

С3 О

v o о л

О О> о и 33 а ((3

1 >33

1 Н (3> и - —.— 3

1 1 е

С3 О

1 (3 « о( и (ч о

3 и Ф а с6 (3I V

3. Н Э (ь

I C(l w

3 ((>

1 о

v ос1 о ( о !

I ((>

1,О

1 а в ((3 н

Y 1 и

X 1 с() ((I

1 О>

1 а 1 ф

К I Н

О ((3 о (I3 1 и (» л .(ао а ((V о и о и

K

=С 1 (33 1 О а

I 233й I

c>ue =3,1 (3 u Ii

uîó

О c(IVW>

Y 3

I 1

1 ((I .>- 1 V ,(3 Л (; У Ч

%- ьо

I ЛСЧ х

x о н

1- — — >

1 ° л(«(л о

° In

1 —" — — 3 о е I э%о

3 1

I Х Э X Oi

erZ ua (33 X . ((I (33

I Ц с 1-. и о о а

О С3 3=

О С3 Сч О о о о сч

° В В В а а

О Q O О О О

СО >С! СП а (3 (с3 О - - с л а a a л л а сч О О О О О О О (> (n л со сч со с> о> а

<ч а а В а л

О О О О О

1

I

l !

I

I !

1

1

I

1

I

1

1 т

3

1

1

3

1

I

1 !

I

I

I

1

1

1 !

I !

1

1

СЧ I

СЧ

1

1

3

l

I !

1 .I м

t

>Х

2l 1

Х 1 !

X 1

Х

CO ((> I а (.3